流行性出血熱

【概述】

流行性出血熱（epidemichemorrhagicfever，EHF）是病毒引發(fā)的自然疫源性疾病。1982年世界衛(wèi)生組織（WHO）定名為腎綜合征出血熱（hemorrhagicfeverwithrenalsyndromes，HFRS）。本病的重要病理變化是全身小血管和毛細(xì)血管廣泛性損害、臨床上以發(fā)熱、低血壓、出血、腎臟損害等為特性?！驹\療】

根據(jù)流行病學(xué)資料，臨床體現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查成果可作出診療。

（一）流行病學(xué)

涉及流行地區(qū)、流行季節(jié)，與鼠類直接和間接接觸史，進(jìn)入疫區(qū)或兩個(gè)月以內(nèi)有疫區(qū)居住史。

（二）臨床體現(xiàn)

起病急、發(fā)熱、頭痛、眼眶痛、腰痛、口渴、嘔吐、酒醉貌，球結(jié)膜水腫、充血、出血，軟腭、腋下有出血點(diǎn)，肋椎角有叩擊痛。

（三）實(shí)驗(yàn)室檢查

1.普通實(shí)驗(yàn)室檢查

血象白細(xì)胞總數(shù)增高，分類中淋巴細(xì)胞增多，并有異常淋巴細(xì)胞，血小板數(shù)下降。尿檢有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型等。

2.特異性實(shí)驗(yàn)診療

近年來應(yīng)用血清學(xué)辦法檢測(cè)有助于病人早期診療，對(duì)臨床不典型的病人尤有助于診療。檢測(cè)辦法有間接免疫熒光實(shí)驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、酶標(biāo)SPA組化實(shí)驗(yàn)、血凝克制實(shí)驗(yàn)、免疫粘附血凝實(shí)驗(yàn)、固相免疫血球吸附實(shí)驗(yàn)及固相放射免疫實(shí)驗(yàn)等。特異性IgM陽性或發(fā)病早期和恢復(fù)期兩次血清特異性IgG抗體效價(jià)遞增4倍以上，都有確診價(jià)值。從病人血液或尿中分離到病毒或檢出病毒抗原亦可確診，近有采用多聚酶鏈反映（PCR）直接檢測(cè)病毒抗原，有助于病原診療?！局委煼椒ā?/p>

發(fā)熱期的治療

（一）普通治療

患者應(yīng)臥床休息，就地治療。給高熱量、高維生素半流質(zhì)飲食。補(bǔ)充足夠液體。

（二）液體療法

本病由于血管損害所致血漿外滲、電解質(zhì)丟失，加上病人高熱、食欲不振、嘔吐、腹瀉等引發(fā)的攝入量局限性，造成有效循環(huán)血量局限性、電解質(zhì)平衡失調(diào)、血液滲入壓開始下降，而引發(fā)內(nèi)環(huán)境紊亂。此期應(yīng)補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì)。輸液應(yīng)以等滲和鹽液為主，慣用者有平衡鹽液，葡萄糖鹽水等，每日1000～ml靜脈滴注。療程3～4日。

（三）腎上腺皮質(zhì)激素（激素）治療

激素含有抗炎和保護(hù)血管壁的作用，并能穩(wěn)定溶酶體膜、減少體溫中樞對(duì)內(nèi)源性致熱原的敏感性等。早期應(yīng)用，對(duì)降熱、減輕中毒癥狀、縮短病程都有一定效果。使用方法：氫化可的松100～200mg加入葡萄糖液作靜脈滴注，每日1次。也可用地塞米松等。療程3～4日。

（四）免疫藥品治療

用以調(diào)節(jié)病人的免疫功效。

1.環(huán)磷酰胺

為免疫克制劑，重要克制體液免疫反映。早期應(yīng)用，可減少抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物形成，從而減輕病情，晚期應(yīng)用則效果差。

使用方法：環(huán)磷酰胺300mg溶于生理鹽水30ml，靜脈注射，每日1次，療程3～4日。

2.植物血凝素（PHA）為免疫增強(qiáng)劑，能增強(qiáng)T細(xì)胞功效，增進(jìn)淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

使用方法：PHA20mg溶于葡萄糖液靜脈滴注，每日1次，療程3～4日。

其它免疫藥品有阿糖胞苷、轉(zhuǎn)移因子、小牛胸腺素、聚肌胞等，都有一定效果。

（五）抗病毒藥品治療

病毒唑（ribavirin）為一廣譜抗病毒藥品，對(duì)RNA和DNA病毒都有作用，而對(duì)本病毒最為敏感。

使用方法：病毒唑1000mg溶于葡萄糖液中靜脈滴注，每日1次，療程3～4日。

（六）中醫(yī)中藥治療

現(xiàn)在較慣用的藥品有：

1.丹參

為活血化瘀藥品。丹參的作用為：①增加紅細(xì)胞膜表面電荷，避免紅細(xì)胞聚集，減少血液粘滯度，避免DIC和克制纖溶的發(fā)生；②解除血管痙攣，提高微循環(huán)灌注量，改善微循環(huán)障礙。

