幽門螺旋桿菌根除劑與-環(huán)糊精包合物的密度泛函理論量子化學(xué)研究

幽門螺旋桿菌根除劑與-環(huán)糊精包合物的密度泛函理論量子化學(xué)研究

1環(huán)糊精包合藥物的選擇該物質(zhì)的異質(zhì)結(jié)可能是由含有外部親水和外部風(fēng)險(xiǎn)的空腔組成的。d-6-8（+）-它可以與各種體分子形成共生葡萄糖-1和4-。作為藥物組合的輔助材料，糊精顆粒的密度、分散度、生物利用度、安全性和穩(wěn)定性對(duì)藥物的溶解、分散度、生物利用度、，抗藥性藥的比例對(duì)藥物的溶解、分散度、生物利用度、安全性和穩(wěn)定性有顯著影響。糊精粉末的有效性主要取決于包劑的穩(wěn)定常數(shù)和溶解率。此外，由于糊精的空腔尺寸適用于大多數(shù)藥物，因此在藥物制備方面使用最為廣泛。當(dāng)然，如果胃內(nèi)使用糊精，中毒腎將受到損害，這將限制糊精在特定程度上的使用。本文采用量子化學(xué)方法對(duì)環(huán)糊精與幾種藥物的包合過程進(jìn)行了模擬計(jì)算,選用的三種藥物分別是幽門螺旋桿菌根除劑(HelicobacterPyloriEradicatingAgent)、乃富利(niflumicacid)和2-羥基-5-甲氧基苯乙酮(2′-hydroxyl-5′-methoxyacetophone).幽門螺旋桿菌根除劑對(duì)于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃炎等疾病的治療起到一定的效果并且可以明顯降低潰瘍的復(fù)發(fā).乃富利主要對(duì)肝臟代謝過程產(chǎn)生影響,它可以有效治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、扁桃腺炎、急性血栓性淺靜脈炎、淋巴腺炎等,對(duì)哮喘也有一定治療效果,有時(shí)也被用來緩解術(shù)后的創(chuàng)傷疼痛和發(fā)燒反應(yīng).2-羥基-5-甲氧基苯乙酮是一種新型消炎藥,在很多情況下被用來作為鎮(zhèn)痛、消炎、退燒及抗菌藥物,抗菌效果好,起效迅速[9~11].盡管這三種藥物與環(huán)糊精包合均有實(shí)驗(yàn)報(bào)道,但是受到方法的限制,包合物的穩(wěn)定構(gòu)型及三維立體結(jié)構(gòu)卻從未清晰的展示過,所以本文從量子化學(xué)角度對(duì)環(huán)糊精與這三種藥物的包合過程進(jìn)行模擬,從而進(jìn)一步明確包合物的穩(wěn)定構(gòu)型.2環(huán)糊精包合物系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化近些年來,用來尋找整個(gè)系統(tǒng)的最低能量的一種簡(jiǎn)單有效快速的方法得到了長(zhǎng)足的發(fā)展,使用此方法(圖1),第一步就是把環(huán)糊精的糖苷氧原子放置在XY平面上,之后將這些氧原子連成圓形,把這個(gè)圓形的中心定義為整個(gè)系統(tǒng)的中心,整個(gè)體系位于一個(gè)三維直角坐標(biāo)系中,客體分子被放置在Z軸上,選取客體分子的對(duì)稱中心原子作為參考原子,使參考原子帶動(dòng)整個(gè)客體分子從Z軸的正方向進(jìn)入負(fù)方向穿出,根據(jù)客體分子的大小選取進(jìn)入的初始位置,進(jìn)入時(shí)按照每步1?