第一講 藥物流緒論

第一章緒論一、流行病學(xué)定義流行病學(xué)是研究疾病、健康及衛(wèi)生事件在人群中的分布及其確定因素、制定合理的預(yù)防和控制疾病、促進(jìn)健康的對策與措施并評價(jià)其效果的一門科學(xué)。二、流行病學(xué)思維方式1、宏觀的思維方式

流行病學(xué)定義中“群體”與“分布”是其宏觀思維方式的體現(xiàn)。流行病學(xué)服務(wù)于衛(wèi)生決策時(shí)的全方位思考，是宏觀思維的另一方面。同樣，對一個(gè)制藥商或藥物銷售商，在制定生產(chǎn)什么藥物、制定銷售方案等均要應(yīng)用到流行病學(xué)的宏觀思維方式。2、對比的思維方式

有比較才有鑒別，比較是科學(xué)的精髓，也是流行病學(xué)分析的核心。流行病學(xué)研究是通過比較分析這一嚴(yán)密的邏輯思維推論過程來判斷因果關(guān)系的。流行病學(xué)研究中通常應(yīng)用到的歸納、推理方法均是建立在比較基礎(chǔ)上的。流行病學(xué)中所強(qiáng)調(diào)的比較不是簡單的比較，而是非常重視比較組之間的均衡性和可比性，任何不具可比性的比較所得出的結(jié)論都是站不住腳的。概率統(tǒng)計(jì)的思維方式由于衛(wèi)生事件的發(fā)生可以是由多種因素造成的，因此往往一組觀察結(jié)果可以推出幾種結(jié)論，其推論則是不確定的，這意味著對衛(wèi)生事件的發(fā)生從必然性的認(rèn)識進(jìn)入到或然性的認(rèn)識。對疾病發(fā)生的認(rèn)識是要了解包括確定性，或然性，模糊性在內(nèi)的全部客觀規(guī)律、從病因推論的確定性到不確定性，形成了解決或然性關(guān)系和模糊性關(guān)系的概率統(tǒng)計(jì)思維方式。概率計(jì)算是以頻率解釋為基礎(chǔ)，是表示未來個(gè)別事件的一種預(yù)見或者假定等等。

概率統(tǒng)計(jì)思維方式的重要性：為研究人群中疾病現(xiàn)象的復(fù)雜性和發(fā)展趨勢提供了嚴(yán)密的科學(xué)方法。在研究疾病發(fā)生的或然關(guān)系時(shí)，用統(tǒng)計(jì)的方法來描述事物的整體趨勢，掌握大數(shù)現(xiàn)象的變化規(guī)律，從而深化對疾病在人群中發(fā)生的本質(zhì)屬性的認(rèn)識。概率統(tǒng)計(jì)的思維方式的另一表現(xiàn)形式就是定性思維和定量思維的統(tǒng)一。人類總是從認(rèn)識事物的性質(zhì)開始，再進(jìn)到認(rèn)識數(shù)物的空間形式和數(shù)量關(guān)系，要考察數(shù)物的量，就必須應(yīng)用數(shù)學(xué)方法。三、藥物流行病學(xué)的定義與范疇

藥物流行病學(xué)是運(yùn)用流行病學(xué)的原理與方法研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的應(yīng)用科學(xué)。研究內(nèi)容：人群中藥物利用情況和藥物效應(yīng)分布；研究的最終目標(biāo)是給醫(yī)療單位、預(yù)防保健部門、藥政管理部門及社會(huì)大眾提供有關(guān)人群中藥物利用及藥品安全性、有效性的信息，為合理用藥提出有利的意見和建議，從而使藥品的開發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、管理及使用更趨于合理。工作重點(diǎn)：是藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)監(jiān)測在深度和廣度上獲得發(fā)展和提高。四、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生背景

1藥物作用的兩重性有益作用（治療效果）（beneficial)不良作用(adverse)這兩種作用在不同的使用目的中是可以轉(zhuǎn)化的。不存在無不良作用的藥物，“沒有不良作用的藥物”是不會(huì)存在對人群有價(jià)值的治療與預(yù)防作用的。認(rèn)識藥物作用的兩重性是正確評價(jià)藥物和合理用藥的理論基礎(chǔ)。2、藥源性危害

ADR以及不合理用藥所致的藥物毒性反應(yīng)，輕則引起不適，重則可以致命，統(tǒng)稱為藥源性危害（drugmisadventure)或藥害。

兩千多年前我國醫(yī)藥文獻(xiàn)中就有藥毒同源的記載。真正注意到藥品的安全性只是近幾十年的事。醫(yī)學(xué)史中也記載著多次由藥物造成致病、致殘、致死的事件，給人們留下了沉痛教訓(xùn)WHO（1970）指出：全球死亡的患者中有三分之一不是死于疾病本身，而是死于不合理用藥。由于以前沒有健全的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告網(wǎng)絡(luò)，有些常用藥（汞、銀等制劑）的嚴(yán)重毒性在人群中使用一兩代人、歷時(shí)數(shù)十年才被發(fā)現(xiàn)。說明加強(qiáng)藥物流行病學(xué)研究，落實(shí)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察工作的必要性和緊迫性。

1.震驚世界的“反應(yīng)停事件”

60年代初期，德國，加拿大，日本，歐洲，澳洲南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應(yīng)停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例2.30年代美國磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡。1937年美國田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.60年代末，日本的氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON）。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與預(yù)防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴(yán)重者失明。1967年日政府成立專門委員會(huì)（藥理學(xué)，神經(jīng)藥理學(xué)，神經(jīng)病學(xué)，流行病學(xué)，統(tǒng)計(jì)學(xué)等專家64人）進(jìn)行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。4.50年代初孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時(shí)女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。70年代～80年代溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發(fā)遲發(fā)性腦病

