2022年藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式

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藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式

一、方案指南：試驗概覽1.題目封頁

2.申辦者研究者簽字頁3.試驗方案目錄4.試驗方案摘要5.試驗研究流程圖

二、方案正文：試驗方案題目1.立題依據(jù)2.試驗背景3.試驗?zāi)康?.試驗設(shè)計

4.1.試驗設(shè)計

4.2.病例數(shù)的估算（樣本含量）4.3.隨機分組方法與設(shè)計4.4.對照與參比4.5.盲法的要求和設(shè)計5.病例選擇

5.1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

5.1.1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)5.1.2.中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)

5.1.3.癥狀、體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)5.1.4.西醫(yī)病情程度分級標(biāo)準(zhǔn)5.1.5.西醫(yī)單一體征量化分級標(biāo)準(zhǔn)5.2.納入病例標(biāo)準(zhǔn)5.3.排除標(biāo)準(zhǔn)5.4.退出試驗病例標(biāo)準(zhǔn)5.5.病例的脫落與處理5.5.1.脫落的定義5.5.2.脫落病例的處理5.5.3.脫落病例原因的分析

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藥品Ⅱ期臨床試驗方案體例格式、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

5.5.4.剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

6.治療方案

6.1.藥品的來源6.1.1.試驗藥品6.1.2.對照藥品6.1.3.導(dǎo)入期藥品6.2.藥品的包裝6.3.藥品的編碼與標(biāo)識6.4.藥品的分裝與分配6.5.服藥方法

6.5.1.受試者的納入方法，包括導(dǎo)入期的處理

6.5.2.治療方法（試驗藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時間及方式等）6.6.療程與隨訪時間窗6.7.合并用藥

6.7.1.禁用藥品和慎用藥品6.7.2.可同時使用藥品6.7.3.合并用藥的隨訪記錄6.8.藥品的清點與依從性評估6.9.試驗藥品的管理7.觀察項目

7.1.一般體檢項目7.2.診斷性指標(biāo)

7.2.1.疾病的診斷性指標(biāo)7.2.2.并發(fā)癥的診斷指標(biāo)7.2.3.合并癥的診斷指標(biāo)7.3.療效性觀察7.3.1.主要指標(biāo)7.3.2.次要指標(biāo)7.4.安全性觀察7.5.觀察時點7.5.1.癥狀體征

7.5.2.理化檢查與檢測項目

8.臨床試驗步驟（試驗研究流程圖）

8.1.試驗前

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8.2.試驗期（治療觀察期）8.3.試驗后

8.4.多中心試驗研究協(xié)調(diào)委員會9.療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn)

9.1.有效性評價9.1.1.綜合療效評定9.1.2.中醫(yī)證候療效評定9.1.3.單—癥狀或體征療效評定

9.1.4.病理生理學(xué)和病理解剖學(xué)改善的評定9.2.安全性評價標(biāo)準(zhǔn)

10.質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（第二部分：試驗管理設(shè)計）

10.1.質(zhì)量控制

10.1.1.實驗室的質(zhì)控措施

10.1.2.研究單位和研究者的資質(zhì)和資格10.1.3.研究者的培訓(xùn)

10.1.4.保證受試者的依從性和研究者對試驗方案的依從性10.1.5.不良事件的跟蹤、隨訪、記錄與報告10.2.質(zhì)量保證

10.2.1.《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（gcp）和《赫爾辛基宣言》10.2.2.臨床試驗方案

10.2.3.臨床試驗統(tǒng)計分析計劃書10.2.4.知情同意與知情同意書

10.2.5.倫理委員會與臨床試驗文件的審核10.2.6.建立多中心試驗研究協(xié)調(diào)委員會10.2.7.監(jiān)查員監(jiān)查試驗研究工作

10.2.8.研究者建立健全各種試驗機構(gòu)和試驗研究管理制度

10.2.9.申辦者建立臨床試驗過程中相應(yīng)工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sops）

11.不良事件的記錄與報告

11.1.定義

11.1.1.不良事件11.1.2.嚴(yán)重不良事件11.1.3.不良反應(yīng)

11.2.預(yù)期和非預(yù)期不良反應(yīng)的范圍11.3.不良事件與相應(yīng)藥物的因果關(guān)系判斷

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11.4.不良事件的處理

11.4.1.不良事件受試者的妥善處理11.4.2.應(yīng)急信件的拆閱與報告

11.4.3.不良事件的跟蹤、隨訪、記錄和報告

12.倫理原則與倫理委員會

12.1.臨床試驗開始前制定試驗方案及其它相關(guān)文件經(jīng)倫理委員會審批12.2.臨床試驗開始前受試者經(jīng)知情同意過程獲得知情同意書

12.3.臨床試驗過程中出現(xiàn)任何不良事件均可得到有效的處理和隨訪，并向倫理委員會報告

12.4.保障受試者在試驗研究過程中得到有效的治療，尤其是危重受試者12.5.隨訪未緩解的不良事件13.數(shù)據(jù)管理

13.1.研究者數(shù)據(jù)的采集、錄入和報告13.2.監(jiān)查員對數(shù)據(jù)記錄的監(jiān)查13.3.數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入13.3.1.建立數(shù)據(jù)庫

13.3.2.格式病案（研究病例）進(jìn)一步核查13.3.3.數(shù)據(jù)錄入13.3.4.數(shù)據(jù)的審核13.4.數(shù)據(jù)庫的鎖定13.5.總結(jié)與小結(jié)13.6.數(shù)據(jù)資料的存檔規(guī)定14.統(tǒng)計分析

14.1.統(tǒng)計計劃書14.2.開盲方法與人員14.3.分析數(shù)據(jù)集的選擇

14.3.1.符合方案數(shù)據(jù)集的分析14.3.2.意向性分析14.4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法15.期中分析研究

16.各方承擔(dān)職責(zé)與論文發(fā)表的規(guī)定17.臨床試驗任務(wù)的分配，預(yù)期進(jìn)度

17.1.任務(wù)的分配17.2.試驗預(yù)期進(jìn)度

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18.結(jié)束與總結(jié)工作

18.1.格式病案（研究病例）及其它試驗資料的驗收與保存18.2.資料的總結(jié)與小結(jié)19.參考文獻(xiàn)

三、附錄：

1.研究者、申辦者和監(jiān)查員對本試驗聲明與簽字2.試驗用藥品的說明書樣稿3.試驗研究標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sops）4.研究者手冊5.知情同意書6.crf表

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第二部分

藥品Ⅱ期臨床試驗方案結(jié)構(gòu)和內(nèi)容要求

一、方案概要

1.題目封頁

設(shè)計臨床試驗方案的首頁，目的是讓研究者對本次臨床試驗有—個初步的印象。所以在方案首頁上方除寫有“xx藥Ⅱ期臨床試驗方案”外，其下方有該項目的副標(biāo)題，題目應(yīng)能體現(xiàn)該項研究的試驗藥品和對照藥品名稱、治療病證、設(shè)計類型和評價目的，如“以xx藥為對照對xx藥治療x病證評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床試驗?！?/p>

