有機(jī)磷農(nóng)藥中毒與搶救

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒與搶救南陽市第二人民醫(yī)院急診科主任醫(yī)師：夏建海第一章有機(jī)磷農(nóng)藥概述德國化學(xué)家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有機(jī)磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出現(xiàn)一系列膽堿能危象。這才意識到塔崩對人體有巨大的毒性。此時(shí)化學(xué)戰(zhàn)正處于盛行時(shí)期。塔崩很快用于軍事戰(zhàn)爭并發(fā)揮了巨大的作用。所以在戰(zhàn)爭中使用過的殺蟲劑便成了軍用毒劑。由于塔崩在軍事上的特殊用途，研究人員開始深入地研究塔崩的結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上相繼合成了一系列神經(jīng)性毒劑。最具代表性的四個神經(jīng)毒劑是：塔崩(tabun)二甲胺氰磷酸乙酯沙林(sarin)甲氟磷酸異內(nèi)酯梭曼(soman)甲氟磷酸特己酯維?？怂?vx)這類毒劑對乙酰膽堿酯酶活性有強(qiáng)烈的抑制作用，使乙酰膽堿在體內(nèi)蓄積，從而使中樞和外圍膽堿能神經(jīng)功能嚴(yán)重紊亂。因其毒性強(qiáng)、作用快，能通過皮膚、呼吸道粘膜、胃腸道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性質(zhì)穩(wěn)定，生產(chǎn)容易，使用性能良好，使用范圍日益廣泛。幾十年來有機(jī)磷毒劑無論在品種上和產(chǎn)量上均不斷增加，目前，已經(jīng)和成數(shù)千種有機(jī)磷酸酯類化合物，廣泛用于農(nóng)業(yè)上的約有上百種，有些甚至是禁用的農(nóng)藥。其中最常用的是對硫磷（1605）、馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲、敵敵畏等。已經(jīng)禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、內(nèi)吸磷等一、理化性質(zhì)①有機(jī)磷農(nóng)藥均為磷酸酯類化合物。②少數(shù)為固體，大部分為油狀液體。③工業(yè)品多呈暗褐色，多有類似大蒜味之臭味。④除敵百蟲外，一般不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑和動植物油中。⑤在酸性和中性溶液中較穩(wěn)定。（采樣時(shí)，如懷疑是有機(jī)磷，那么樣品用酸固定）⑥在堿性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敵百蟲分解后，其產(chǎn)物敵敵畏的毒性則更大（增大十倍）。⑦對光、熱、氧較穩(wěn)定，略具揮發(fā)性，遇高熱可異構(gòu)化，加熱遇堿可以加速分解，其產(chǎn)物無毒或毒性減弱，故可用氨水、碳酸氫鈉、漂白粉、氫氧化鈉與之共同加熱以減毒。