的長(zhǎng)度逐步向負(fù)方向移動(dòng),采用PM3方法對(duì)每一步移動(dòng)后的包合物系統(tǒng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,除此以外,客體分子在向Z軸負(fù)方向移動(dòng)的每一步都使其繞軸順時(shí)針旋轉(zhuǎn),旋轉(zhuǎn)間隔為30°,旋轉(zhuǎn)范圍是0°到360°,通過這樣的方法,整個(gè)體系能量變化的勢(shì)能面大致被掃描出來,那么能量的最低點(diǎn)在勢(shì)能面上就可以確認(rèn)出來,從而提高了結(jié)果的準(zhǔn)確性.環(huán)糊精與三種藥物的最初結(jié)構(gòu)是從晶體數(shù)據(jù)庫中采集得來,再經(jīng)過在半經(jīng)驗(yàn)PM3方法的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,最后利用在B3LYP/6-31G*水平上的DFT方法來計(jì)算包合物的單點(diǎn)能.3結(jié)果和討論3.1環(huán)糊精空腔的能量最低曲線在三種藥物客體分子分別進(jìn)入環(huán)糊精空腔的過程中,每一步的進(jìn)入伴隨著旋轉(zhuǎn)形成了很多構(gòu)型,其中每種客體分子和環(huán)糊精形成的包合物有兩種形成方向是必須考慮的,既客體分子從環(huán)糊精的闊端進(jìn)入,我們把它叫做包合物的大口端模型,相反,客體分子從環(huán)糊精的窄端進(jìn)入,我們把它叫做包合物的小口端模型.客體分子每一步的進(jìn)入伴隨的旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的構(gòu)型都會(huì)有一個(gè)相對(duì)的能量低點(diǎn),把所有進(jìn)入的每一步的能量低點(diǎn)進(jìn)行描述和繪制就產(chǎn)生了一個(gè)能量最低曲線,所以每種客體分子進(jìn)入環(huán)糊精的兩個(gè)方向就形成了兩條能量最低曲線.客體幽門螺旋桿菌根除劑分子分別從β-環(huán)糊精的窄端和闊端進(jìn)入空腔,在穿越過程中出現(xiàn)的兩個(gè)能量最低點(diǎn)分別定義為小口端模型(窄端進(jìn)入)和大口端模型(從闊端進(jìn)入).表1中顯示,小口端模型(-15.13kJ/mol)比大口端模型的單點(diǎn)能(8.59kJmol/)低23.72kJ/mol.PM3方法計(jì)算的小口端模型(-81.72kJ/mol)也比大口端模型(-79.33kJ/mol)的結(jié)合能量低2.39kJ/mol.這表明小口端模型比大口端模型更為穩(wěn)定一些.對(duì)乃富利分子進(jìn)入β-環(huán)糊精空腔的過程中所形成的能量最低的構(gòu)型進(jìn)行優(yōu)化,所得的結(jié)構(gòu)分別叫做小口端模型和大口端模型,大口端模型比小口端模型的包合能低23.47kJ/mol,說明大口端模型比小口端模型更為穩(wěn)定.在2-羥基-5-甲氧基苯乙酮分子進(jìn)入β-環(huán)糊精的空腔的過程中,用PM3方法計(jì)算的大口端模型(-58.65kJ/mol)包合物比小口端模型(-45.42kJ/mol)包合物的結(jié)合能量低13.23kJ/mol.這表明小口端模型比大口端模型更為穩(wěn)定一些,也就是相比較β-環(huán)糊精的窄端來說2-羥基-5-甲氧基苯乙酮分子更容易從β-環(huán)糊精的闊端進(jìn)入.3.2-環(huán)糊精分子與2-羥基-5-甲氧基苯乙酮包合的電荷轉(zhuǎn)移結(jié)果已經(jīng)報(bào)道的環(huán)糊精與藥物客體分子包合的幾種相互作用中包括疏水相互作用、范德華力、偶極作用和電荷轉(zhuǎn)移作用.其中,劉磊和郭慶祥認(rèn)為電荷轉(zhuǎn)移作用在包合物形成過程中起到穩(wěn)定包合物的作用.