此外首頁上還應(yīng)有申辦者試驗方案編號或國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗的批準(zhǔn)文號；申辦者單位名稱；本次臨床試驗負(fù)責(zé)單位；試驗方案的設(shè)計者；以及方案的制定和修改時間；統(tǒng)計計劃設(shè)計者；方案審簽單位和版本日期等。

2.申辦者研究者簽字頁

本項目內(nèi)容是為了體現(xiàn)研究工作的科學(xué)、公正、公平和公開的原則，同時保障在試驗研究過程中充分利用研究單位醫(yī)療資源保護(hù)受試者生命、健康和權(quán)益不受侵害，使試驗研究工作遵循科學(xué)和道德的原則，充分體現(xiàn)《赫爾辛基宣言》受試者權(quán)力和義務(wù)。本項目內(nèi)容應(yīng)包括申辦單位，負(fù)責(zé)人和監(jiān)查員：主要研究者及其所在單位；并在研究聲明后簽名并注明日期。

3.試驗方案目錄

方案目錄是方案設(shè)計中指南性內(nèi)容，通過對方案目錄的學(xué)習(xí)，可以大體了解整個方案設(shè)計核心和主體，主要內(nèi)容大多是方案中框架主體。

4.試驗方案摘要

如果方案目錄是方案設(shè)計中指南性內(nèi)容，那么試驗方案摘要則是整個研究要點和環(huán)節(jié)的體現(xiàn)，其主要內(nèi)容是從合格受試者的選擇、施加因素的控制和主要效應(yīng)指標(biāo)的觀察和判定三個主要環(huán)節(jié)來設(shè)計。

摘要內(nèi)容主要有試驗藥物名稱、試驗題目、試驗?zāi)康?、受試人群、樣本量、治療方法、療效指?biāo)和安全指標(biāo)、統(tǒng)計方法、預(yù)期試驗進(jìn)度等。

5.試驗研究流程圖

本項目內(nèi)容是以方案實施過程中以試驗研究（隨訪）時間窗為基點，所有數(shù)據(jù)和信息的觀察、采集、錄入、報告、核實和評估內(nèi)容設(shè)計，要求以試驗研究過程為主線，內(nèi)容翔實，項目結(jié)構(gòu)分解準(zhǔn)確，時間性強，且具可操作性。

二、方案正文

試驗方案題目

除應(yīng)表明“xx藥Ⅱ期臨床試驗方案”外，其下方有該項目的副標(biāo)題，題目應(yīng)能體現(xiàn)該項研究的試驗藥品和對照藥品名稱，治療病癥、設(shè)計類型和評價目的，如“以xx藥為對照

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對xx藥治療x病證評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床研究?！?/p>

1.立題依據(jù)

本項內(nèi)容旨在闡明該項試驗研究符合法定程序，且試驗方案的確立符合國家法規(guī)（合法性同時包含倫理學(xué)原則）和處方的功能、主治，并依據(jù)臨床前基礎(chǔ)研究資料和相關(guān)文獻(xiàn)確定本方案（科學(xué)性）。一般包括國家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）批文，國家和相關(guān)組織的法規(guī)條例以及試驗藥品概覽。

2.試驗背景

扼要地敘述研究藥物的研究背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、非臨床研究中有潛在意義（療效性和安全性）的新發(fā)現(xiàn)、臨床試驗中與臨床試驗藥品有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)摘要、對人類已知的和潛在的風(fēng)險和利益描述、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀。

3.試驗?zāi)康?/p>

通過臨床試驗來驗證某—事先提出的假設(shè)，常常是有對照的驗證性臨床試驗，其次通過本次試驗還可得到一些探索性的結(jié)論，所以應(yīng)明確規(guī)定本次試驗的主要目的和次要目的是什么。對于針對主要目的的主要指標(biāo)應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標(biāo)，并在相關(guān)領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，且其主要目的通常是只有一個。而描述次要目的的次要指標(biāo)主要是對主要指標(biāo)起支持和說明作用，也可以單獨列出，但在整個試驗研究設(shè)計中需要加以說明。

有時主要指標(biāo)是由多個指標(biāo)組成的復(fù)合指標(biāo)，并由多個指標(biāo)量化復(fù)合而成，因其判斷過程中多含有主觀性成分，作為主要指標(biāo)應(yīng)慎重。

4.試驗設(shè)計

由于試驗設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗方案的各個環(huán)節(jié)和步驟，而科學(xué)完整性和試驗數(shù)據(jù)的可信性主要取決于試驗設(shè)計，試驗設(shè)計應(yīng)明確試驗期間要測量的主要終點和次要終點，

要實施試驗方案的類型（平行設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機化分組方法（完全隨機化、分層隨機化分組、配對或配伍隨機化分組等）、盲法的形式和水平（單盲、雙盲）及設(shè)計、是多中心試驗還是單—中心試驗。此外，需簡述所治療病證，各試驗中心隨機序號、承擔(dān)病例數(shù)，療程、給藥途徑及方法等。

4.1試驗設(shè)計

采用平行對照、分層區(qū)組隨機、雙盲、多中心試驗的設(shè)計方法。整個試驗將由多個研究中心在不同地點根據(jù)同一方案、進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)同步開始和結(jié)束臨床試驗工作。

4.1病例數(shù)（樣本含量）

樣本含量的大小是根據(jù)試驗的主要目標(biāo)、試驗設(shè)計類型、比較類型和統(tǒng)計學(xué)原理來確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)與定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、i型和Ⅱ型錯誤概率等，樣本含量的具體計算方法以及計算過程中所需的統(tǒng)計量的估計值應(yīng)根據(jù)預(yù)試驗或文獻(xiàn)資料結(jié)果計算，當(dāng)根據(jù)統(tǒng)計公式估計的樣本量低于《藥品注冊管理辦法》中所要求的樣本含量時，以《藥品注冊管理辦法》

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為準(zhǔn)，確定樣本含量的計算方法依據(jù)應(yīng)在試驗方案中描述。

確定樣本方法的依據(jù)應(yīng)在方案中詳盡描述，然后根據(jù)樣本量的大小，根據(jù)Ⅱ期臨床試驗1：1的對照原則，各研究中心進(jìn)行任務(wù)分配。

4.3隨機分組方法

采用分層區(qū)組隨機化方法，以確保各中心試驗組與對照組的病例數(shù)相等，多采用sas軟件分析系統(tǒng)產(chǎn)生與樣本量對等的連續(xù)流水編號，且各研究中心的皆為1：1構(gòu)成的樣本數(shù)。同時產(chǎn)生各試驗研究中心的隨機號。

4.4對照參比

根據(jù)同類、公認(rèn)、可比、擇優(yōu)的原則，選擇對照藥品，同時應(yīng)提供對照藥品的說明書。

4.5盲法的要求和設(shè)計

由于有時試驗藥品和對照藥品劑型、大小、劑量、顏色不同，因此常采用“雙盲、雙模擬”法進(jìn)行雙盲藥品的準(zhǔn)備，要求試驗藥品和對照藥品的劑型、大小、劑量、顏色、氣味相同。試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）由申辦單位根據(jù)隨機分配表和雙盲原則生產(chǎn)、包裝、提供、采用兩級盲法設(shè)計，第一級為各號所對應(yīng)的組別；第二級為兩處理組別所對應(yīng)的代號（隨機指定為a和b或x和y），隨機密碼表、分層因素、分段長度由組長單位建立，兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，兩級盲底連同分層因素（隨機的初值）、分段（區(qū)組的）長度等密封后一同分別存放于組長單位臨床藥理基地辦公室和申辦者，試驗研究期間不得拆閱。同時臨床試驗的隨機表和肓底必須有重新生成的能力。