使用方法：丹參注射液24g置葡萄糖液中靜脈滴注，每日1～2次，療程3～4日。

2.黃芪

為補(bǔ)氣藥品，有增強(qiáng)細(xì)胞免疫功效的作用。

使用方法：黃芪注射液24g溶于葡萄糖液中靜脈滴注，每日1次，療程3～4日。

上述除液體療法作為基本療法外，其它治療任選一種。

低血壓期的治療

一旦休克發(fā)生，應(yīng)主動(dòng)補(bǔ)充血容量，調(diào)節(jié)血漿膠體滲入壓，糾正酸中毒，調(diào)節(jié)血管舒縮功效，避免DIC形成，提高心臟搏出量等。

（一）補(bǔ)充血容量

早期補(bǔ)充血容量是治療低血壓休克的核心性方法，慣用溶液為10%低分子右旋糖酐，有擴(kuò)充血容量、提高血漿滲入壓、抗血漿外滲、減少紅細(xì)胞與血小板間的聚集、疏通微循環(huán)、改善組織灌注和滲入性利尿等作用。

使用方法：初次可用200～300ml快速滴注，維持收縮壓在13.3kPa（100mmHg）左右，然后根據(jù)血壓、脈壓大小，血紅蛋白值、末梢循環(huán)和組織灌注的動(dòng)態(tài)變化，決定滴注速度和用量。普通以每日輸注500～1000ml為宜。超出此數(shù)量時(shí)，可配用平衡鹽液或5%葡萄糖鹽水、葡萄糖液等，每日補(bǔ)液總量普通不超出2500～3000ml。

（二）調(diào)節(jié)血漿膠體滲入壓

休克時(shí)，血漿膠體滲入壓明顯減少，血管內(nèi)液體大量流向組織間隙，造成血管內(nèi)血容量急驟下降，組織間隙組織液快速增加。重型休克或血管滲出現(xiàn)象特別明顯者，若單純輸晶體液，血漿膠體滲入壓將進(jìn)一步下降，大量液體又快速滲出血管外，以致造成血壓不穩(wěn)和內(nèi)臟、漿膜腔進(jìn)行性水腫的惡性循環(huán)，還易誘發(fā)肺水腫等。應(yīng)及時(shí)輸注新鮮血或血漿300～400ml/次，調(diào)節(jié)血漿膠體滲入壓，穩(wěn)定血壓，減輕組織水腫，將有助于休克的逆轉(zhuǎn)。

（三）糾正酸中毒

休克時(shí)常伴有代謝性酸中毒。后者可減少心肌收縮力和血管張力，并可影響血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性，因此糾正酸中毒是治療休克的一項(xiàng)重要方法。普通首選5%碳酸氫鈉，用量不適宜過大（24小時(shí)內(nèi)用量不超出800ml），以防鈉儲(chǔ)留而加重組織水腫和心臟負(fù)擔(dān)。

（四）血管活性藥品的應(yīng)用

如休克得不到糾正，應(yīng)及時(shí)加用血管活性藥品，以調(diào)節(jié)血管舒縮功效，使血流重新暢通，從而中斷休克的惡性循環(huán)。血管活性藥品有血管收縮藥和血管擴(kuò)張藥兩類，可根據(jù)休克類型來選用。

1.血管收縮藥品：合用于血管張力減少的患者。出血熱休克以小血管擴(kuò)張為主的溫暖型休克為多見，普通采用血管收縮藥如去甲基腎上腺素、間羥胺、麻黃堿等。

（1）去甲基腎上腺素：興奮血管的α-受體，使血管（重要是小動(dòng)脈和小靜脈）收縮，以皮膚粘膜血管收縮最為明顯，另首先是腎、腦、肝、腸系膜甚至骨骼肌的血管。冠狀血管則舒張。本藥尚有興奮心臟β-受體的作用，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心搏出量。慣用劑量為0.5～1mg置于100ml液體中靜脈滴注。

（2）間羥胺（阿拉明）：重要作用于α受體，與去甲基腎上腺素相似，本藥可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進(jìn)入突觸前膜附近囊泡，通過置換作用，促使囊泡中儲(chǔ)存的去甲基腎上腺素釋放，持續(xù)使用可使囊泡內(nèi)去甲基腎上腺素耗盡，而使效應(yīng)削弱或消失。慣用量為10mg置于100ml液體中靜脈滴注。

（3）麻黃堿：作用與腎上腺素相似，能興奮α、β兩種受體，直接發(fā)揮擬腎上腺素作用，也能增進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，間接地發(fā)揮擬腎上腺素作用。

本藥可使皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮，對(duì)骨骼肌血管的舒張作用微弱。興奮心臟，使心搏出量增加。麻黃堿升高收縮壓的作用較明顯，而舒張壓變化較小，其作用可持續(xù)3～6小時(shí)。短期內(nèi)重復(fù)應(yīng)用，作用可逐步削弱，較快出現(xiàn)耐受性，停藥數(shù)小時(shí)后可恢復(fù)。應(yīng)用量為10～20mg置于100ml液體中靜脈滴注。

