晚期大腸癌分子靶向治療研究進(jìn)展

晚期大腸癌分子靶向治療研究進(jìn)展

2009-10-151流行病學(xué)

1西妥昔單抗2貝伐單抗3小結(jié)42流行病學(xué)

根據(jù)世界癌癥報(bào)告,2005年大腸癌全球發(fā)病高達(dá)94.5萬例，比1985年增加約65.2%,占全球癌癥發(fā)病的第3位；同年死亡約49.24萬，占全球癌癥死亡的第四位；現(xiàn)有大腸癌患者約237.9萬，占全球現(xiàn)有癌癥患者的10.6%，排第3位。全球每年約有10.2萬的新發(fā)病例和53萬的死亡病例。3流行病學(xué)據(jù)世界腫瘤流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，大腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭等地的發(fā)病率最高，日本、智利、非洲等地則低。美國、加拿大、丹麥、盧森堡等西歐及北美發(fā)達(dá)國家是大腸癌發(fā)病率最高的國家，發(fā)病率高達(dá)35-50／10萬，東歐等地區(qū)的發(fā)病率為20-30／10萬。4流行病學(xué)

我國大腸癌發(fā)病率連年“走高”，正以每年4.2%的速度遞增。每年新發(fā)病人數(shù)約13～16萬人，死亡人數(shù)約6～9萬人，在消化道腫瘤中已僅次于胃癌，位居第二。多發(fā)于大中城市，沿海東部地區(qū)比內(nèi)陸西北地區(qū)高發(fā)，其中最高的是長江中下游地區(qū)，城市較農(nóng)村高發(fā)。5流行病學(xué)目前手術(shù)切除腫瘤仍是大腸癌的首選治療方案，也是惟一可根治的方法。但25%-33%的患者在確診時(shí)已屬晚期，無法手術(shù)切除，另外尚有50%的患者在術(shù)后5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，聯(lián)合化療仍是這部分患者主要的姑息治療手段。隨著新藥的相繼問世，晚期大腸癌的治療有了突破性進(jìn)展，中位生存期延長到20個(gè)月以上。與單純手術(shù)相比，含新藥的化療方案使復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分別降低了15%和23%。聯(lián)合新藥的化療方案已使大腸癌的治療獲得了高效低毒的效果，延長了患者生存期，改善了患者生活質(zhì)量?？诜蜞奏ゎ悺⒌?代鉑類、喜樹堿類、分子靶向藥物等6流行病學(xué)烷化蒽環(huán)鉑類紫杉類靶向1960s1970s1980s1990s2000s7西妥昔單抗的作用機(jī)制

8

西妥昔一線聯(lián)合化療9西妥昔一線聯(lián)合化療

EGFR表達(dá)的mCRC隨機(jī)西妥昔單抗+FOLFIRIN=608FOLFIRIN=609患者群：—隨機(jī)分組的患者n=1217—安全性評(píng)價(jià)人群n=1202—ITT人群n=1198CRYSTAL研究10西妥昔一線聯(lián)合化療

00.5

8121.0

8.08.9

34%23%Progression-freesurvivaltime(months)2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000

PFSestimateCetuximab+FOLFIRI

FOLFIRIRRA組：46.9%B組：37.8%11

西妥昔二線聯(lián)合化療12西妥昔二線聯(lián)合化療

經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑治療失敗的CRC西妥昔單抗+伊立替康伊立替康N=648N=650EPIC研究樣本量：221個(gè)中心n=1298主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFSRRQOL13西妥昔二線聯(lián)合化療西妥昔單抗+伊立替康伊立替康OS10.710.0PFS4.02.6RR16.4%4.2%2007ASCOannualmeetingAbstractNO.400314

西妥昔三線聯(lián)合化療15西妥昔三線聯(lián)合化療

BOND實(shí)驗(yàn)329例EGFR表達(dá)陽性的病人伊立替康治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展

隨機(jī)入組西妥昔起始劑量400mg/m2250mg/m21/周+伊立替康N=218西妥昔起始劑量400mg/m2250mg/m21/周N=111病情進(jìn)展西妥昔+伊立替康N=56伊立替康350mg/m2

每3周一次

180mg/m2

每2周一次16西妥昔三線聯(lián)合化療西妥昔單抗+伊立替康伊立替康客觀緩解率22.9%10.8%疾病控制率55.6%32.4%中位TTP4.1個(gè)月1.5個(gè)月OS8.6個(gè)月6.9個(gè)月17

西妥昔單抗的分子標(biāo)記物18西妥昔與KRAS基因19西妥昔與KRAS基因CRYSTAL研究

西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRIORR59.3%43.2%PFS9.98.7西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRI36%40%7.68.1野生型64.4%突變型35.6%N=540例Jonkeretal.ASCO200820西妥昔與KRAS基因OPUS研究

西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRI總有效率61%37%中位PFS7.77.2西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRI32.7%48.9%5.58.6野生型突變型N=233例Jonkeretal.ASCO200821貝伐單抗的作用機(jī)制22

貝伐一線聯(lián)合化療23貝伐一線聯(lián)合化療大腸癌患者923例隨機(jī)IFL+安慰劑N=411IFL+貝伐N=402主要終點(diǎn)：生存期Hurwitzetal.ProcAmSocClinOncol.2005;22.Abstract3646andoralpresentation.AvastinPI.FL+貝伐N=11024貝伐一線聯(lián)合化療IFL+安慰劑IFL+貝伐中位生存期15.6個(gè)月20.3個(gè)月PFS6.24個(gè)月10.4個(gè)月RR(%)34.744.9有效持續(xù)時(shí)間7.1個(gè)月10.4個(gè)月25

貝伐二線聯(lián)合化療26貝伐二線聯(lián)合化療二線治療晚期大腸癌N=82