應(yīng)急信件：每一編號的試驗藥物均有對應(yīng)的應(yīng)急信件，應(yīng)急信件內(nèi)裝有該編號藥物屬何種類別藥品的信簽，以便在發(fā)生緊急情況下破盲用。應(yīng)急信件應(yīng)包括如下內(nèi)容：①信封上印有xxx藥物臨床試驗應(yīng)急信件、藥品的編號及遇緊急狀態(tài)下揭盲的規(guī)定，如拆閱，需注明拆閱者、中心負(fù)責(zé)人或臨床藥理基地負(fù)責(zé)人、拆閱日期、原因等，并在病例表中記錄；②信紙上印有xxx藥物臨床研究，藥品編號及分組，信紙裝入信封后密封，隨藥物發(fā)往各研究中心，在試驗研究結(jié)束后無論拆閱與否均統(tǒng)一回收：③信紙上寫明該藥盒所放置的具體的藥物名稱，不良事件發(fā)生后拆閱時應(yīng)記錄的處理方法、采用藥品的名稱、搶救科室、主要負(fù)責(zé)人及應(yīng)立即匯報的單位、地址、聯(lián)系電話等。

5.病例選擇5.1診斷標(biāo)準(zhǔn)5.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)相關(guān)工具書記載的公認(rèn)的疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求其標(biāo)準(zhǔn)是現(xiàn)行最新的標(biāo)準(zhǔn)，并排除其類似的疾病。

5.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、國家中醫(yī)藥管理局制定的《疾病中醫(yī)診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》、國際或國內(nèi)學(xué)術(shù)研究會議確定的標(biāo)準(zhǔn)和/或高等院?？平虝鴧⒖贾贫?。

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5.1.3癥狀、體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、國家中醫(yī)藥管理局制定的《疾病中醫(yī)診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》、國際或國內(nèi)學(xué)術(shù)研究會議確定的標(biāo)準(zhǔn)和/或高等院?？平虝鴧⒖贾贫ā?/p>

5.1.4西醫(yī)病情程度分級標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際上或國內(nèi)公認(rèn)的工具書普通接受的標(biāo)準(zhǔn)，權(quán)威機構(gòu)頒布實施、或全國性學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)確立，其標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)公認(rèn)、先進(jìn)、可行。

5.1.5西醫(yī)單一體征量化分級標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際上或國內(nèi)公認(rèn)的工具書或?qū)W術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)確立。

5.2納入病例標(biāo)準(zhǔn)

用清單的形式列出參加入選本次臨床試驗合格受試者的標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，（盡可能有定量的檢測和檢驗指標(biāo)的上下限），入選前受試者的相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等，應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情同意過程中應(yīng)簽署知情同意書亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。

5.3排除標(biāo)準(zhǔn)

列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)相反的其它治療、合并疾病和妊娠、哺乳期等，容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等，另外，試驗對象不應(yīng)同時參加超過一個臨床試驗，試驗前應(yīng)用藥物治療的患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的且經(jīng)過導(dǎo)入期后仍符合入選條件者參加試驗研究，否則視為排除病例。

5.4退出試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

如果研究者從醫(yī)學(xué)的角度考慮受試者有必要中止試驗，或受試者自己要求停止試驗，受試者均可以中途退出臨床試驗，所以制定撤出標(biāo)準(zhǔn)要從研究者和受試者兩方面考慮。

退出試驗研究的標(biāo)準(zhǔn)：⑴受試者因各種原因（含療效不佳或無療效）自行退出試驗；⑵因不良事件尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)受試者、主要研究者、倫理委員會、監(jiān)查員和/或臨床藥理基地負(fù)責(zé)人、國家或當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局主管人員基于倫理道德考慮中止臨床研究；⑶因嚴(yán)重不良事件受試者因緊急搶救需緊急揭盲者；⑷試驗藥品因缺乏療效（含對某一或某些受試者缺乏療效）尤其是針對危重疾病的試驗研究時，或在試驗研究中受試者出現(xiàn)病情加重跡象甚至緊急搶救者；⑸研究違背試驗方案；因研究者或受試者原因?qū)е略囼炑芯恳缽男越档停缪芯空呋蚴茉囌呶磭?yán)格遵循方案進(jìn)行研究和及時記錄相關(guān)信息，不符合試驗入選標(biāo)準(zhǔn)而入組進(jìn)行試驗；應(yīng)退出試驗研究而繼續(xù)進(jìn)行試驗者；受試者合并用藥而未給予相應(yīng)處理和記錄；試驗藥品未按規(guī)定發(fā)放、回收、清點和記錄者等；⑹受試者因工作、生活環(huán)境變動或因意外事故造成失訪、但因發(fā)生意外事件如交通意外，死亡，骨折等應(yīng)及時給予跟蹤隨訪，判明與試驗用藥的因果關(guān)系；⑺因知情同意過程不完善或無知情同意過程，未簽訂知情同意書又無令人信服的理由，經(jīng)倫理委員會同意者/受試者臨時撤回知情同意書者，試驗過程中明顯違背主研人的醫(yī)囑而私自加減藥物者；危重病受試者經(jīng)一段時間治療后病情無好轉(zhuǎn)者等；⑻其它原因

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需中止試驗者。

5.5病例的脫落與處理

在臨床試驗方案中應(yīng)明確脫落的定義，同時對脫落病例盡可能的進(jìn)行隨訪，跟蹤、記錄與報告，對其脫落原因進(jìn)行分析研究，并對其數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行規(guī)定，同時填寫治療總結(jié)表和脫落原因分析表，并回收其格式病案（研究病例）和crf表。

5.5.1脫落的定義

所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入隨機化試驗的受試者，無論何時何因退出試驗研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察周期，均為脫落病例，未滿1個療程癥狀自行消失而停藥者，不作為脫落病例。

5.5.2脫落病例的處理

當(dāng)病例脫落后，研究者應(yīng)采取多種形式如登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等，盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所有評價項目。

因過敏反應(yīng)、不良事件、治療無效而退出試驗研究者，研究者應(yīng)根據(jù)實際情況妥善安排受試者，以保障受試者的權(quán)益。

填寫門診病歷（住院病例觀察表）及“脫落病例析因表”。填寫門診病歷（住院病例觀察表）及“治療總結(jié)表”

所有入選并已進(jìn)入試驗研究的受試者，無論是否脫落均應(yīng)保留各種源數(shù)據(jù)和源文件，既作留檔，也是進(jìn)行意向性分析（ittanalysis）所需。

5.5.3脫落病例原因的分析

對于脫落病例，必須在crf表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種原因：即不良事件，缺乏療效，違背試驗方案、失訪（包括受試者自行退出），被研究者或申辦者中止和其它；如因不良事件而脫落者，經(jīng)隨訪最終判斷與試驗藥品存在因果關(guān)系，必須記錄在crf表中，并通知申辦者。