2.血管擴(kuò)張藥品

合用于冷休克病例，應(yīng)在補(bǔ)足血容量的基礎(chǔ)上予以。慣用者有：

（1）β受體興奮劑：慣用者有多巴胺等。多巴胺為去甲腎上腺素的前身，對(duì)心臟有β受體興奮作用，對(duì)周邊血管有輕度收縮作用，但對(duì)內(nèi)臟如肝、胃腸道、腸系膜、腎臟等的小動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈則有擴(kuò)張作用。用后可使心肌收縮加強(qiáng)，心搏出量增多，腎血流量和尿量增加，動(dòng)脈壓輕度增高，并有抗心律紊亂作用。慣用量為10～20mg置于100ml液體中靜脈滴注，滴速為每分鐘2～5μg/kg。

（2）α受體阻滯劑：芐胺唑啉能解除內(nèi)源性去甲腎上腺素所致的微血管痙攣和微循環(huán)阻滯，亦可解除高濃度去甲腎上腺素等所致的肺微循環(huán)阻滯，使肺循環(huán)血液流向體循環(huán)，故可避免由去甲腎上腺素引發(fā)的肺水腫和腎臟并發(fā)癥。慣用量為0.1～0.2mg/kg置于100ml液體中靜脈滴注。

3.血管活性藥品的聯(lián)合應(yīng)用

一種血管活性藥品的效果不明顯時(shí)，可考慮聯(lián)合應(yīng)用，縮血管藥品和擴(kuò)血管藥品合用，如去甲腎上腺素+芐胺唑啉、間羥胺+多巴胺、去甲腎上腺素+多巴胺等，有助于疏通微循環(huán)，并增強(qiáng)升壓效果。

（五）強(qiáng)心藥品的應(yīng)用

合用于心功效不全而休克持續(xù)者。強(qiáng)心藥品可增強(qiáng)心肌收縮力、增加心搏出量，改善微循環(huán)，增進(jìn)利尿等。慣用者為毛花強(qiáng)心丙0.2～0.4mg加于葡萄糖液40ml稀釋后靜脈緩慢推注。

少尿期的治療

患者出現(xiàn)少尿現(xiàn)象時(shí)，必須嚴(yán)格區(qū)別是腎前性抑或腎性少尿，擬定腎性少尿后，可按急性腎功效衰竭解決。

（一）普通治療

少尿期病人血液中血漿膠體滲入壓仍處在較低水平，病人常伴有高血容量綜合征和細(xì)胞脫水現(xiàn)象。出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病人，應(yīng)作血液滲入壓監(jiān)測(cè)，以區(qū)別高滲性腦病抑或低滲性腦水腫。有高血容量綜合征伴有低膠體滲入壓的病人，若輸液不當(dāng)易誘發(fā)肺水腫。

普通給高熱量、高維生素半流質(zhì)飲食，限制入液量，可根據(jù)病人排出量決定攝入量；即前一日尿量、大便與嘔吐量加400ml。當(dāng)發(fā)生少尿或無尿時(shí)，液體要嚴(yán)格控制，24小時(shí)進(jìn)液量不適宜超出1000ml，并以口服為主。

（二）功效性腎損害階段的治療

1.利尿劑的應(yīng)用

（1）解除腎血管痙攣的利尿藥品：利尿合劑（咖啡因0.25～0.5g，氨茶堿0.25g，維生素C1～2g，普魯卡因0.25～0.5g，氫化可的松25mg置于25%葡萄糖液300ml中靜脈滴注，每日1次。

（2）作用于腎小管的利尿藥品：速尿和利尿酸鈉作用于腎曲管克制鈉和水的再吸取，而發(fā)揮較強(qiáng)的利尿作用。速尿副作用小，可較大劑量應(yīng)用。使用方法為20～200mg/次靜脈推注。利尿酸鈉劑量為25mg/次，肌注或靜脈推注。

2.抗凝治療

丹參可減輕腎血管內(nèi)凝血，有疏通腎臟血液循環(huán)的作用。其使用方法與劑量見發(fā)熱期中醫(yī)中藥治療。

（三）腎器質(zhì)性損害階段的治療

1.導(dǎo)瀉療法

本法可使體內(nèi)液體、電解質(zhì)和尿素氮等通過腸道排出體外，對(duì)緩和尿毒癥、高血容量綜合征等有較好的效果，且使用辦法簡(jiǎn)便，副作用小，是現(xiàn)在治療少尿的慣用辦法之一。

（1）20%甘露醇250～350ml一次口服。效果不顯時(shí)，可加用50%硫酸鎂40ml同服。

（2）大黃30g，芒硝15g。將前者泡水后沖服后者，也可與甘露醇合用。

2.透析療法

有助于排除血中尿素氮和過多水分，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，緩和尿毒癥，為腎臟修復(fù)和再生爭(zhēng)取時(shí)間。應(yīng)用指征：①無尿1天，經(jīng)靜脈注射速尿或用甘露醇靜脈快速滴注無利尿反映者；②高鉀血癥；③高血容量綜合征；④嚴(yán)重出血傾向者。

（1）腹膜透析：操作時(shí)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，避免繼發(fā)感染，并保持管道暢通。透析期間蛋白質(zhì)丟失較多，應(yīng)適宜補(bǔ)充白蛋白、血漿等，以避免發(fā)生低蛋白血癥。

