卡波姆第四版藥典

卡波姆Carbomer1通用名BP：CarbomersPhEur：CarbomeraUSPNF：Carbomer注意：USPNF20收載幾個(gè)單獨(dú)的卡波姆品目。見第4項(xiàng)、第9項(xiàng)。2異名Acritamer;acrylicacidpolymer;Carbopol;carboxypolymethylene，polyacrylicacid；car-boxyvinylpolymer；Permulen；Ultrez．3化學(xué)名和CAS注冊號carbomer［9003-01-4］(卡波姆)注意，卡波姆910，934，934P，940，941，971P和974P共用一個(gè)CAS注冊號9003-01-4?？ú?342是一種共聚物，CAS注冊號不同。4分子式與分子量卡波姆是合成的丙烯酸與烯丙基蔗糖或與烯丙基季戊四醇醚交聯(lián)的高分子聚合物。以干品計(jì)算，含56%?68%的羧酸基團(tuán)。BP2001版和PhEur2002版有單獨(dú)品目描述卡波姆。USPNF20用幾個(gè)品目描述了不同水溶液黏度和用于口服或非口服級別的卡波姆?？ú窐渲姆肿恿坷碚撋瞎烙?jì)在7X105到4X106之間。在一項(xiàng)測量交聯(lián)分子量的研究工作中，研究人員將彈性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)理論應(yīng)用于溶脹的凝膠，而且建立了彈性模量和交聯(lián)分子量之間的逆函數(shù)關(guān)系［1?3］。已有報(bào)道，卡波姆941的交聯(lián)分子量估計(jì)值為237600g/mol，卡波姆941的交聯(lián)分子量為104400g/molw。一般來說，低黏度和低硬度的卡波姆樹脂有較高的交聯(lián)分子量值，相反高黏度和較高硬度的卡波姆有較低的交聯(lián)分子量值。結(jié)構(gòu)式卡波姆聚合物是由丙烯酸的重復(fù)單元構(gòu)成的。單元結(jié)構(gòu)如下圖所示。聚合物鏈與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)。見第4項(xiàng)?？ú返谋┧釂误w類別生物黏附劑；乳化劑；釋放調(diào)節(jié)劑；助懸劑；片劑黏合劑；增黏劑。在藥物制劑或制劑工藝中的應(yīng)用卡波姆主要作為助懸劑或增黏劑應(yīng)用于液體或半固體的藥物劑型。劑型包括乳膏，凝膠，眼用軟膏［5?門，直腸［&9］局部制劑：a?12］。即使只有低殘留的苯的卡波姆型號如卡波姆934P，歐洲藥典2002版已不再收載。然而，含有低殘留的除ICH規(guī)定的“第一類0VI溶劑”之外的其他溶劑可以在歐洲應(yīng)用。只含低殘留的乙酸乙酯的卡波姆，如卡波姆971P或974P，可以用于口服制劑，混懸劑、片劑、或緩釋片劑［13?17］。在片劑中卡波姆用作干或濕的黏合劑以及作為釋放速度控制輔料。在濕法制粒工藝中，水或乙醇-水的混合物可用作潤濕劑。加入聚合物黏合劑的無水有機(jī)溶劑也可以應(yīng)用。濕物料的黏性隨著在制粒液體中加入某些陽離子物質(zhì)而降低［18］。有水時(shí)，在處方中加入滑石粉也可降低黏性?？ú窐渲蜒芯坑糜谥苽渚忈尮羌芪⑼瑁?8］，在含有多肽的制劑中用作腸蛋白酶的酶抑制劑［19，20］，作為子宮頸貼(cervicalpatch)［21］的黏膠劑和鼻腔給藥的微球［22］,以及定位藥物傳遞到食道的磁性顆粒