5.5.4剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

剔除病例標(biāo)準(zhǔn)作為臨床試驗觀察終點數(shù)據(jù)集確定的關(guān)鍵指標(biāo)之一，它是對嚴(yán)重違背試驗方案、受試者不配合隨機化入組或隨機化后未服用任何藥物、受試者服用了違禁藥物、受試者用藥依從差、受試者違反了納入／排除病例標(biāo)準(zhǔn)等的對試驗數(shù)據(jù)和信息一種審慎而科學(xué)的處理方法，它須在進(jìn)行盲態(tài)審核時由主要研究者、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計分析專家和申辦者共同討論后作出決定。

6.治療方案6.1藥品的來源

分別敘述試驗藥品和對照藥品（含安慰劑）的藥品名和化學(xué)名，成分組成、劑量規(guī)格、劑型、生產(chǎn)單位和批號，如果對照藥品時安慰劑，應(yīng)符合安慰劑（包裝、制備）要求，所有試驗藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗報告。

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6.1.1試驗藥品

對于試驗藥品，應(yīng)是在中試條件下制備的制劑性質(zhì)相對穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對固定的產(chǎn)品，應(yīng)與藥理學(xué)試驗、毒理學(xué)試驗用藥質(zhì)量和穩(wěn)定性相同的試驗藥品。

6.1.2對照藥品

依據(jù)“同類、有效、可比、擇優(yōu)”的原則，選擇試驗用對照藥品，且應(yīng)提供相應(yīng)藥品的說明書，以供研究者參與。

6.1.3導(dǎo)入期藥品

根據(jù)試驗研究入選病例的條件和布藥時間窗的設(shè)計，選擇劑型相同、大小一致、口感相似、色澤相同的安慰劑作為導(dǎo)入期安慰劑，根據(jù)導(dǎo)入期的長短決定包裝量的大小，并為此設(shè)計藥品標(biāo)簽，說明產(chǎn)地、規(guī)格、使用說明和儲存條件。

6.2藥品的包裝

藥品的小包裝材料、每個包裝中所含藥品的數(shù)量，及中包裝和大（外）包裝的規(guī)格，并根據(jù)試驗藥品的試驗療程的長短、隨訪（布藥）時間窗的設(shè)計進(jìn)行適當(dāng)分裝，如系雙盲試驗，且所用藥物的劑量、劑型、大小、顏色及口感不同應(yīng)采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代兩組藥物的組成，每一個包裝上均應(yīng)附有標(biāo)簽的內(nèi)容包括藥物的編號、藥品的名稱、數(shù)量、服法、貯存條件，并注明“僅供臨床研究用”和藥品的生產(chǎn)單位和供應(yīng)單位。

6.3藥品的編碼與標(biāo)識

經(jīng)適當(dāng)分裝的藥品，一般先由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員（在美國、歐洲聯(lián)盟和日本等國度的試驗中心是有申辦者完成）用統(tǒng)計學(xué)軟件根據(jù)整個試驗研究用的樣本量和試驗中心數(shù)的多少及其它相關(guān)參數(shù)進(jìn)行模擬產(chǎn)生相應(yīng)的隨機數(shù)字和相應(yīng)的藥物編碼，依次對試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）進(jìn)行分類編號、貼簽，對于雙盲試驗用藥，尚應(yīng)準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機數(shù)字的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性，隨機數(shù)的計算機程序和藥品的編碼作為盲底保存，建議保存在各試驗申辦者單位所在地省市藥監(jiān)局部門。

藥品的隨機編盲是新藥臨床試驗中的一個重要環(huán)節(jié)，建議應(yīng)在申辦者所在地藥監(jiān)局注冊主管部門、生物統(tǒng)計專家、申辦者代表在場的前提下共同完成，對相應(yīng)程序給予記錄，并妥善保存，條件允許的情況下可留有影像學(xué)資料。

6.4藥品的分裝與分配

經(jīng)過適當(dāng)分裝和編碼的藥品分一次或多次提供給研究單位，對于符合條件的受試者將按先后順序隨即分入試驗組和對照組，整個試驗過程中該藥品編號和受試者的編碼相一致，每一個受試者在就診過程的相應(yīng)階段只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每一個試驗階段受試者將獲得的藥品的數(shù)量。每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應(yīng)及時填寫發(fā)放藥品記錄表。如系雙盲給藥，藥品應(yīng)一次提供給每一個研究中心，應(yīng)急信件由研究中心負(fù)責(zé)人保存，并有申辦單位妥善保存藥品搬運清單。

6.5服藥方法

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6.5.1受試者的納入方法，包括導(dǎo)入期的處理

試驗正式啟動后，研究者應(yīng)對來診的目標(biāo)人群進(jìn)行知情同意說明，在患者充分理解試驗研究過程并同意進(jìn)行研究的前提下簽署知情同意書，經(jīng)初步篩選對符合入選條件的受試者填寫格式病案（研究病例），確認(rèn)符合條件的受試者根據(jù)試驗研究的隨訪時間窗發(fā)放藥品，對于進(jìn)入試驗研究前已服用同類藥品的受試者應(yīng)根據(jù)試驗方案的要求，進(jìn)行導(dǎo)入期的觀察，導(dǎo)入期的長短應(yīng)視觀察的病種、使用的藥物和該藥品的已知的藥代動力學(xué)研究確定，完成導(dǎo)入期觀察并符合入組觀察條件的受試者方可依順序號進(jìn)入試驗研究，在導(dǎo)入期應(yīng)密切觀察受試者病情（癥狀、體征、理化檢測指標(biāo)）變化，對影響患者常規(guī)治療和不適宜進(jìn)行臨床研究的患者及時排除，并給予妥善安置。對于不良生活習(xí)慣影響藥品規(guī)范研究的受試者亦應(yīng)設(shè)置導(dǎo)入期，導(dǎo)入期的長短決定于試驗的目的、試驗的藥品和適應(yīng)病證。

6.5.2治療方法（試驗藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時間及方式等）

即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程及完成全部治療后隨訪時間，臨床試驗視一個邏輯性、系統(tǒng)性的工程項目，尤其是劑量——效應(yīng)研究方面，應(yīng)逐漸由小樣本、嚴(yán)格選擇受試者、小范圍的探索性研究逐漸過渡到大樣本、大范圍、目標(biāo)人群的試驗研究，且前期研究是為后期研究提供設(shè)計和評價依據(jù)的過程。

6.6療程和隨訪時間窗

整個臨床試驗過程中由于藥物的作用性質(zhì)、特點及整個試驗研究周期的長度不同，申辦者和／或研究者將整個試驗研究劃分為幾個不同的相等時間階段即布藥（隨防）時間窗，以便及時而科學(xué)的采集，記錄相應(yīng)階段的試驗數(shù)據(jù)和信息，并回收和清點試驗研究藥品和相應(yīng)階段的原始文件，對下一步研究和治療做出相應(yīng)評估判斷。整個臨床試驗的時間窗的設(shè)計應(yīng)能體現(xiàn)藥品的作用性質(zhì)、特點，其設(shè)計應(yīng)以前期藥品研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和信息（如pk/pd研究、毒理學(xué)和或i期臨床試驗數(shù)據(jù)和信息）為依據(jù)，必要時應(yīng)有預(yù)試驗的數(shù)據(jù)和信息作為必要補充。