（2）血液透析：比腹膜透析作用快，效果好，短期內(nèi)可透出尿素氮等，可快速改善尿毒癥。缺點(diǎn)是肝素化時(shí)易引發(fā)出血。透析時(shí)應(yīng)注意透析液的滲入壓，如低于血液滲入壓，可使透析液流向血液，易引發(fā)肺水腫和心力衰竭；透析脫水過快、或休克剛過、血容量局限性的病人，易引發(fā)休克，應(yīng)及時(shí)停止脫水，并予以輸液或輸血。

（四）出血的治療

本病出血的因素比較復(fù)雜，但與血小板數(shù)明顯減少及其功效損害、凝血因子的大量耗損以及血管壁損傷等有一定關(guān)系。有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血，以提供大量正常功效的血小板和凝血因子。血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板。有鼻衄者可針刺合谷、迎香穴，強(qiáng)刺激，留針30分鐘。消化道出血者的治療同潰瘍病出血，如重復(fù)大量出血內(nèi)科療法無效時(shí)，可考慮手術(shù)治療。

（五）抽搐的治療

引發(fā)抽搐的常見因素為尿毒癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等。除針對(duì)病因治療外，立刻靜脈緩慢推注安定10mg，肌注5%苯妥英鈉5ml。抽搐重復(fù)出現(xiàn)者，如用冬眠靈、異丙嗪（非那根）、度冷丁各25mg置于葡萄糖液中靜脈滴注。

（六）繼發(fā)感染的治療

繼發(fā)感染以肺炎、腎盂腎炎為多見。應(yīng)用抗菌藥品可根據(jù)病情和致病菌種類及其藥敏而定。有急性腎功效衰竭的病人應(yīng)選用對(duì)腎臟無毒性或低毒性的抗菌藥品，劑量應(yīng)適宜調(diào)節(jié)。

多尿期的治療

多尿重要引發(fā)失水和電解質(zhì)紊亂，如低鉀血癥等。應(yīng)補(bǔ)充足量的液體和鉀鹽，以口服為主，靜脈為輔，過多靜脈補(bǔ)液易使多尿期延長。

病人恢復(fù)后，需繼續(xù)休息1～3個(gè)月，病情重者，休息時(shí)間宜更長。體力活動(dòng)需逐步增加?！静≡瓕W(xué)】

流行性出血熱病毒（EHFV）屬布尼亞病毒科（Bunyaviridae），漢坦病毒屬（Hantavirus，HV），現(xiàn)統(tǒng)稱漢坦病毒（HV）。本病毒為有膜RNA病毒，形態(tài)有圓形，卵圓形和長形三種，病毒核心為基因組RNA和核殼，外層為脂質(zhì)雙層包膜，表面是糖蛋白，直徑70～210nm。

病毒的基因組、構(gòu)造蛋白及其功效：漢坦病毒的基因組由L、M和S三個(gè)片段構(gòu)成，S片段編碼病毒核蛋白，核蛋白可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生非中和抗體，在免疫保護(hù)中起一定作用。M片段編碼病毒膜糖蛋白，涉及G1和G2。G1區(qū)有抗原決定簇的重要部位，毒力基因可能也在G1區(qū)。糖蛋白可能是產(chǎn)生中和抗體、血凝克制抗體、細(xì)胞融合和細(xì)胞免疫等的重要功效部位。不同血清型病毒的糖蛋白有差別，血清型不同的病毒其毒力和同一血清型不同毒株的毒力也均不相似，造成了不同血清型病毒在病原學(xué)、流行病學(xué)，臨床體現(xiàn)等方面有差別的基礎(chǔ)。L片段編碼L蛋白，L蛋白重要是病毒多聚酶（或轉(zhuǎn)錄酶）蛋白，在病毒復(fù)制中起重要作用。

漢坦病毒的血清型：Ⅰ型是漢灘病毒（HantaanvirusHTNV），病毒分離來自韓國的黑線姬鼠，重要宿主動(dòng)物是姬鼠，又稱野鼠型。病情屬重型。Ⅱ型是漢城病毒（SeoulvirusSEOV）病毒分離來自韓國漢城褐家鼠和日本實(shí)驗(yàn)室大鼠，重要宿主動(dòng)物是褐家鼠，又稱家鼠型，病情屬中型。Ⅲ型是普馬拉病毒（PuumalavirusPUUV），病毒分離來自芬蘭棕背鼠，重要宿主動(dòng)物是歐洲棕背，又稱型，流行于北歐地區(qū)。病情屬輕型。Ⅳ型是但愿山病毒（ProspectHillvirusPHV），病毒分離來自美國草原田鼠，重要宿主動(dòng)物是美國田鼠，又稱田鼠型，但迄今未見致病。以上4個(gè)血清型已被WHO認(rèn)定。