二、分類

以有機(jī)磷農(nóng)藥毒性的大小或結(jié)構(gòu)有機(jī)磷農(nóng)藥毒性大小指毒物對機(jī)體的損害程度。任何毒物侵入機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，都是在一定數(shù)量的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的。藥物毒性一般采用“致死劑量”（LD）作為互相比較時(shí)的指標(biāo)。①絕對致死量（LD100）:是可以使一群動物全部死亡的藥量。LD100是最可靠的致死劑量②半數(shù)致死量（LD50）:是可以使一群動物有一半中毒死亡的藥量。半數(shù)致死量的標(biāo)準(zhǔn)，可以代表一般的抵抗力③最小致死量（MLD）④最大耐受量（LD0）等人們?yōu)榱耸孪攘私馑巹θ诵蟮亩拘?，都是先用人畜以外的動物做中毒試?yàn)。常用的實(shí)驗(yàn)動物有鼠、兔、狗、猴子等。對于任何一種有機(jī)磷農(nóng)藥來說，半數(shù)致死量或絕對致死量越小，它的毒性越大；半數(shù)致死量或絕對致死量越大，它的毒性越小。動物（包括人在內(nèi)）中毒死亡的藥量和體重關(guān)系很大，一般而論，體重越大，中毒死亡所需的藥量也越大。為了統(tǒng)一比較毒性的大小，通常采用一公斤體重所需要的中毒死亡藥量來計(jì)算，以mg/kg來表示。（一）毒性分類有機(jī)磷農(nóng)藥按其對人的毒性作用可分為三組：劇毒組：3911、1605（對硫磷)、甲基1605、1059(內(nèi)吸磷）、甲基1059、特普等中毒組：如敵敵畏、二嗪農(nóng)、樂果等低毒組：包括馬拉硫磷、氯硫磷、敵百蟲等。有機(jī)磷的毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。其結(jié)構(gòu)通式為RO2-P=O(S)\X在變更其中不同的分子基因時(shí)，可致死毒性改變。（二）化學(xué)分類有機(jī)磷農(nóng)藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：（1）硫代磷酸酯類：對硫磷（1605）、內(nèi)吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、馬拉硫磷（4049）等。（2）焦磷酸酯類：八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷（1240）等。（3）磷酸酯類及其衍生物敵百蟲、敵敵畏（DDVP）樂果等。三、吸收和分布（一）吸收有機(jī)磷化合物可經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收。吸收后6-12小時(shí)血液濃度達(dá)到高峰，24小時(shí)后難以測出，48小時(shí)后完全消失。氣態(tài)、霧態(tài)、氣溶膠狀態(tài)或粉狀的有機(jī)磷易為呼吸道吸收，液態(tài)可經(jīng)眼結(jié)膜、皮膚或胃腸道吸收。呼吸道和消化道吸收有機(jī)磷的速度較皮膚吸收迅速而完全。一般有機(jī)磷對皮膚并無刺激，因此當(dāng)全身癥狀出現(xiàn)以前，局部吸收不易被察覺。幾乎所有有機(jī)磷都是具有高度經(jīng)皮毒性，即使屬低毒效的敵百蟲，也可因持續(xù)的小量吸收而引起中毒。（二）分布有機(jī)磷在體內(nèi)的分布特性，很大程度上取決于進(jìn)入的途徑，在首先接觸的組織中存留最多。至于滲透血腦屏障的能力，則取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，一般認(rèn)為具有氟、氰等基團(tuán)的有機(jī)磷，其穿透血腦屏障的能力最強(qiáng)。有些脂溶性大，分子量小的有機(jī)磷能通過胎盤屏障到達(dá)胎兒體內(nèi)。四、生物轉(zhuǎn)化

有機(jī)磷進(jìn)入機(jī)體后，其生物轉(zhuǎn)化方式主要有氧化和水解。氧化的產(chǎn)物都比原來毒性更強(qiáng)，這種反應(yīng)在昆蟲體內(nèi)比較明顯，而水解的結(jié)果則毒性減弱。就是有機(jī)磷不致在細(xì)胞內(nèi)大量聚集，這種生物轉(zhuǎn)化作用，稱為“生物解毒作用”。

（一）氧化作用氧化脫硫反應(yīng)分子結(jié)構(gòu)中含有P=S的有機(jī)磷農(nóng)藥的脂溶性較強(qiáng)，它們能夠通過皮膚侵入機(jī)體，進(jìn)行氧化脫硫反應(yīng)，使P=S轉(zhuǎn)化為P=O而增強(qiáng)其抗膽堿酯酶活性，因而具有更大的毒性作用。因此，這種氧化脫硫反應(yīng)屬于有機(jī)磷化合物的一種激活作用。例如，對硫磷氧化脫硫成為對氧磷后，其LD50可以降低1/4-1/5，馬拉硫磷轉(zhuǎn)化為馬拉氧磷后的抗膽堿酯酶活性可以增強(qiáng)1000倍，樂果則激活為毒性更大的氧樂果。

SoC2H5O氧化C2H5OP—O— —NO2P—O— —NOC2H5OC2H5O

對硫磷對氧磷

SCH2COOC2H5O

CH2COOC2H5CH3O 氧化CH3OP—S—CHCOOC2H5P—S—CHCOOC2H5

CH3OCH3O

馬拉硫磷馬拉氧磷

S OCH3O 氧化CH3O P—S—CH2COCHCH3P—S—CH2CONHCH3CH3OCH3O

樂果氧樂果

含有P=O的有機(jī)磷農(nóng)藥的抗膽鹼酯酶活性比含有P=S的強(qiáng)。這是由于O原子的負(fù)電性大于S原子，促使磷原子的正電性增大，因而使磷原子更易于與膽鹼酯酶的活性中心相結(jié)合，抑制酶活性的作用也就更強(qiáng)。有機(jī)磷農(nóng)藥的氧化脫硫反應(yīng)在昆蟲體內(nèi)很活躍，而在哺乳類動物體內(nèi)卻較弱，故常選作殺蟲劑。