6.7合并用藥

6.7.1禁用藥品和慎用藥品

對試驗研究過程中禁用藥品和慎用藥品做出明確規(guī)定，但對于危重受試者，應(yīng)規(guī)定明確的退出條件，妥善安排受試者。

6.7.2可同時使用藥品

在嚴(yán)格控制禁用藥品的同時，應(yīng)對試驗研究過程中允許使用的藥品亦做出相應(yīng)規(guī)定，尤其是在試驗研究過程中出現(xiàn)相應(yīng)的急性癥狀和體征，如泌尿結(jié)石癥治療中出現(xiàn)的疼痛、尿道阻塞等的處理；高血壓治療過程中出現(xiàn)冠心病心絞痛等。

6.7.3合并用藥的隨訪記錄

對于臨床試驗過程中的合并用藥，應(yīng)給予相應(yīng)的分析和記錄，尤其是在出現(xiàn)不良事件時的合并用藥情況，應(yīng)給予及時記錄和報告。

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6.8藥品的清點與依從性評估

每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳盡記錄受試者接受、服用和歸還的藥品的數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時應(yīng)列出計算依從性的公式，一般用藥的依從性應(yīng)在80～120％。

6.9試驗藥品的管理

研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，并由專人負(fù)責(zé)，分批次發(fā)放給受試者，對試驗用藥品應(yīng)有相應(yīng)的保存和管理程序，每次分發(fā)、回收和清點藥品的同時，應(yīng)同時發(fā)放《受試者用藥記錄卡》，再次診治時同剩余藥品一并回收：同時將所有信息和數(shù)量一并錄入《藥品發(fā)放、服用、回收記錄表》。

7.觀察項目7.1一般體檢項目

包括生命體征，人口學(xué)、家族史，既往史、合并疾病與治療史、現(xiàn)用藥史與試驗研究相關(guān)的癥狀和體征等。

7.2診斷性指標(biāo)

7.2.1疾病的診斷性指標(biāo)

對于入選病例應(yīng)有的診斷指標(biāo)，其中包括四診指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和特殊指標(biāo)如免疫學(xué)檢查、ect等。

7.2.2并發(fā)癥的診斷指標(biāo)

對于試驗研究過程中的并發(fā)癥亦應(yīng)有相應(yīng)的診斷指標(biāo)，其中包括四診指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和特殊指標(biāo)如免疫學(xué)檢查、ect等。

7.2.3合并癥的診斷指標(biāo)

對于試驗研究過程中的合并癥亦應(yīng)有相應(yīng)的診斷指標(biāo)，其中包括四診指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和特殊指標(biāo)如免疫學(xué)檢查、ect等。

7.3療效性觀察7.3.1主要指標(biāo)

針對試驗研究的主要目的應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的主要效應(yīng)觀察指標(biāo)，以便更加準(zhǔn)確的評定試驗

藥物的性質(zhì)和作用特點，而在一般情況下主要指標(biāo)應(yīng)是惟一的，且與藥品的功能主治相關(guān)聯(lián)的有效性變量。

7.3.2次要指標(biāo)

為了更加準(zhǔn)確地描述藥品的性質(zhì)和作用特點，有必要對藥品臨床試驗觀察的次要指標(biāo)做出規(guī)定，可以起到對主要指標(biāo)進(jìn)行說明和支持作用，有時次要指標(biāo)可以和主要指標(biāo)完全無任何關(guān)系。

7.4安全性觀察

除對一般指征進(jìn)行系統(tǒng)觀察外，尚應(yīng)對基礎(chǔ)研究過程中預(yù)期的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，尤其是非預(yù)期的不良反應(yīng)，并對不良事件進(jìn)行因果關(guān)系分析與評估。

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7.5觀察時點

指標(biāo)觀察的時點應(yīng)包括基線點、試驗終點、訪視點、隨訪終點，時間窗是臨床試驗指標(biāo)實際觀察時點，試驗方案（含對照品）的作用性質(zhì)與作用特點確定觀察時點之間的允許的時間范圍，時間窗設(shè)計應(yīng)根據(jù)試驗藥品試驗研究的周期、試驗研究指標(biāo)的性質(zhì)和正常時間間隔合理設(shè)計，使時間窗既能反映藥物的作用特點和性質(zhì)，又不浪費有限的醫(yī)藥衛(wèi)生資源。

7.5.1癥狀體征

根據(jù)試驗藥品的作用特點和性質(zhì)、作用靶器官、藥代動力學(xué)的特征、毒理學(xué)研究結(jié)論及受試者用藥周期的長短，決定觀察隨訪的時間窗，以便既能客觀評價臨床癥狀、體征的變化，又不造成各種資源的浪費，同時以易為受試者和研究者所接受。

7.5.2理化檢查與檢測項目

理化檢查與檢測項目是臨床試驗原始文件的重要組成部分，也是客觀評價藥品有效性和安全性的重要信息和數(shù)據(jù)來源，因此完整、準(zhǔn)確、可靠、一致的數(shù)據(jù)和信息源是臨床試驗成功的重要標(biāo)志，因此應(yīng)根據(jù)試驗藥品的作用特點和性質(zhì)、作用靶器官、藥代動力學(xué)的特征、毒理學(xué)研究結(jié)論及受試者用藥周期的長短，決定觀察隨訪的時間窗。

8.臨床試驗步驟（試驗研究流程圖）8.1試驗前

臨床試驗前應(yīng)包括臨床試驗準(zhǔn)備階段和啟動臨床試驗階段兩方面的工作，此階段的工作應(yīng)包括試驗研究用品（藥品、文件、研究人員和設(shè)備、培訓(xùn)）的準(zhǔn)備、發(fā)放、確認(rèn)；受試者的篩選和入選；藥品的導(dǎo)入期；模擬首批受試者；知情同意和知情同意書；

8.2試驗期（治療觀察期）

試驗研究過程中應(yīng)根據(jù)試驗研究周期的長短，確定隨訪（布藥）時間點，同時及時收集、記錄和報告受試者的信息和數(shù)據(jù)，同時回收、清點試驗研究用品和臨床試驗產(chǎn)生的新的試驗文件、資料，確保試驗研究數(shù)據(jù)和信息的及時、一致、完整、可靠和準(zhǔn)確。對不良事件尤其是嚴(yán)重不良事件應(yīng)妥善安置受試者，及時跟蹤、隨訪、記錄和報告，并妥善保存原始記錄。

8.3試驗后

及時、完整的回收試驗用品，和試驗研究過程中產(chǎn)生的新的原始文件和記錄，回收完整的crf表、知情同意書等，妥善安置受試者，對尚未緩解的不良事件繼續(xù)給予跟蹤、隨訪、記錄和報告。

8.4多中心試驗研究協(xié)調(diào)委員會

多中心試驗研究是目前和將來一段時間內(nèi)藥品臨床試驗的趨勢，由于多個中心在同一時間、遵循同一方案、經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)、在不同地點進(jìn)行同一試驗研究，故而在試驗研究過程中會存在很多不可控的因素，加強多中心研究工作協(xié)調(diào)和監(jiān)查員監(jiān)查工作是多中心試驗研究工作順利實施的有力保障，因此，多中心試驗協(xié)調(diào)委員會便應(yīng)運而生。