近年來又發(fā)現(xiàn)漢坦病毒新的血清型，貝爾格萊德-多布拉伐病毒（Belgrade-DobravaVirus），流行于巴爾干半島南斯拉夫等國，病情屬重型。泰國病毒（ThaivirusThaiv），病毒分離來自泰國的板齒鼠。索托帕拉雅病毒（ThottapatayamvirusTPMV），病毒分離來自印度的臭鼩。莫爾托-卡尼翁病毒（Muerto-Canyonvirus），病毒分離來自美國鹿鼠，重要宿主動(dòng)物是鹿鼠。1993年起在美國西南部流行，以肺部損害為主，臨床體現(xiàn)類似成人呼吸窘迫綜合征，稱漢坦病毒肺綜合征（HantaviruspulmonarysyndromeHPS），病死率60%以上。也稱HPS病毒。后4個(gè)血清型WHO尚未被認(rèn)定。

本病毒對(duì)脂溶劑敏感，乙醚、氯仿、丙酮、苯、氟化碳，去氧膽酸鹽等均可滅活。普通消毒劑及戊二醛也可滅活。在pH5.0下列，溫度60℃1小時(shí)，紫外線照射30分鐘可使之滅活?！景l(fā)病機(jī)理】

本病發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明。近年研究提示本病發(fā)病可能與病毒作用和機(jī)體免疫反映參加有關(guān)。

本病毒侵入人體后，隨血液散布全身，在各臟器組織細(xì)胞，特別在血管內(nèi)皮細(xì)胞中增殖并釋放至血液，引發(fā)病毒血癥，出現(xiàn)發(fā)熱和中毒癥狀。當(dāng)小血管和毛細(xì)血管受到損害，引發(fā)血管通透性增加，血漿外滲，有效循環(huán)血量下降，造成低血壓休克。在血管損害基礎(chǔ)上，血小板損害、聚集、破壞和功效障礙，加上凝血機(jī)制失調(diào)，DIC形成等引發(fā)全身廣泛性出血。腎血管損害，血管通透性增加，引發(fā)腎間質(zhì)水腫。腎小球基底膜損傷，腎小管上皮細(xì)胞變性，壞死、脫落和腎小管阻塞等引發(fā)蛋白尿、少尿和腎功效衰竭等一系列病理生理變化，引發(fā)上述變化的因素可能是

病毒作用：近年研究，觀察到受EHFV感染細(xì)胞可出現(xiàn)細(xì)胞構(gòu)造和功效變化。人血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)EHFV有易感性。病毒在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)繁殖、可引發(fā)細(xì)胞腫脹、基底膜裸露、疏松和中斷、持續(xù)裝置分離等變化。還觀察到感染EHFV的內(nèi)皮細(xì)胞可出現(xiàn)細(xì)胞回縮、細(xì)胞間隙形成和通透性增加。受感染的內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放前列環(huán)素在疾病早期明顯增加，后者可增進(jìn)血管擴(kuò)張，血管通透性增加和血漿外滲。但也有人在感染的血管內(nèi)皮細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)有明顯的細(xì)胞病變。有人觀察到患者受病毒侵犯的骨髓巨核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)骨髓巨核細(xì)胞有成熟障礙。從肝、胃粘膜和腎的活檢，肝細(xì)胞，胃粘膜上皮細(xì)胞都有嚴(yán)重的變性，壞死、出血和超微構(gòu)造的變化，腎小球、腎小管有不同程度的損害，并在這些活檢標(biāo)本中檢出EHFV。EHFV可通過血腦屏障，引發(fā)中樞神經(jīng)病變，并在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)檢出到EHFV。

以上變化均提示病毒的作用和參加發(fā)病，病毒還作為啟動(dòng)因子激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反映。

機(jī)體免疫反映

EHF患者早期血清IgE和組織胺明顯增高，肥大細(xì)胞有脫顆?，F(xiàn)象，血液中存在IgE-IC，表明I型變態(tài)反映參加發(fā)病。研究者觀察到患者的小血管和毛細(xì)血管壁、腎小球和腎小管基底膜有特異性免疫復(fù)合物沉積，血漿和血液有形成分向血管外滲出，補(bǔ)體旁路途徑和典型途徑相繼激活，免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管活性物質(zhì)釋放，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)低血壓休克和腎臟損害。血小板表面沉積特異性免疫復(fù)合物，引發(fā)血小板大量聚集、破壞，致使血小板急驟下降和功效障礙，是引發(fā)廣泛出血的重要因素之一，表明Ⅲ型變態(tài)反映參加發(fā)病。

另外，患者血清中白細(xì)胞介素，白細(xì)胞介素受體，腫瘤壞死因子，前列腺素E2，內(nèi)皮素等明顯增加，提示細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)等大量釋放，參加內(nèi)皮細(xì)胞的損害，加重血管損傷。研究者還觀察到EHF患者非特異性細(xì)胞免疫呈克制狀態(tài)，特異性細(xì)胞免疫則明顯增強(qiáng)，后者參加病毒的去除作用。患者外周血CD4/CD8比例下降或倒置。自發(fā)性克制T細(xì)胞功效低下，殺傷性T細(xì)胞和B細(xì)胞功效相對(duì)增高。后二種細(xì)胞參加抗感染免疫，又參加變態(tài)反映，表明細(xì)胞免疫也參加本病發(fā)病。