此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個(gè)省市也報(bào)告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降個(gè)世紀(jì)90年代統(tǒng)計(jì)，我國由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。

原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生以及被發(fā)現(xiàn)和采取措施之間有一滯后期，滯后現(xiàn)象的原因：1）管理上的松弛，導(dǎo)致應(yīng)能較早發(fā)現(xiàn)與處理的問題得不到及時(shí)的處理。2）藥害的出現(xiàn)有較長的潛伏期，如保胎藥乙烯雌酚，使宮內(nèi)受到藥物作用的女性胎兒在出生后13~22年才發(fā)生陰道癌。目前，我國約有殘疾人5000~8000萬，其中三分之一為聽力殘疾，其致聾原因60%~80%與使用過某些抗生素有關(guān)。這是齊齊哈爾第二制藥廠的外景（2008年5月13日攝）。5月13日晚，因生產(chǎn)假藥“亮菌甲素注射液”而造成廣東省部分用藥患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的齊齊哈爾第二制藥有限公司被當(dāng)?shù)毓膊块T查封停產(chǎn)。這家公司生產(chǎn)的假藥“亮菌甲素注射液”以及其他所有藥品已經(jīng)在全國范圍內(nèi)被停止銷售。

2006年4月19日，廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院按廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品集中招標(biāo)中心的規(guī)定，開始采用在藥品采購中唯一中標(biāo)的“齊二藥”亮菌甲素注射液。65名陸續(xù)使用該藥品的患者，部分出現(xiàn)了腎衰竭等嚴(yán)重癥狀，13名患者死亡，2人病情加重（今年（2008）1月一人死亡）。同年5月，“齊二藥”亮菌甲素注射液被認(rèn)定為假藥，全國緊急查封?！傲辆姿刈⑸湟骸敝饕糜谥委熂毙阅懩已缀吐阅懩已装l(fā)作，以往使用過程中很少發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。備受關(guān)注的“齊二藥”假藥案刑事部分，2008年4月在廣州中院一審宣判。齊二藥總經(jīng)理、副總經(jīng)理等5人分別因重大責(zé)任事故罪被判七年至四年不等的有期徒刑。幾名被告庭上頻出驚人之語，令法庭數(shù)度嘩然。采購員說自己根本看不懂化驗(yàn)資料，驗(yàn)藥的化驗(yàn)室主任陳XX學(xué)歷是初一。

在生產(chǎn)中，經(jīng)他批準(zhǔn)買回來的藥品輔料，經(jīng)過了“看不懂質(zhì)量報(bào)告”的采購員、“初中文化”的化驗(yàn)室主任和趕著生產(chǎn)把“不合格（原料）也當(dāng)合格”的老總，最終生產(chǎn)出表面上安全合格的藥品，并堂而皇之地通過合法的流通渠道，注入亟待得到救治的患者體內(nèi)，最終在廣州成為殺人的毒藥，導(dǎo)致13人死亡。

牛人牛語“這就好比買豬肉，你去買兩斤豬肉，懷疑里面有豬肉精，難道你會(huì)去養(yǎng)豬場實(shí)地考察嗎？”——副總經(jīng)理郭興平這樣比喻采購藥品原料■如此藥廠采購員鈕XX：根本看不懂化驗(yàn)資料化驗(yàn)室主任陳XX：初中學(xué)歷，沒受過什么培訓(xùn)副總經(jīng)理朱XX：公司慣例是產(chǎn)品檢驗(yàn)不合格也要按合格開

廣州市中院認(rèn)為，中山三院、醫(yī)保公司和金蘅源公司作為銷售者，應(yīng)對受害者承擔(dān)連帶賠償責(zé)任。生產(chǎn)者齊二藥公司和銷售者中山三院、醫(yī)保公司及金蘅源公司共需賠償原告350余萬元。中山大學(xué)、中山三院相關(guān)負(fù)責(zé)人和中山三院代理人蔡彥敏律師表達(dá)了不同看法。中山大學(xué)、中山三院相關(guān)負(fù)責(zé)人認(rèn)為，在使用齊二藥假藥前，院方長期使用云南某藥廠的同類藥品并無質(zhì)量問題，但行政部門規(guī)定：醫(yī)院必須從2006年4月1日起改用齊二藥生產(chǎn)的亮菌甲素，醫(yī)院如果不使用將受到處罰。因此，醫(yī)院不具備使用藥品的自主選擇權(quán)，與銷售行為存在很大差別，是假藥的使用者、受害者而不是銷售者。雖然新聞報(bào)道都將“亮菌甲素注射液”稱為“假藥”，但嚴(yán)格來說它不是，而只是“劣藥”。因?yàn)辇R二藥旗下的120多種注射液都已經(jīng)通過了國家檢驗(yàn)，都赫然標(biāo)著“國藥準(zhǔn)字”的大印。站在老百姓的角度，這就是國家權(quán)威部門對藥品安全和質(zhì)量提供的一種“政府擔(dān)?！?，老百姓買藥吃藥只能認(rèn)這個(gè)。現(xiàn)在的問題似乎是，公民的肚子成了假藥安檢器。什么藥出了毛病，首先都是患者的身體起了反應(yīng)，每一次重大的公共衛(wèi)生事件，公民都成了信號燈。這說明，國民健康待遇也還存在