多中心協(xié)調(diào)委員會的主要職責(zé)是保證試驗研究工作的一致性、可行性、可靠性和完整性。

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9.療效和安全性評定標(biāo)準(zhǔn)9.1有效性評價9.1.1綜合療效評定

綜合療效評定是藥品臨床試驗和藥品大樣本循證醫(yī)學(xué)研究中常用的評定指標(biāo)，除規(guī)范、已被證明、科學(xué)和客觀的綜合評定指標(biāo)外，一般不提倡使用綜合療效評定，尤其是一些組合指標(biāo)的療效評定方法。

9.1.2中醫(yī)證候療效評定

中醫(yī)證候觀察是中藥新藥臨床試驗的重點內(nèi)容之一，也是中藥新藥研究的技術(shù)關(guān)鍵。為了提高評價證候療效的客觀性，較多采用以證候計分的形式進(jìn)行評定療效，具體就是引用前述證候半定量計分的方法，以可用于療效評定的征象構(gòu)成綜合指標(biāo)，觀察治療前后的變化，進(jìn)行加權(quán)的計算，通常采用尼莫地平法進(jìn)行計算。

在評價證候療效時，對不同病種間同一證候和同一疾病不同證候間的比較時，應(yīng)注意病種間的均衡性。

9.1.3單一癥狀或體征療效評定

單一癥狀、體征的臨床療效評定，越來越多的受到臨床研究工作者的推崇，尤其是針對主要研究目的和次要目的的指標(biāo)的觀察和評定，更能客觀的反映藥品的性質(zhì)和作用特點。

9.1.4病理生理學(xué)和病理解剖學(xué)改善的評定

為了客觀反映療效的內(nèi)在機制，近年來越來越多的藥品研究中使用病理生理學(xué)和病理解剖學(xué)的研究方法來評價藥品的臨床療效，藥品的作用機制研究已深入到組織學(xué)和分子生物學(xué)水平。

9.2安全性評價標(biāo)準(zhǔn)

一般采用公認(rèn)的4級評定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

10.質(zhì)量控制與質(zhì)量保證10.1質(zhì)量控制

10.1.1實驗室的質(zhì)控措施

各參研醫(yī)院實驗室要建立實驗室檢測項目指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。各參研醫(yī)院的各項實驗室檢測項目必須采用國家法定的計量單位。實驗室檢測項目必須填寫齊全，有送檢醫(yī)師、檢驗師和復(fù)核人簽字，除大便常規(guī)、b超、ct等診斷外，其它實驗室項目必須打印，打印內(nèi)容包括日期、檢測項目、結(jié)果及其正常范圍。

在試驗研究開始前，各中心須將各醫(yī)院的實驗室名稱、實驗室主任名稱及實驗室檢查項目正常值范圍表交組長單位和申辦者各一份，且應(yīng)保持各試驗中心實驗室正常值的一致性，若在試驗期間，上述項目有變化，請及時通知組長單位和申辦者，并說明項目及項目范圍變化情況，若有正常值變化，請說明理由和變化范圍，與以往正常值的換算關(guān)系等，并及時向組長單位和申辦者提交一份新實驗室正常值范圍表，并提供新實驗室的生效日期。

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10.1.2研究單位和研究者的資質(zhì)和資格

試驗研究參加單位必須是國家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）臨床藥理研究基地，或在國家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）注冊登記的醫(yī)院，研究項目所在科室具備相應(yīng)的人員、設(shè)備和急救設(shè)施，參加研究人員須經(jīng)過國家gcp法規(guī)和相關(guān)方案的培訓(xùn)，所有設(shè)備均有技術(shù)監(jiān)督部門的技監(jiān)證書，表明其工作狀態(tài)良好，且在試驗研究過程中研究者應(yīng)相對固定，對于中途更換研究者應(yīng)在培訓(xùn)后加入本研究，并重新更換《xx藥品ii期臨床試驗參研人員聯(lián)絡(luò)表》。

10.1.3研究者的培訓(xùn)

臨床試驗開始前，須通過臨床試驗方案培訓(xùn)的研究人員方可參加臨床試驗工作，保證臨床試驗參加人員對臨床試驗方案有一致的理解，從合格的受試者的選擇、施加因素的控制和效應(yīng)指標(biāo)的觀察和評定三個主要環(huán)節(jié)保障試驗方案和受試者依從性，同時保障受試者的安全、權(quán)益和健康的不受侵害，尤其是在發(fā)生不良事件時受試者可得到及時的診治和相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補償，對嚴(yán)重不良事件除及時救治受試者外，尚應(yīng)積極跟蹤隨訪、記錄和向相關(guān)部門報告。

10.1.4保證受試者的依從性和研究者對試驗方案的依從性

研究者耐心向受試者做好知情同意說明，使其對試驗研究過程和在其過程中須配合的義務(wù)，從而積極地配合試驗研究工作，如遵從醫(yī)囑按時服藥，和填寫受試者用藥記錄卡；對剩余藥品及時歸還；按時就診等。

采用記數(shù)法監(jiān)控受試者依從性，要求其公式為。受試者用藥依從性＝（實際用藥量／應(yīng)該用藥量）×100％；實際用量＝發(fā)藥量－（剩余歸還量＋丟失量）；應(yīng)該服藥量＝試驗療程（天）×每天服用量。

除監(jiān)控受試者試驗用藥的依從性外，還應(yīng)對受試者合并用藥的情況進(jìn)行詳細(xì)記錄和分析，同時對合并用藥正、負(fù)兩方面的影響做出評估，以便對Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗方案的設(shè)計提出建議。

研究者對試驗方案的依從性，是指在試驗研究過程中研究者嚴(yán)格遵從試驗方案及相關(guān)法規(guī)開展臨床試驗工作，其依從性主要體現(xiàn)在合格受試者的選擇、施加因素的控制和效應(yīng)指標(biāo)的測量和評價三個主要環(huán)節(jié)。主要包括：①嚴(yán)格遵守試驗方案和法規(guī)，無重大違反試驗方案事件；②選擇了合格的受試者參加試驗研究，并簽定知情同意書；③接受了合理的治療，其施加因素（含試驗用藥，合并用藥）以及其它措施（運動、理療、飲食、康復(fù)療法）等所產(chǎn)生的一切效應(yīng)均可測量、評估和判斷，且標(biāo)準(zhǔn)客觀、可信、科學(xué)和可行；④嚴(yán)格依隨機化順序入組合格的受試者進(jìn)行試驗觀察和記錄；⑤不良事件尤其是嚴(yán)重不良事件均給予及時地處理、記錄和報告；⑥試驗研究嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop）；⑦試驗研究設(shè)計遵照隨機化和盲法原則設(shè)計減少試驗研究的偏倚和i、Ⅱ類錯誤的出現(xiàn)機會；⑧數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計處理嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；⑨試驗研究（含數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計處理）過程中，隨機化和盲法的執(zhí)行情況。