ADE現(xiàn)象（Antibody-DependentEnhancement）即抗體依賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象。近年來發(fā)現(xiàn)本病毒有ADE現(xiàn)象。其機(jī)理為即病毒抗原同體內(nèi)已存在的特異性抗體結(jié)合，通過抗體的Fc段，與靶細(xì)胞上Fc受體結(jié)合，有助于病毒進(jìn)入細(xì)胞而增殖，病毒增殖可達(dá)正常血清對(duì)照組50～200倍。用本病毒單克隆抗體被動(dòng)輸入動(dòng)物體內(nèi)，再接種漢坦病毒后可促使動(dòng)物早死，早死動(dòng)物腦內(nèi)病毒比對(duì)照組高10倍。ADE現(xiàn)象與發(fā)病以及病情嚴(yán)重度的關(guān)系，尚待進(jìn)一步研究證明。【病理變化】

本病的基本病理變化是全身小血管（涉及小動(dòng)脈，小靜脈和毛細(xì)血管），廣泛性損害，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性，重者管壁可發(fā)生纖維蛋白樣壞死和破裂等，內(nèi)臟毛細(xì)血管高度擴(kuò)張，瘀血，管腔內(nèi)可見血栓形成，引發(fā)各組織、器官的充血、出血、變性，甚至壞死，腎臟、腦垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)、右心房?jī)?nèi)膜、皮膚等處病變尤為明顯。炎性細(xì)胞雖也存在，但不明顯，普通以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞為主。

心臟：右心房有特性性的內(nèi)膜下大片狀出血，左心房和左心室的出血?jiǎng)t遠(yuǎn)較右心房為輕，可能與右心房壓力較低，心房壁小血管易于出血有關(guān)。鏡下見心臟細(xì)胞有灶性肌溶和脂肪變性，間質(zhì)有水腫伴淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤。

腎臟：腎臟腫大，脂肪囊有水腫及出血，尤以皮髓交界處最為嚴(yán)重，兩者分界明顯乃病理特性之一。由于小血管的廣泛損害，血漿外滲，血液濃縮，入球動(dòng)脈發(fā)生痙攣，促使皮髓質(zhì)間動(dòng)靜脈短路開放，以致髓質(zhì)血管極度擴(kuò)張充血，尤以皮髓交界處的直小動(dòng)脈較為嚴(yán)重。鏡下見腎小球基膜增厚，腎小管明顯腫脹，變性和壞死，管腔變窄和閉塞。

腦下垂體：特點(diǎn)是前葉出血壞死。

腎上腺：重要體現(xiàn)為皮質(zhì)囊狀帶細(xì)胞類脂脫失，偶有散在性灶性壞死。

氣管和肺：氣管和支氣管粘膜有散在性出血點(diǎn)，鏡下見肺泡壁毛細(xì)血管極度擴(kuò)張瘀血，部分有微血栓形成。肺泡腔內(nèi)有大量漿細(xì)胞和紅細(xì)胞滲出。

胃腸道：胃粘膜呈彌漫性出血，十二指腸和空腸上段亦有散在出血點(diǎn)，小腸下段和結(jié)腸出血點(diǎn)明顯減少。

肝：部分肝細(xì)胞有脂肪變，并有散在灶性壞死。

腹膜后膠凍樣水腫是本病的特性，乃毛細(xì)血管靜脈端壓力升高和血管通透性增加，大量血漿滲漏所致?！玖餍胁W(xué)】

（一）流行分布

本病流行較廣，重要分布于歐亞兩大洲，涉及中國、朝鮮、日本、原蘇聯(lián)、蘇蘭、丹麥、瑞典、挪威、荷蘭、波蘭、捷克、斯洛伐克、匈牙利、羅馬尼亞、保加利亞、南斯拉夫、希臘、瑞士、比利時(shí)、英國和法國等。我國于30年代初開始流行于黑龍江下游兩岸，后來逐步向南、向西蔓延，近年來幾遍及全國各地。

（二）傳染源

鼠類是重要傳染源。黑線姬鼠是亞洲地區(qū)的重要傳染源，歐洲棕背是歐洲地區(qū)的重要傳染源。在國內(nèi)農(nóng)村的重要傳染源是黑線姬鼠和褐家鼠。東北林區(qū)的重要傳染源是大林姬鼠。都市的重要傳染源是褐家鼠，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室的重要傳染源是大白鼠。另外，黃胸鼠、小家鼠、巢鼠、普通田鼠等亦可為本病的傳染源。

近年來已在貓、狗、豬、兔、臭鼩鼱等動(dòng)物體內(nèi)檢出本病毒或抗原。另外，在青蛙、蛇及鳥類也檢出EHFV，闡明本病毒的宿主動(dòng)物范疇較廣。要注意通過鳥類遠(yuǎn)距離傳輸本病毒的可能。由于臭鼩鼱、貓等為自然帶毒動(dòng)物，故在疫區(qū)不適宜倡導(dǎo)養(yǎng)貓。

