第十五節(jié)牛海綿狀腦病

牛海綿狀腦病

(瘋牛病)

Bovinespongiformencephalopathy

(Madcowdisease)病名發(fā)現(xiàn)年代證實(shí)年代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生機(jī)理克·雅氏病1920-19211966黑猩猩、猴、水貂、貓、（CJD）倉(cāng)鼠、小鼠、豚鼠散發(fā)性（spCJD）體細(xì)胞突變或PrPc自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc

家族性（fCJD）PrP基因種子突變醫(yī)源性（iCJD）因接受污染的硬腦膜、角膜移植物或手術(shù)器械污染庫(kù)魯病1951（1957）1965黑猩猩、猴、水貂、因食庫(kù)魯病死者腦而感染雪貂、山羊格·斯綜合癥19281961猩猩、猴PrP基因種子突變（GSS）致死性家族19861995小鼠PrP基因種子突變性失眠癥（FFI）新型克·雅氏病19941995猴、小鼠BSE朊病毒感染（vCJD)

朊病毒病的疾病譜病名發(fā)現(xiàn)年代證實(shí)年代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)病機(jī)理癢病17301936小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、沙鼠

具有遺傳性易感性（Scrapie）

水貂、猴、黑猩貍

綿羊的傳染性疾病傳染性水貂19471965倉(cāng)鼠、雪貂、綿羊、山羊

被綿羊或牛的朊病腦?。═ME）

黑猩猩、猴、浣熊、臭鼬

毒感染動(dòng)物慢性消耗19671982猩猩、猴、雪貂

不明性疾?。–WD）牛海綿狀腦病19851988小鼠、水貂、綿羊、山羊通過(guò)朊病毒污染的（BSE）豬、猴肉骨粉感染貓海綿狀腦病19891984鼠

通過(guò)朊病毒污染的（FSE）肉骨物（MBM）感染被囚禁野生1986-19931992小鼠

同上，或種間自然動(dòng)物的海綿垂直或水平傳播狀腦?。⊿E）

1、克·雅氏?。–reutzfeldt-Jakobdisease,CJD）最常見(jiàn)的人朊病毒病，全球分布，年發(fā)病率為0.5-1%。我國(guó)1989首次報(bào)道散發(fā)性（spCJD）：占總病例85%-90%，平均年齡65歲，懷疑源于癢病，但無(wú)可靠證據(jù)。PrP基因無(wú)突變，PrPc自發(fā)轉(zhuǎn)變或體細(xì)胞突變。家族性（fCJD）：10%-15%，40歲發(fā)病約1%，50歲發(fā)病80%，50歲以上100%，PrP基因突變約有10多種。醫(yī)源性（iCJD）：1%醫(yī)療診斷器械（腦波電極、腦手術(shù)器械），組織移植物（角膜、硬腦膜），腦垂體生長(zhǎng)激素或促性腺激素，PrP基因突變。

驢跑病、搔癢病，主要是成年綿羊，偶爾發(fā)生于山羊的一種緩慢發(fā)展的傳染性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)劇癢，肌肉震顫，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，癱瘓終歸死亡，是最古老的朊病毒病，朊病毒病的許多重大進(jìn)展大多是借鑒癢病的研究經(jīng)驗(yàn)取得的，我國(guó)1983年從英國(guó)進(jìn)口的邊區(qū)萊斯特羊（BrodeLeicefer）中發(fā)現(xiàn)5例，于1988年被撲滅。2． 癢?。⊿crapie）3． 庫(kù)魯病（Kuru）

僅發(fā)生于大洋州巴布亞新幾內(nèi)亞?wèn)|部高地福爾（Fore）人聚集地。從1956年以來(lái)已記錄病例約2600個(gè)，發(fā)生和傳播是與食用死亡親屬腦組織所致，最初的庫(kù)魯病可能是食用克·雅二氏病病人腦細(xì)胞引起，潛伏期4-30年。革除此陋習(xí)，發(fā)病迅速下降，現(xiàn)幾乎消滅。4． 致死性家族性失眠癥（Fatalfamilialinsomeia,FFI）