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10.1.5不良事件的跟蹤、隨訪、記錄與報告

受試者一旦發(fā)生不良事件，應(yīng)及時通知研究者或到研究中心醫(yī)院診治，研究者應(yīng)對所發(fā)生的不良事件給予跟蹤處理、隨訪和記錄，并對產(chǎn)生不良事件的原因和與試驗藥物因果關(guān)系進(jìn)行評估分析，對于嚴(yán)重不良事件除做好上述工作外，尚應(yīng)將不良事件于24小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）、申辦者和各研究中心。

10.2質(zhì)量保證

10.2.1《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（gcp）《赫爾辛基宣言》

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（gcp）和《赫爾辛基宣言》是保障臨床試驗科學(xué)和道德原則的法律支持，也是臨床試驗法律和法規(guī)指南，參與臨床試驗的任何人員（尤其是申辦者或申辦者派出的監(jiān)查、稽查人員）發(fā)現(xiàn)的任何與《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（gcp）和《赫爾辛基宣言》相違背的行為和臨床處理都有權(quán)指正，尤其是當(dāng)受試者的權(quán)益得不到保障和保護(hù)時，有權(quán)中止試驗研究。

10.2.2臨床試驗方案

是臨床試驗的指導(dǎo)性文件，是指導(dǎo)參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進(jìn)行資料收集、記錄、報告和進(jìn)行臨床試驗統(tǒng)計分析的重要依據(jù)，同時又是臨床申報新藥的正式文件之一，科學(xué)、周密的試驗方案又是保障臨床試驗?zāi)芊袢〉贸晒Φ幕A(chǔ)和重要條件。同時也是臨床試驗質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的重要文件。

10.2.3臨床試驗統(tǒng)計分析計劃書

臨床試驗統(tǒng)計分析計劃書是在合格的受試者的選擇、施加因素的控制和效應(yīng)指標(biāo)的觀察和評定三個主要環(huán)節(jié)臨床試驗質(zhì)量管理數(shù)據(jù)保障。

10.2.4知情同意與知情同意書

是保證在臨床試驗過程中保障和保護(hù)受試者的安全、權(quán)益和健康的試驗文件之一，即任何臨床試驗工作均是建立在不損害受試者的健康和權(quán)益為前提。

10.2.5倫理委員會與臨床試驗文件的審核

它與知情同意書是保護(hù)受試者權(quán)益兩個重要保障，倫理委員會不僅對臨床試驗文件進(jìn)行審核，而且也對臨床試驗過程中對試驗方案的依從性、受試者權(quán)益的保護(hù)和保障措施，尤其是在發(fā)生嚴(yán)重不良事件后對受試者及時處理、跟蹤、隨訪進(jìn)行稽查，以確保試驗研究在科學(xué)和道德原則指導(dǎo)下進(jìn)行。

10.2.6建立多中心試驗研究協(xié)調(diào)委員會

由各中心臨床專家組成多中心試驗研究協(xié)調(diào)委員會，負(fù)責(zé)多中心試驗研究的協(xié)調(diào)和組織工作，建立組織、定期溝通、協(xié)調(diào)關(guān)系、發(fā)現(xiàn)問題、協(xié)商一致、組織實施、記錄報告。并加強與監(jiān)查員的溝通，協(xié)調(diào)與申辦者的關(guān)系。

10.2.7監(jiān)查員監(jiān)查試驗研究工作

監(jiān)查員監(jiān)查工作是多中心試驗研究的重要保障之一，監(jiān)查工作不僅可以提高試驗研究的

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研究者方案依從性和受試者用藥依從性，保護(hù)受試者的安全、權(quán)益和健康；而且加強研究者和申辦者的溝通和交流。保障整個研究流程的信息暢通無阻，使整個試驗研究確保在不同地點執(zhí)行同一方案、同一標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在同一時間開展試驗研究工作。

10.2.8建立健全各種試驗機構(gòu)和試驗研究管理制度

國家藥品臨床研究基地建立機構(gòu)和完善各種規(guī)章制度，同時對基地科室人員加強gcp法規(guī)和相關(guān)藥政政策的培訓(xùn)，以保障藥品試驗研究工作得以順利進(jìn)行。

10.2.9建立臨床試驗過程中相應(yīng)工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sops）

建立各種試驗研究機構(gòu)和試驗研究過程每一研究程序的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sops）是申辦者和cro組織的一項不可推脫的職責(zé)，并在實際試驗研究工作中實施和完善，使整個試驗研究工作程序化、制度化、標(biāo)準(zhǔn)化和格式化。

11.不良事件的記錄與報告11.1定義11.1.1不良事件11.1.2嚴(yán)重不良事件11.1.3不良反應(yīng)

11.2預(yù)期和非預(yù)期不良反應(yīng)的范圍11.3不良事件與相應(yīng)藥物的因果關(guān)系判斷

以上內(nèi)容詳見“不良事件記錄、報告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sops）”項11.4不良事件的處理

11.4.1不良事件受試者的妥善處理

觀察、記錄與報告。研究者應(yīng)向受試者說明，要求受試者如實反映用藥后的病情變化，醫(yī)生避免誘導(dǎo)性提問，在觀察療效的同時，應(yīng)密切注意不良反應(yīng)和非預(yù)期不良反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生（包括癥狀、體征、實驗室檢查）。

對試驗研究期間出現(xiàn)的不良事件，應(yīng)將其癥狀、體征、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、治療反應(yīng)等詳盡記錄于格式病案（研究病例），評價其與試驗藥品的因果關(guān)系，簽名并注明日期。

試驗期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在24小時內(nèi)或不遲于第2個工作日口頭通知申辦者，并填寫“嚴(yán)重不良事件報告表”，書面向當(dāng)?shù)厥〖壦幈O(jiān)部門，國家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）和各研究中心，申辦者立即通知各參研單位并保證滿足所有法律法規(guī)要求報告的程序。

11.4.2應(yīng)急信件的拆閱與報告

隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，需立即查明所需藥品的

種類，由研究單位的主要研究者向中心負(fù)責(zé)人報告后拆閱，即緊急揭盲，一旦揭盲，該受試者將被中止試驗，并做脫落病例處理，同時將處理結(jié)果通知監(jiān)查員，并在格式病案（研究病

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例）中詳述理由、日期并簽字，為了揭盲程序的公正、客觀、公開，揭盲時最好研究中心負(fù)責(zé)人和／或臨床藥理基地負(fù)責(zé)人在場，并嚴(yán)格遵守《設(shè)盲試驗的揭盲操作程序（sop）》。

受試者的處理。發(fā)現(xiàn)不良事件，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否中止觀察，出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取措施，保護(hù)受試者的安全，所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤隨訪，詳細(xì)記錄處理過程及結(jié)果，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定，若理化檢查異常者應(yīng)追蹤隨訪至正常，追蹤隨訪的方式可以根據(jù)不良事件的輕重選擇住院、門診、家訪、電話、通信等多種形式。