（三）傳輸途徑

本病的傳輸途徑迄今尚未完全闡明?？赡苡邢铝袃煞N。

1.蟲媒傳輸

日本學(xué)者在40年代觀察到寄生在黑線姬鼠身上的優(yōu)勢(shì)寄生蟲革螨有叮咬吸血能力，將革螨制成懸液，注射人體，可產(chǎn)生典型的流行性出血熱臨床體現(xiàn)，故提出革螨是傳輸本病的媒介之一。近年來已從革螨體內(nèi)分離到本病毒，并證明病毒可在螨體內(nèi)經(jīng)卵傳代，成為儲(chǔ)存宿主之一。革螨通過叮咬吸血可在鼠間傳輸，也是鼠-人之間傳輸本病的途徑之一。韓國李鎬汪等對(duì)革螨傳輸作用作了研究，未能證明上述成果。有人提出恙螨是本病的傳輸媒介，并在小盾恙螨體內(nèi)分離到本病毒。

2.動(dòng)物源傳輸

近年來國外研究證明通過帶毒的鼠排泄物可傳輸本病，已引發(fā)重視。

（1）呼吸道傳輸：黑線姬鼠感染后第10天，其唾液、尿和糞便開始有病毒排出，尿排毒時(shí)間可長達(dá)1年以上。帶毒的排泄物可污染塵埃，人經(jīng)呼吸道吸入后可引發(fā)發(fā)病。

（2）消化道傳輸：攝入被鼠排泄物污染的食物或水引發(fā)發(fā)病者已有報(bào)道，也有進(jìn)同一食物而引發(fā)人大批發(fā)病的事例。病毒可通過破損的口腔粘膜進(jìn)入體內(nèi)引發(fā)發(fā)病。

（3）接觸傳輸：由感染鼠的排泄物或病員血標(biāo)本污染破損皮膚、粘膜而感染引發(fā)發(fā)病的報(bào)道已引發(fā)重視，但此種感染機(jī)會(huì)畢竟較少，不能作為重要傳輸途徑。

另外，還發(fā)現(xiàn)在患病孕婦的流產(chǎn)死嬰的肝、腎、肺等臟器內(nèi)，以及疫區(qū)黑線姬鼠、褐家鼠等的胎鼠中，也均分離到本病毒。闡明本病毒可經(jīng)胎盤垂直傳輸，鼠間病毒垂直傳輸對(duì)保持自然疫原地有一定意義，但在人間其流行病學(xué)的意義較小。

綜上可見本病的傳輸可通過多個(gè)途徑，但終究以何者為主，尚有待進(jìn)一步研究。

（四）易感性

人類對(duì)本病毒并非普遍易感，感染后發(fā)病與否與感染病毒的型別有關(guān)。本病多見于青壯年，小朋友發(fā)病者極少見。近年研究，觀察到野鼠型和家鼠型流行性出血熱病毒感染后僅少數(shù)人發(fā)病，多數(shù)人呈隱性感染狀態(tài)，家鼠型隱性感染率比野鼠型較高。發(fā)病后血清抗體在2周可達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間較長，感染后可獲終身免疫。

（五）流行特性和疫分辨型

本病流行有一定的地區(qū)性，但可擴(kuò)展而產(chǎn)生新疫區(qū)。病例多呈散發(fā)性，也有局部地區(qū)暴發(fā)，多發(fā)生在集體居住的工棚及野營帳蓬中。國內(nèi)疫區(qū)有河湖低洼地、林間濕草地和水網(wǎng)稻田等處，以前者為最多。感染與人群的活動(dòng)、職業(yè)等有一定關(guān)系。

我國流行季節(jié)有雙峰和單峰兩種類型。雙峰型系指春夏季（5～6月）有一小峰，秋冬季（10～12月）有一流行高峰。單峰型只有秋冬一種高峰。野鼠型以秋冬季為多，家鼠型以春季為多。除季節(jié)性流行外，一年四季均可散發(fā)。

野鼠型和家鼠型流行性出血熱都有流行周期性，即數(shù)年出現(xiàn)一次流行高峰。流行高峰與重要宿主動(dòng)物帶毒率指數(shù)增高有關(guān)。

疫分辨型：可分為姬鼠型，重要分布于亞洲，流行于秋冬季；家鼠型，分布較廣，流行于春夏季；型重要分布于歐洲，流行于秋冬季；田鼠型分布于北美。

國內(nèi)可分為野鼠型，重要分布于農(nóng)村；家鼠型重要分布于都市和農(nóng)村；混合型，指同一疫區(qū)兼有野鼠型和家鼠型流行性出血熱流行。近年疫情趨勢(shì)家鼠型逐年增多，疫區(qū)逐步趨向混合型?！九R床體現(xiàn)】

潛伏期8～39天，普通為2周。約10%～20%的患者有前驅(qū)癥狀，體現(xiàn)為上呼吸道卡他癥狀或胃腸道功效失調(diào)。

臨床上可分為發(fā)熱期，低血壓期，少尿期，多尿期，恢復(fù)期等五期，但也有交叉重疊。

（一）發(fā)熱期

起病急驟，有畏寒、發(fā)熱、頭痛、腰痛、眼眶痛、羞明、視力含糊、口渴、惡心、嘔吐、腰痛、腹瀉等。發(fā)病后體溫急驟上升，普通在39～40℃之間，熱型以弛張型為多，少數(shù)呈稽留型或不規(guī)則型，顏面及眼眶區(qū)有明顯充血，似酒醉貌。上胸部潮紅，球結(jié)膜水腫、充血，有出血點(diǎn)或出血斑，軟腭、腋下可見散在針頭大小的出血點(diǎn)，有時(shí)呈條索狀或抓痕樣。肋椎角有叩痛。束臂實(shí)驗(yàn)陽性。