（magneticgranules）23】.卡波姆也作為乳化劑用于外用的0/W型的乳劑。為了這個(gè)目的，卡波姆部分用氫氧化鈉，部分用長鏈脂肪胺如硬脂胺中和?？ú?51作為增黏劑也用于復(fù)乳微球的制備［24］?？ú芬渤Ｓ糜诨瘖y品中。見表I。表I卡波姆的用途用途濃度乳化劑0.1%?0.5%膠凝劑0.5%?2.0%助懸劑0.5%?1.0%片劑黏合劑5.0%?10.0%性狀卡波姆是一種白色、“絨毛狀”、酸性、吸水性、微具輕微特殊氣味的粉末掃描電鏡照片1輔料名：Carbomer971P（商品；Carbopol971P）生產(chǎn)廠家：BFGoodrich放大倍數(shù)：2000X電壓：25kV掃描電鏡照片2輔料名：Carbomer971P（商品：Carbopol971P）生產(chǎn)廠家：BFGoodrich放大倍數(shù)：6000X電壓：25kV9藥典標(biāo)準(zhǔn)見表II。注意，不同的卡波姆級別在USPNF20中有幾個(gè)品目，BP2001和PhEur2002只有一個(gè)品目。其他級別的卡波姆都應(yīng)符合USPNF所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)?？ú?74P包含在USPNF20卡波姆934P的品目中。同樣，卡波姆980應(yīng)符合卡波姆940的標(biāo)準(zhǔn)，卡波姆971P和981應(yīng)符合卡波姆941品目的限度。其他國家藥典收載的卡波姆樹脂有的是單一品種，有的是一個(gè)品目包括幾個(gè)品種。除另有說明之外，本品所列的測試限量適用于所有級別的卡波姆。一般性質(zhì)酸堿度：pH=2.7?3.5[0.5%(W/V)水分散液]pH=2.5?3.0[1%(W/V)水分散液]松密度：1.76?2.08g/cm3輕敲密度：1.4g/cm3玻璃化溫度：100?105°C熔點(diǎn)：260C時(shí)，30分鐘內(nèi)分解。見第11項(xiàng)。含水量：一般情況下，水分含量可達(dá)到2%(W/W)。然而卡波姆具有吸水性，在25C和相對濕度50%條件下，一般的平衡含水量為8%?10%(W/V)?？ú返暮坎粫绊懫湓鲳け鞩I卡波姆的藥典標(biāo)準(zhǔn)測試項(xiàng)目PhEur2002(增補(bǔ)本4.2)USPNF20鑒別++性狀+一水溶液黏度/(mPa?s)300?115000—卡波姆910/(1.0%W/V)一3000?7000卡波姆934/(0.5%W/V)一30500?39400卡波姆934P/(0.5%W/V)一29400?39400卡波姆940/(0.5%W/V)—40000?60000卡波姆941/(0.5%W/V)一4000?11000卡波姆1342/(1.0%W/V)一9500?26500干燥失重W3.0%W2.0%硫酸化灰分W4.0%一重金屬W20ppmW0.002%苯W2ppm一卡波姆910一W0.5%卡波姆934一W0.5%卡波姆934P一W0.01%卡波姆940一W0.5%卡波姆941一W0.5%卡波姆1342一W0.2%游離丙烯酸W0.25%一分析(COOH含量)56.0%?68.0%56.0%?68.0%的性能，但是含水量的增加使卡波姆更難處理，因?yàn)樗灰追稚?。粒度分布：原粉顆粒平均粒徑為o.2um。結(jié)絮的粉末顆粒平均粒徑為2?7um，并且不能粉碎成為原顆粒大小。最近，有人介紹了一種顆粒狀的卡波姆，粒徑為180?425um,其松密度和輕敲密度也比其他的卡波姆的為高。溶解度：溶于水，中和之后溶于95％的乙醇和甘油?？ú繁M管被稱為“可溶的”，但并不溶于水，而只是顯著溶脹，形成三維交聯(lián)的微凝膠。藥典的標(biāo)準(zhǔn)是不明確的，乙醇中溶脹要用長鏈的脂肪胺或乙氧基化的長鏈的脂肪胺進(jìn)行中和，而甘油中溶脹則需要用水溶性的有機(jī)胺。比重：1.41動(dòng)力黏度：卡波姆分散在水中形成酸性的低黏度膠體分散液，中和之后產(chǎn)生高黏度的凝膠。首先將卡波姆粉末分散在劇烈攪拌的水中，注意避免形成團(tuán)塊。然后，加入堿中和。