11.4.3不良事件的跟蹤、隨訪、記錄和報告

所有不良事件均應(yīng)及時采取相應(yīng)的處理措施，并將處理結(jié)果記錄于格式病案（研究病例），并根據(jù)病情的輕重、受試者與家庭遠(yuǎn)近和該研究中心的醫(yī)療專長不同，分別采用不同的跟蹤隨訪方式，直至病情緩解或結(jié)果正常。對于嚴(yán)重不良事件還應(yīng)及時向相關(guān)部門匯報，并繼續(xù)跟蹤隨訪尚未緩解的不良事件的受試者。

12.倫理原則與倫理委員會

12.1臨床試驗開始前制定試驗方案及其它相關(guān)文件經(jīng)倫理委員會審批12.2臨床試驗開始前受試者經(jīng)知情同意過程獲得知情同意書12.3臨床試驗過程中出現(xiàn)任何不良事件均可得到有效的處理和隨訪12.4保障受試者在試驗研究過程中得到有效的治療，尤其是危重受試者12.5隨訪未緩解的不良事件13.數(shù)據(jù)管理

13.1研究者數(shù)據(jù)的采集、錄入和報告

全部病例均按本方案規(guī)定，認(rèn)真填寫，受試者就診時由主研醫(yī)生及時書寫格式病案（研究病例），所有項目均需填寫，不得空項和漏項（無記錄的空格劃斜線），住院病人病案號如實填寫。

格式病案（研究病例）作為原始記錄，做任何記錄更正時只能劃線，旁注后改正的數(shù)據(jù)，說明理由，并由研究者簽名并注明日期，不得擦涂，覆蓋原始記錄。

依布藥（隨訪）時間窗進(jìn)行各項檢查、采集、錄入和報告受試者信息和數(shù)據(jù)，且原始實驗文件應(yīng)齊全，及時將檢查結(jié)論錄入格式病案（研究病例），并將理化檢查單粘貼在格式病案（研究病例）上。

對化驗結(jié)果治療前正常而治療后異常而不能以病情惡化解釋的檢驗項目數(shù)據(jù)，須加以核實、復(fù)檢，復(fù)檢后仍不正常的項目，填寫不良事件表，并隨訪至正常。

13.2監(jiān)查員對數(shù)據(jù)記錄的監(jiān)查13.3數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入13.3.1建立數(shù)據(jù)庫

13.3.2格式病案（研究病例）進(jìn)一步核查

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13.3.3數(shù)據(jù)錄入

對數(shù)據(jù)錄人員培訓(xùn)后進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用雙份錄入法，由兩人獨立完成。

13.3.4數(shù)據(jù)的比較與檢查

對兩人獨立完成的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)采用sas核查功能進(jìn)行每一項目的核對，報告不一致的數(shù)值和信息，然后逐項核對原始調(diào)查表，予以更正，再隨機抽出10份病案與數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行人工比較，以確保為數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與試驗研究結(jié)果相一致。

13.4數(shù)據(jù)的鎖定

統(tǒng)計分析前的盲態(tài)審核（blindreview），除進(jìn)行上述的數(shù)據(jù)審核外，還要由主要研究者、生物統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者共同進(jìn)一步討論和確認(rèn)試驗方案中的主要內(nèi)容和統(tǒng)計分析計劃書，盲態(tài)審核經(jīng)確認(rèn)后進(jìn)行鎖定數(shù)據(jù)（datalocked），統(tǒng)計分析計劃書同時鎖定。

13.5總結(jié)與小結(jié)

組長單位完成臨床試驗的資料統(tǒng)計工作，組長單位將各參研單位的資料統(tǒng)計結(jié)果和小結(jié)格式文本交由各參研單位確認(rèn)并作為撰寫“臨床試驗小結(jié)”的依據(jù)，完成后的小結(jié)報告蓋章后交組長單位1份和申辦單位若干份，組長單位負(fù)責(zé)完成“臨床試驗總結(jié)”，蓋章后交申辦單位若干份。

13.6數(shù)據(jù)資料的存檔規(guī)定

組長單位在總結(jié)結(jié)束后負(fù)責(zé)將原始門診病歷（住院病例觀察表）返還各參研醫(yī)院?！半娮硬±龍蟾姹怼庇山M長單位負(fù)責(zé)歸檔，原始門診病例（含住院病例報告表）、知情同意書、受試者服藥記錄卡、臨床試驗用藥使用記錄表由各參研醫(yī)院負(fù)責(zé)歸檔，各參研醫(yī)院基地辦公室確認(rèn)上述資料已經(jīng)歸檔后，在“電子病例報告表”封面上蓋章，并將封面頁交還組長單位。

14.統(tǒng)計分析14.1統(tǒng)計計劃書

組長單位統(tǒng)計室承擔(dān)統(tǒng)計分析任務(wù)，并參與從試驗設(shè)計、實施至分析總結(jié)的全過程，試驗方案完成經(jīng)iec批準(zhǔn)后由組長單位負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)建立數(shù)據(jù)庫和制定統(tǒng)計分析計劃書，并與中期會議提交主要研究者、生物統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者討論通過，以確定如下內(nèi)容：分析數(shù)據(jù)集的選擇，資料統(tǒng)計方法等。

14.2開盲方法與人員

開盲程序分為兩級，統(tǒng)計分析前即鎖定數(shù)據(jù)（datalocked）后進(jìn)行第一次開盲，確定每位受試者的用藥編號屬于a、b中的哪一組，然后做統(tǒng)計分析，完成統(tǒng)計分析后并寫出統(tǒng)計分析報告后，再進(jìn)行第二次開盲，宣布a、b對應(yīng)的組別。開盲地點：組長單位所在地，參加開盲人員：申辦者或申辦者的委托人、組長單位臨床藥理基地負(fù)責(zé)人、主要研究負(fù)責(zé)人、統(tǒng)計負(fù)責(zé)人。

14.3分析數(shù)據(jù)集的選擇

14.3.1安全性評價數(shù)據(jù)集（safetyset）

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凡是隨機化后至少服用過一次試驗藥物的且至少有一次安全性評價的受試者，均應(yīng)進(jìn)行安全性評價。

14.3.2符合方案數(shù)據(jù)集的分析

采用pp分析即符合方案集分析（per-protocolanalysis）對能夠按照方案完成規(guī)定所有要求的病例資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，即符合試驗方案（用藥依從性在80～120％之間），試驗期間未服用過禁用藥物，數(shù)據(jù)完整的受試者，該分析方法對違反試驗方案的病例，如依從性差、失訪或使用了禁用藥品的病例，則不予列入，但在不良反應(yīng)發(fā)生率計算時應(yīng)包括在內(nèi)。

14.3.2意向性分析

主要療效指標(biāo)的最終評價同時進(jìn)行itt分析即意向性分析（intention-to-treatanalysis），對經(jīng)隨機入組的全部病例進(jìn)行統(tǒng)計分析，未能完成全部臨床試驗觀察的病例資料，將最后一次觀察結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)（last-observation-carry-forward）到試驗最終，各組在終點時評價療效的受試者數(shù)與試驗開始時保持一致。

14.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法

統(tǒng)計分析時先檢查各個中心完成的例數(shù)、病例脫落情況；然后進(jìn)行兩組病例入選時人口統(tǒng)計學(xué)及基線各有關(guān)特征的分析，考察組間的可比性；療效評價包括療效指標(biāo)的確定，以及組間療效的比較