利用密度泛函理論中的B3LYP/6-31G*方法計(jì)算三種藥物在與環(huán)糊精包合過程中的電荷轉(zhuǎn)移.(見表2)第一組數(shù)據(jù)顯示β-環(huán)糊精分子從幽門螺旋桿菌根除劑分子中得到的電子,小口端模型的電荷轉(zhuǎn)移(0.0159e)比大口端模型(0.0068e)電荷轉(zhuǎn)移要多.第二組數(shù)據(jù)中,乃富利分子從β-環(huán)糊精分子中得到電子,大口端模型轉(zhuǎn)移的電荷(-0.46839e)比小口端模型轉(zhuǎn)移的電荷(-0.08191e)要多.第三組數(shù)據(jù)顯示β-環(huán)糊精分子從2-羥基-5-甲氧基苯乙酮中接受電子,大口端模型轉(zhuǎn)移的電荷(0.0355e)比小口端模型轉(zhuǎn)移的電荷(0.0094e)要多.根據(jù)三組數(shù)據(jù)的電荷轉(zhuǎn)移情況,進(jìn)一步說明了β-環(huán)糊精與幽門螺旋桿菌根包合形成的小口端模型比大口端模型要穩(wěn)定,β-環(huán)糊精與乃富利分子包合形成的大口端模型比小口端模型更為穩(wěn)定,而β-環(huán)糊精分子與2-羥基-5-甲氧基苯乙酮包合形成的大口端模型比小口端模型更穩(wěn)定.3.3-環(huán)糊精包合物bo型氫鍵的穩(wěn)定性采用PM3方法對(duì)三種藥物分子與環(huán)糊精的包合物模型(大口端和小口端模型)進(jìn)行優(yōu)化,在優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了一些分子間氫鍵,在這里氫鍵被定義為兩種,C-H…O或O-H…O鍵,其中C-H…O型氫鍵的鍵長(zhǎng)要短于3.0?,O-H…O型氫鍵的鍵長(zhǎng)要在2.40-2.50?之間,由于想更清楚的看見氫鍵形成的原子位置,對(duì)于沒有形成氫鍵的氫原子沒有在途中顯示出來.如圖2,在β-環(huán)糊精分子和幽門螺旋桿菌根除劑分子的包合模型中,沒有發(fā)現(xiàn)O-H…O型氫鍵,圖2中(b)的氫鍵數(shù)量和平均長(zhǎng)度都要小于(a),據(jù)此可以解釋小口端模型比大口端模型要穩(wěn)定的原因.在圖3中,盡管優(yōu)化后的模型(c)和(b)均有5個(gè)氫鍵,但是仔細(xì)觀察后發(fā)現(xiàn),結(jié)構(gòu)模型(c)中未發(fā)現(xiàn)O-H…O氫鍵,而結(jié)構(gòu)模型(b)中除了有四個(gè)C-H…O氫鍵以外,還有一個(gè)O-H…O氫鍵,根據(jù)O-H…O型氫鍵的穩(wěn)定性要大于C-H…O氫鍵,可以得出乃富利分子從β-環(huán)糊精大口端進(jìn)入包合而成的結(jié)構(gòu)要比從β-環(huán)糊精的小口端進(jìn)入包合而成的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定.圖4中圖(a)模型的氫鍵數(shù)量要小于圖(b)模型的氫鍵數(shù)量,進(jìn)而解釋了包合物B的包合能要高于包合物b,既大口端模型穩(wěn)定性要強(qiáng)于小口端模型.另外,這三種藥物與環(huán)糊精包合時(shí)形成氫鍵的原子大部分都來自于環(huán)糊精邊緣上的羥基,這充分說明了環(huán)糊精邊緣上的羥基強(qiáng)化了包合物的穩(wěn)定性.4種藥物包合物的穩(wěn)定性本文采用量子化學(xué)方法研究了三種藥物與β-環(huán)糊精包合的整個(gè)過程,其中,幽門螺旋桿菌根除劑分子與β-環(huán)糊精形成的小口端模型(從窄端進(jìn)入)比大口端模型(從闊端進(jìn)入)更為穩(wěn)定