（二）、水解反應(yīng)水解作用是有機(jī)磷農(nóng)藥在哺乳動物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的主要方式，在多種水解酶的催化下，使一些有機(jī)磷農(nóng)藥被降解，從而毒性減低。如：磷酸酯酶能水解某些有機(jī)磷，使其失去抑制膽鹼酯酶的作用，敵百蟲在體內(nèi)就能較快水解，并以三氯乙醇形式排出體外。磷酸酶羧基酯酶酰胺酶分解相當(dāng)?shù)挠袡C(jī)磷農(nóng)藥，根據(jù)酶的不同，分解相應(yīng)的有機(jī)磷農(nóng)藥。綜上所述，有機(jī)磷農(nóng)藥在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程是以多種方式進(jìn)行的，有些經(jīng)氧化激活毒性更強(qiáng)，這種生物轉(zhuǎn)化在昆蟲體內(nèi)顯著。大多數(shù)有機(jī)磷農(nóng)藥在哺乳動物體內(nèi)主要是通過水解作用而減少毒性作用。了解各種有機(jī)磷農(nóng)藥的化學(xué)特性，掌握在生物體內(nèi)的代謝規(guī)律，預(yù)測對機(jī)體的影響，有利于選擇高效低毒的殺蟲劑，以減少對人畜的危害性。第二章中毒途徑、原因及臨床表現(xiàn)一、中毒途徑1、消化道:2、呼吸道:3、經(jīng)皮膚吸收中毒：這類中毒是因?yàn)樗巹┙佑|到皮膚或粘膜以后，經(jīng)過皮膚或粘膜吸入到體內(nèi)造成的，經(jīng)皮膚吸收的途徑有三：1）通過表皮屏障；2）通過毛囊；3）極少數(shù)可通過汗腺導(dǎo)管。二、中毒原因（一）生產(chǎn)性中毒（二）誤服或誤用中毒（三）配藥和用藥時(shí)中毒生產(chǎn)性中毒：使用農(nóng)藥中毒和生產(chǎn)農(nóng)藥中毒合稱為生產(chǎn)性中毒。生活性中毒：把誤食、誤用稱為生活性中毒。將生產(chǎn)性中毒與生活性中毒的發(fā)生率和死亡率、中毒的農(nóng)藥，品種和途徑比較如下：（表2-12-2）表2-1某地1973-1975年有機(jī)磷農(nóng)藥中毒發(fā)生情況

年度生產(chǎn)性中毒生活性中毒中毒人數(shù)死亡死亡率中毒人數(shù)死亡死亡率1973年

3903

0.76%

610

78

12.62%1974年

3872

0.51%

338

55

16.27%1975年

1011

0.90%

167

29

17.3%合計(jì)

8786

0.68%

1115

162

14.52%表2-2某地有機(jī)磷中毒的農(nóng)藥品種和中毒途徑農(nóng)藥品種中毒途徑總計(jì)噴灑農(nóng)藥污染食物誤食內(nèi)吸磷

82

2

21

105樂果

3

3

54

60敵敵畏

3

0

37

40對硫磷

22

1

16

39敵百蟲

0

2

13

15馬拉硫磷

2

0

2

4總計(jì)