實(shí)驗(yàn)室檢查

周邊血象白細(xì)胞普通約15000/mm3，少數(shù)病人有類白血病反映；分類中淋巴細(xì)胞增多，有異常淋巴細(xì)胞，血小板減少。尿中有蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞、白細(xì)胞及管型。本期普通持續(xù)5～6天。

（二）低血壓期

普通于病程第4～6天出現(xiàn)，也可出現(xiàn)于發(fā)熱期。輕者血壓略有波動(dòng)，持續(xù)時(shí)間短。重者血壓驟然下降，甚至不能測(cè)出。休克時(shí)（除晚期者外）患者的皮膚普通潮紅，溫暖，出汗多，口渴，嘔吐加重，尿量減少。可有煩躁不安、譫語、摸空等，重者有狂躁、精神錯(cuò)亂等。脈搏細(xì)速，可出現(xiàn)奔馬律或心力衰竭。

實(shí)驗(yàn)室檢查

周邊血象白細(xì)胞總數(shù)及分類中異常淋巴細(xì)胞增多，紅細(xì)胞總數(shù)和血紅蛋白量上升，血小板明顯減少。尿變化明顯。血中尿素氮輕度滯留。纖維蛋白原，凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、白陶土部分凝血活酶時(shí)間、魚精蛋白副凝實(shí)驗(yàn)、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物等，可有不同程度的異常。

本期普通持續(xù)1～3天。

（三）少尿期

多出現(xiàn)于病程第5～7天。此期胃腸道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血明顯?；颊哂锌诳?、呃逆、頑固性嘔吐、腹痛、譫語、幻覺、抽搐、鼻衄、嘔血、便血、咯血、尿血等，皮膚、粘膜出血點(diǎn)增多。血壓大多升高，脈壓增大。肋椎角叩痛明顯。尿量明顯減少。24小時(shí)少于400ml，或甚至發(fā)生尿閉（24小時(shí)尿量少于50ml），病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)尿毒癥、酸中毒、高鉀血癥等。由于尿少或尿閉，加上血漿等液體的大量回吸取，可出現(xiàn)高血容量綜合征。并引發(fā)心力衰竭、肺水腫等。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿中深褐色或紅色，有大量蛋白、紅細(xì)胞和管型，可排出膜樣組織。血中尿素氮明顯升高，二氧化碳結(jié)合力減少，血鉀升高，鈣和鈉減少。纖維蛋白原減少，魚精蛋白副凝實(shí)驗(yàn)陽性，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物增高。

本期普通持續(xù)1～4天。

（四）多尿期

多出現(xiàn)于病程第10～12天。由于循環(huán)血量增加，腎小球?yàn)V過功效改善，腎小管上皮細(xì)胞逐步修復(fù)，但再吸取功效仍差；加上少尿期在體內(nèi)儲(chǔ)留的尿素等代謝產(chǎn)物的排泄，構(gòu)成滲入性利尿的物質(zhì)基礎(chǔ)，故出現(xiàn)多尿和夜尿癥。每日可排出3000～6000ml低比重的尿液，甚至可達(dá)10000ml以上。全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)。由于尿液大量排出，可出現(xiàn)失水和電解質(zhì)紊亂，特別是低鉀血癥。在多尿早期，代謝紊亂和氮質(zhì)血癥可十分明顯。

實(shí)驗(yàn)室檢查

各項(xiàng)化驗(yàn)逐步恢復(fù)正常，但尿比重仍低，血鉀偏低。

本期普通持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。

（五）恢復(fù)期

普通在病程的第四周開始恢復(fù)，尿量逐步回復(fù)正常，夜尿癥消失，尿濃縮功效恢復(fù)。普通狀況好轉(zhuǎn)，除軟弱外，無明顯自覺癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查都恢復(fù)正常。

整個(gè)病程約1～2個(gè)月。

以上各期并非每一病人都有，輕型或非典型病員可缺少低血壓期或少尿期。

國內(nèi)有野鼠型和家鼠型流行性出血熱兩種，野鼠型臨床體現(xiàn)較典型，通過較重，出現(xiàn)休克、出血、腎臟損害較多見，病死率高。家鼠型臨床體現(xiàn)多不典型，通過較輕，出現(xiàn)休克、出血、腎臟損害較少，病程通過較短，多數(shù)病人發(fā)熱期后直接進(jìn)入多尿期或恢復(fù)期，病死率低。

臨床分型

按病情輕重本病可分為四型。（1）輕型：①體溫在38℃左右，中毒癥狀輕；②血壓基本在正常范疇；③除皮膚和（或）粘膜有出血點(diǎn)外，其它處無明顯出血現(xiàn)象；④腎臟損害輕微，尿蛋白在+～++，沒有明顯少尿期；（2）中型：①體溫39～40℃、全身中毒癥狀較重，有明顯的球結(jié)膜水腫；②病程中收縮壓低于12kPa（90mmHg），或脈壓不大于3.45kPa（26mmHg）者；③皮膚、