生產(chǎn)廠家推薦使用商品CorbopolETD和Ultrez10系列的卡波姆，以幫助克服粉末分散在水性溶劑中所出現(xiàn)的問題?？ú窛櫇窈芸?，但水化緩慢，同時(shí)具有較低的未中和分散液黏度。用于中和卡波姆樹脂聚合物的物質(zhì)有氨基酸、硼砂、氫氧化鉀、碳酸氫鈉，氫氧化鈉和極性有機(jī)胺如三乙醇胺。十二胺和硬脂胺可以用于非極性系統(tǒng)的膠凝劑。1g的卡波姆被大約0.4g的氫氧化鈉所中和。在制備凝膠的過程中，膠液應(yīng)該用寬的攪拌槳緩慢的攪拌，以避免產(chǎn)生氣泡。中和的水凝膠pH6?11時(shí)黏度更大。pH小于3或大于12,或有強(qiáng)電解質(zhì)存在時(shí)，黏度顯著降低［18,25］。凝膠經(jīng)紫外線照射，黏度急劇下降，但加入抗氧劑能減輕。穩(wěn)定性和貯藏條件卡波姆是穩(wěn)定并具有吸濕性的物質(zhì)，在104°C下加熱2小時(shí)，不影響其增稠性。然而，暴露于過高的溫度能使變色和穩(wěn)定性降低。260C加熱30分鐘完全分解。干粉狀的卡波姆不長霉。相反，微生物在無防腐劑的水分散液中生長良好。所以，應(yīng)當(dāng)加入防腐劑，如0.1％(W/V)的氯甲酚，0.18%(W/V)的羥苯甲酯0.02%(W/V)的羥苯丙酯，或0.1%(W/V)的硫柳汞。某些抑菌劑的加入，如苯扎氯銨或苯甲酸鈉，高濃度時(shí)(0.1%W/V)能夠引起渾濁和卡波姆分散液黏度的降低。水凝膠能夠用熱壓滅菌⑺，如果將混入的氧氣除盡，pH和黏度只有很小的變化；也可以用Y射線滅菌，但這種技術(shù)能夠增加制劑的黏度2627］。室溫條件下，能延長卡波姆的保存期且黏度不變。如果在制劑中加入抗氧劑，或者分散液避光保存，在溫度不斷升高的情況下，分散液的黏度不變，或者有輕微的降低。光照可引起氧化，這反映在分散液黏度的降低上。加入0.05%?0.1%(W/V)的水溶性的紫外線吸收劑如二苯甲酮-2或二苯甲酮-4與0.05%?0.1%(W/V)的EDTA的混合物可使上述變化改善。三乙醇胺作為中和劑也可以改善卡波姆對紫外線的穩(wěn)定性。見第10項(xiàng)?？ú贩勰?yīng)保存在陰涼，干燥的環(huán)境下，置密閉的防腐容器中。含卡波姆的藥物制劑宜用玻璃、塑料、或樹脂襯里的容器盛裝。鋁管包裝時(shí)，要求制劑的pH小于6.5,包裝在其他的金屬管或容器中時(shí)pH要求高于7.7,以提高卡波姆的穩(wěn)定性。配伍禁忌卡波姆遇間二苯酚變色，且和苯酚，陽離子聚合物，強(qiáng)酸及高濃度的電解質(zhì)不相容。某些抑菌劑也應(yīng)避免使用，或者以低濃度使用。見第11項(xiàng)。痕量的鐵或其他過渡金屬能夠催化降解卡波姆分散液?？ú放c強(qiáng)堿物質(zhì)如氨、氫氧化鉀、氫氧化鈉或強(qiáng)堿性有機(jī)胺接觸的時(shí)候，能夠產(chǎn)生大量的熱。某些含氨基官能團(tuán)藥物與卡波姆能形成水溶性的絡(luò)合物。通常這種情況可用適當(dāng)?shù)拇蓟蚨嘭４颊{(diào)節(jié)液體的溶解度參數(shù)(solubilityparameter)來防止?？ú放c某些聚合物輔料也能夠形成pH依賴型的絡(luò)合物，調(diào)節(jié)溶解度參數(shù)在這種條件下也能夠起作用。制法卡波姆是合成的高分子量丙烯酸交聯(lián)聚合物。由聚（丙烯酸）聚合物與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)制得。聚合反應(yīng)最常用的溶劑是苯。而較新的卡波姆型號是用乙酸乙酯或環(huán)己烷-乙酸乙酯共溶劑的混合物制備的。商品CarbopolETD樹脂是用一種專利聚合助劑在共溶劑中使樹脂與聚烯基聚醚交聯(lián)制得。