112

8

143

263從表2-1表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生產(chǎn)性中毒發(fā)病人數(shù)還多，而死亡率亦比生產(chǎn)性中毒為高。生活性中毒由于口服有機(jī)磷農(nóng)藥濃度很高，故死亡率高。所以臨床工作者對口服中毒的病例更應(yīng)提高警惕，降低死亡率。要加強(qiáng)對農(nóng)藥的管理，否則就會為誤食、誤用等事故創(chuàng)造條件。各部門加強(qiáng)產(chǎn)品中有機(jī)磷農(nóng)藥的監(jiān)測，從源頭抓起，使食品安全問題得到徹底解決。三有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床表現(xiàn)（一）急性中毒1，輕度中毒：頭暈、頭痛、無力、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、視力模糊，少數(shù)患者有瞳孔縮小，血液膽堿酯酶活性在70～80％。2，中度中毒：除上訴癥狀外，還可以有肌束震顫、瞳孔中度縮?。?～2毫米）、輕度意識障礙、全身緊束感、動作不靈活、發(fā)音含糊，胸悶，同時(shí)氣管分泌增加，輕度呼吸困難，大汗，流涎，血壓輕度上升，步行蹣跚，心率減慢，血液膽堿酶活性一般在30～50％。此期典型癥狀為瞳孔縮小，多汗，肌肉震顫。3，重度中毒除以上二型的癥狀和體征外，患者發(fā)病后很快昏迷，瞳孔縮小如針尖狀，呼吸極度困難，肺水腫，肌束震顫更加明顯，心跳加快，血壓增高（嚴(yán)重者可能血壓下降），大小便失禁，昏厥或呼吸麻痹。少數(shù)病例病情險(xiǎn)惡，可在十分鐘左右出現(xiàn)昏迷，肺水腫，呼吸衰竭，個別患者可發(fā)生循環(huán)衰竭而出現(xiàn)休克癥狀。血液膽堿酯酶活性在30％以下。值得注意的是，不可因就診時(shí)癥狀較輕而放松警惕，即使癥狀消失，也應(yīng)該繼續(xù)觀察24小時(shí)，防治惡化或癥狀繼續(xù)出現(xiàn)。對重度病人更應(yīng)該嚴(yán)密觀察至少48小時(shí)，遇到病情惡化時(shí)，除立即加強(qiáng)搶救外，同時(shí)積極尋找惡化原因。樂果中毒的患者，一般在第三天出現(xiàn)癥狀，這一點(diǎn)亦應(yīng)引起注意。急性中毒者在三個月內(nèi)，不宜再接觸有機(jī)磷。有機(jī)磷中毒還可以引起下列改變：肝功能損害，如中毒性肝炎，肝硬化等；凝血功能改變，如對硫磷可使凝血功能加強(qiáng)，凝血酶元時(shí)間縮短；血溶型貧血；接觸性皮炎；懷孕婦女，經(jīng)期婦女則出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，以及妊娠障礙。（二）慢性中毒多見于長期從事有機(jī)磷農(nóng)藥生產(chǎn)的工人，也可見于長期接觸農(nóng)藥的人員。表現(xiàn)為血液中膽堿酯酶活性顯著而持久的下降，而癥狀較輕。臨床表現(xiàn)為頭暈，頭痛，食欲減退，惡心，氣短，胸悶，乏力，多汗。有較輕的肌束震顫。在慢性中毒的基礎(chǔ)上，若加上一次較大劑量的吸收，則可能呈急性中毒樣發(fā)作。第三章診斷與鑒別診斷一，診斷有機(jī)磷中毒的準(zhǔn)確診斷，應(yīng)根據(jù)接觸史，癥狀，體征以及化驗(yàn)檢查等各方面的資料進(jìn)行綜合分析，盡量避免片面性和主觀性。有機(jī)磷接觸史有機(jī)磷中毒的典型癥狀和體征。（特異性診斷意義的四項(xiàng)，即肌肉纖維性震顫，瞳孔縮小，大汗，肺水腫。）實(shí)驗(yàn)室檢查血液膽堿酯酶活性的測定：血液膽堿酯酶活性的測定是診斷有機(jī)磷中毒的一項(xiàng)最可靠，最敏感的診斷指標(biāo)，同時(shí)可作為判斷中毒程度，觀察治療效果的參考指標(biāo)。有急性接觸史人員的膽堿酯酶活性下降至均值的70％，常出現(xiàn)輕度中毒癥狀；下降至平均值的30～40％時(shí)，癥狀即相當(dāng)嚴(yán)重（中度中毒），下降至均值的30％以下，即出現(xiàn)重度中毒。有機(jī)磷