臨床上以治療無(wú)效的頑固失眠，自主神經(jīng)機(jī)能失調(diào)和運(yùn)動(dòng)體征（語(yǔ)言障礙，共濟(jì)失調(diào)）為特征，發(fā)病年齡20-71歲平均51歲，病程6-32個(gè)月，平均14個(gè)月，F(xiàn)FI是常染色體顯性遺傳性疾病。5． 牛海綿狀腦?。˙SE）特征是精神狀態(tài)失常，共濟(jì)失調(diào)，感覺(jué)過(guò)敏和CNS灰質(zhì)空泡化。對(duì)物理化學(xué)因素具有非常強(qiáng)的抵抗力高壓蒸氣134-138℃18min不能使之完全滅活；37℃、20%福爾馬林18小時(shí)不能使之完全滅活；室溫下，10-12%福爾馬林中可存活28個(gè)月；對(duì)紫外線，離子輻射，超聲波抵抗力均很強(qiáng)；不被多種核酸酶（RNA酶和DNA酶）滅活。獨(dú)特的生物學(xué)特性

見(jiàn)不到病毒顆粒，但可檢出癢病相關(guān)纖維（SAF,Scrapieassociatedfibrils）；不形成包涵體；不含非宿主蛋白；不誘生干擾素，對(duì)干擾素不敏感，不干擾其它病毒誘生干擾素，也不受普通病毒干擾；至今未能證明其含感染性核酸；免疫抑制和免疫增強(qiáng)劑不能改變TSES的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程；不破壞宿主B細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫機(jī)能；也不引起宿主的免疫反應(yīng)。朊病毒的異常特性一、病原PrPc和PrPsc

抗蛋白酶蛋白（Protease-resistantProtein,PrP）

,PrPc和PrPsc為異構(gòu)體,分子質(zhì)量均為33-35Ku，PrPc和PrPsc在mRNA和氨酸酸水平無(wú)任何差異，但理化特性和二級(jí)結(jié)構(gòu)顯著不同。正常動(dòng)物僅有PrPc，癢病感染動(dòng)物則兩者兼?zhèn)洹?/p>

PrPcPrPsc

形態(tài)不聚合為大分子纖維或短桿結(jié)構(gòu)大量聚合為SAF或短桿結(jié)構(gòu)有抗性，蛋白酶K高度敏感，完全消化，無(wú)感染性部分消化，移去N末端67個(gè)aa殘基，產(chǎn)生PrP27-30，PrPsc和PrP27-30均有感染性存在位置細(xì)胞表面細(xì)胞內(nèi)半衰期短長(zhǎng)二級(jí)結(jié)構(gòu)а螺旋42%а螺旋38%β片層3%β片層43%朊病毒形成機(jī)制

PrPcPrP*PrPsc（PrPsc—PrPsc，PrPsc—PrP*）①

外源朊病毒，作為模板促使PrP*轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc②

散發(fā)性，無(wú)外源朊病毒參與，PRP*蓄積至自發(fā)產(chǎn)生PrPsc。野型PrP轉(zhuǎn)基因過(guò)度表達(dá)轉(zhuǎn)基因的老齡小鼠自發(fā)地發(fā)生癢病樣疾病。③體細(xì)胞突變可使PrPc失穩(wěn)轉(zhuǎn)變?yōu)镻rP*，進(jìn)而形成PrPsc。④