安全性卡波姆廣泛應(yīng)用于非注射制劑，特別是局部的液體和半固體制劑。有某些級別可以應(yīng)用于口服制劑中，見第18項(xiàng)。動(dòng)物急性口服毒性研究表明，卡波姆934P的口服毒性較低。狗按照每千克體重8g的劑量給藥，無死亡。一般認(rèn)為卡波姆基本上是無毒、無刺激性的輔料。沒有證據(jù)表明局部應(yīng)用卡波姆有過敏反應(yīng)。人口服卡波姆1?3g的劑量可被用作強(qiáng)腹瀉劑?？ú?34LD（豚鼠，口服）：2.5g/kg[28]50卡波姆934PLDb（豚鼠，口服）：2.5g/kg50卡波姆940LD（豚鼠，口服）：2.5g/kg50卡波姆934PLD（小鼠，IP）：0.04g/kg50卡波姆940LD（小鼠，IP）：0.04g/kg50卡波姆934PLD（小鼠，IV）：0.07g/kg50卡波姆940LD（小鼠，IV）：0.07g/kg50卡波姆934PLD（小鼠，口服）：4.6g/kg50卡波姆934LD（小鼠，口服）：4.6g/kg50卡波姆940LD（小鼠，口服）：4.6g/kg50卡波姆910LD（大鼠，口服）：10.25g/kg50卡波姆934PLD（大鼠，口服）：2.5g/kg50卡波姆934LD（大鼠，口服）：4.1g/kg50卡波姆940LD（大鼠，口服）：2.5g/kg50卡波姆941LD（大鼠，口服）：＞1g/kg50操作注意事項(xiàng)遵守材料操作的環(huán)境和數(shù)量相應(yīng)的注意事項(xiàng)。應(yīng)盡量避免產(chǎn)生過多的粉末，以避免爆炸的危險(xiǎn)。最低爆炸濃度為100g/m3?？ú贩勰ρ邸つ?、呼吸道有刺激。與眼接觸時(shí),卡波姆粉末由于形成凝膠狀的膜，難以用水除去，需要用鹽水沖洗。建議在操作時(shí)使用手套，保護(hù)眼睛和防塵呼吸器。法規(guī)已收載于FDA《非活性組分指南》（用于口服混懸劑和片劑，眼用制劑、直腸制劑和局部用制劑）。歐洲許可用于非注射制劑中。同類物質(zhì)無。注釋許多不同型號的卡波姆市上已有售，不同型號的卡波姆其分子量、交聯(lián)度、聚合物結(jié)構(gòu)和殘留成分有所不同。這些不同是造成各種型號獨(dú)特的流變性，處理和應(yīng)用特點(diǎn)的原因。用長鏈烷基丙烯酸酯修飾的聚合物骨架的卡波姆可用作聚合物乳化劑和需要增加耐離子作用的制劑中。聚卡波菲（Polycarbophil）,是聚（丙烯酸）聚合物與二乙烯基二醇交聯(lián)的聚合物，可用于生物黏附或醫(yī)學(xué)實(shí)踐中。標(biāo)有字母P的卡波姆，如卡波姆971P，是惟一可用于口服或與黏膜接觸的藥用級別的聚合物，這些樹脂在制備透明凝膠時(shí)特別有用。專門參考文獻(xiàn)TaylorA,BagleyA.Tailoringcloselypackedgel-particlessystemsforuseasthickeningagents.JApplPolymSci1975;21:113-122.TaylorA,BagleyA.Rheologyofdispersionsofswollengelparticles.JPolymSci1975;13:1133-1144.NaeHN,ReichertWW.Rheologicalpropertiesoflightlycrosslinkedcarboxycopolymersinaqueoussolutions.RheolActa1992;31:351-360.CarnaliJO,NaserMS.Theuseofdilutesolutionviscositytocharacterizethenetworkpropertiesofcarbopolmicr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