遺傳性朊病毒病，突變PrPc（△PrPc）結(jié)構(gòu)的隨機(jī)不穩(wěn)定性比PrPc，易產(chǎn)生△PrP*，從而產(chǎn)生△PrPsc蛋白質(zhì)XPrP在朊病毒形成過(guò)程中的作用PrP基因缺失小鼠發(fā)育正常，至600日齡時(shí)仍健活，接種癢病朊病毒的小鼠存活350天以上，而PrP+/+的PrP+/0小鼠則均發(fā)病死亡，且前者的潛伏期和病程都明顯短于后者，PrP0/0小鼠插入PrP基因后，獲得癢病的易感性。有些試驗(yàn)結(jié)果表明，朊病毒病的發(fā)生可能是正常的PrPc缺失，而不是PrPsc的積果所引起的。1 缺失PrP的小鼠在晝夜節(jié)律和睡眠方式上發(fā)生改變（FFI）。2 PrP蛋白對(duì)潛伏期學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期記憶的保持是必需的。3 PrP缺失鼠，Cu/zn超氧化物歧化酶活性降低，因此對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化壓力更敏感導(dǎo)致細(xì)胞更快死亡。朊病毒病原的假說(shuō)聯(lián)合學(xué)說(shuō)：感染因子是完全朊病毒組成，一是分離朊病毒，即PrPsc，由宿主基因組復(fù)制，本身可致病，另一成分是協(xié)同朊病毒，即核酸。它決定毒株的株特性，可能連結(jié)于PrPsc上，也存在于正常宿主細(xì)胞中。朊病毒研究有待解決的問(wèn)題1個(gè)感染單位和PrPsc分子的比值約為1：100000，1個(gè)感染單位是許多相同PrPsc分子的聚合物還是若干不同PrPsc分子混合物中為數(shù)不多的某種特殊分子PrPc和PrPsc的精確結(jié)構(gòu)及前者轉(zhuǎn)變?yōu)楹笳咂陂g究竟產(chǎn)生了哪些結(jié)構(gòu)變化是否存在抗蛋白酶而無(wú)感染性和有感染性而無(wú)抗蛋白酶的PrPsc體外試驗(yàn)產(chǎn)生的PrPsc有無(wú)感染性PrPc的生理機(jī)能朊病毒進(jìn)入腦的通路和其與腦病變的關(guān)系。BSE的傳染來(lái)源錯(cuò)誤推論BSE是高蛋白補(bǔ)充飼料肉骨粉（MBM）被癢病朊病毒污染所致，MBM是從綿羊、牛、雞的下水化制生產(chǎn)的。英國(guó)綿羊：牛=3.75:1，癢病患病率達(dá)0.2%

①70-80年，MBM生產(chǎn)工藝由碳?xì)浠衔锶軇┨崛〉呐畏ǜ臑檫B續(xù)法，導(dǎo)致癢病朊病毒未被完全滅活殘存于MBM中。②為降低乳牛飼養(yǎng)費(fèi)用，飼料中BMB含量由1%猛增到12%，乳牛群牛犢4周齡前用代乳品喂養(yǎng)，代乳品蛋白含量約為16%，大部分為MBM。二、流行病學(xué)英國(guó)BSE的流行過(guò)程1986年12頭1987年461頭1988年3000頭1992年36000頭1993年呈負(fù)增長(zhǎng)，以后逐年下降至1997.8.21累計(jì)168578例，涉及33000多個(gè)牛群，平均每群約5例。1988年7月起，英國(guó)頒布了反多動(dòng)物飼喂含反多動(dòng)物蛋白的飼料，采取措施后5a，即1993年，發(fā)病數(shù)開(kāi)始下降，以后逐年減少，1993年后出生的牛很少發(fā)病，說(shuō)明上述預(yù)防措施有效。

結(jié)論：飼喂了污染癢病的MBM導(dǎo)致BSE。美國(guó)和冰島科學(xué)家則認(rèn)為，BSE蔓延原因是與生活在干草中的螨蟲(chóng)有關(guān)，從螨蟲(chóng)身上提取的化學(xué)物質(zhì)注射小鼠，小鼠患癢病，這似乎可以解釋英國(guó)禁食反多動(dòng)物飼料后仍未消滅BSE。

法國(guó)2000年BSE發(fā)病數(shù)急劇上升，1991-2000年11月末累計(jì)發(fā)病183，而2000年11個(gè)月即發(fā)生100余例。這些病牛絕大多數(shù)是歐洲1996年3月禁止英國(guó)出口牛肉、牛肉制成品、半成品和醫(yī)藥原料以及哺乳動(dòng)物原料生產(chǎn)飼料后，本國(guó)出生的土生土長(zhǎng)的牛。以前認(rèn)為除英國(guó)外，其他國(guó)家不具備該病發(fā)生流行的全部條件不會(huì)嚴(yán)重流行觀點(diǎn)，顯然已過(guò)時(shí)。

英國(guó)2000年10月26日發(fā)表了《牛海綿狀腦病調(diào)查報(bào)告》報(bào)告