吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

第

十

一

章吩噻嗪類抗精神病藥物的分析吩噻嗪類(硫氮雜蒽類，

Phenothiazines)藥物能夠阻斷多巴胺受體，在保持意識(shí)清醒的情況下控制

幻覺(jué)及妄想等癥狀，主要用于治療I

型精神分裂癥，

屬于抗精神病藥(Antipsychotics)。

抗精神病藥又稱

抗精神分裂癥藥(Antischizophrinics)或神經(jīng)安定藥(Neuroleptics)?？咕癫∷庍€包括：噻噸類(硫雜蒽類，Thioxanthenes)、

丁酰苯類(Butyrophenones)

及其他類。母核上2位和10位被不同的基團(tuán)取代，得到一系列吩噻嗪類抗精神病藥物。2位的R

'為電

負(fù)性較大的基團(tuán)，如-H、

-Cl、

-CF?

、-SCH?

;10

位的R

為堿性側(cè)鏈，如二甲氨基、哌嗪或

哌啶的衍生基團(tuán)。臨床上常用

本類藥物的鹽酸鹽。一、基本結(jié)構(gòu)吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)：第一節(jié)

基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)、N

CF?CH?CH?CH?-N

N-(CH??OCO(CH?)?CH?.N

ClCH?CH?CH?N(CH?)?鹽

酸

氯

丙

嗪癸氟奮乃靜奮乃靜HClSSNCF?CH?CH?CH?-NN

CH?鹽酸氟奮乃靜鹽酸三氟拉嗪CH?CH?CH?-N

N=CH?CH?OH·2HCl·2HClCF?1.硫氮雜蒽母核(1)含S、N的三環(huán)共軛的大π體系，S、N與苯

環(huán)形成p-

π共軛——具有紫外吸收光譜特征。(2)硫氮雜蒽環(huán)上硫原子為-2價(jià)，具有還原性，

易氧化呈色。(3)硫氮雜蒽環(huán)上硫原子有兩對(duì)孤對(duì)電子，易與

金屬離子絡(luò)合呈色。2.取代基R:

脂烴胺基、哌嗪基，具堿性R':

鹵素一定方法破壞C-X

、主要理化性質(zhì)1、

弱堿性硫氮雜蒽母核的氮原子堿性極弱；10位取代的脂烴氨基、哌嗪及哌啶的衍生物所含的氮原子堿性

較強(qiáng)，可用于鑒別和含量測(cè)定。2、

易氧化性硫氮雜蒽母核具有還原性，可用于鑒別和含量測(cè)定。本類藥物光照時(shí)易氧化變色，應(yīng)避光保存。3、

與金屬離子配合呈色硫氮雜蒽母核的二價(jià)硫可與鈀離子配合，生成有色化合物，可用于鑒別和含量測(cè)定。氧化產(chǎn)物亞砜和砜無(wú)此反應(yīng)。4、

紫外光吸收特性本類藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的π系統(tǒng)所產(chǎn)生，

一般具有三個(gè)峰值。即在204～209nm(205nm

附

近)、250～265nm(254nm

附近)和300～325nm(300nm

附

近

)

。最

強(qiáng)

峰

多

在

2

5

0

～

2

6

5nm。2位上的取代基

(R')

不同，會(huì)引起吸收峰發(fā)生位移。其結(jié)構(gòu)中-2

價(jià)的硫，易氧化，氧化產(chǎn)物砜及亞砜有四個(gè)吸收峰。本類藥物的紫外光吸收特性可用于鑒別和含量測(cè)定。5、

紅外光吸收特性吩噻嗪類藥物紅外光吸收?qǐng)D譜的指紋特征隨取代基不同而不同，可用于鑒別。峰位(cm1)歸屬1600~1450Vc=c(苯環(huán))1250Vx.c(芳氨基)1100Vx.c(脂氨基)950~700OOPCH(苯環(huán))圖11-1A

鹽酸氯丙嗪的紅外光吸收?qǐng)D譜峰位(cm})歸屬1600~1450Vc=c(苯環(huán))1330,1230Vx.c(芳氨基)1130,1030Vx.c(脂氨基)950~70000PcH(苯環(huán))圖11-1B

鹽酸異丙嗪的紅外光吸收?qǐng)D譜第

二

節(jié)

鑒

別

試

驗(yàn)吩噻嗪類藥物可依據(jù)其不同性質(zhì)采用化學(xué)法、光譜法、色譜法及其他方法進(jìn)行鑒別。各國(guó)藥典一般選用2~4種不同原理的分析方法組成一組鑒別試驗(yàn)，對(duì)所收載的吩噻嗪類藥物進(jìn)行鑒別。氧化顯色反應(yīng)氯化物的鑒別反應(yīng)薄層色譜法(TLC)

或高效液相色譜法(HPLC)提取后紅外分光光度法(IR)紅外分光光度法(IR)薄層色譜法(TLC)氯化物的鑒別反應(yīng)鹽酸異丙嗪片(

ChP2010)鹽酸氯丙嗪(USP32-NF27)熔點(diǎn)測(cè)定奮乃靜(EP7)紅外分光光度法(IR)氧化顯色反應(yīng)紅外分光光度法(IR)氯化物的鑒別反應(yīng)鹽酸硫利達(dá)嗪(JP15)一、化學(xué)法(一)與生物堿沉淀劑反應(yīng)吩噻嗪類藥物10位的含氮取代基有堿性，可與生物堿沉淀劑反應(yīng)。測(cè)定生成物的熔點(diǎn)，可鑒

別本類藥物及其制劑?！臼纠?1-1】

鹽酸氯丙嗪鑒別

(JP15)取本品約0.1g,

加水20ml溶解后，加稀鹽酸3滴與三硝基苯酚試液10ml,

靜置5小時(shí)，生成沉淀，濾過(guò)；沉淀用水洗滌后，

以少量丙酮重結(jié)晶，于105℃干燥1小時(shí)，熔點(diǎn)為175~179℃?！臼纠?1-2】

鹽酸氯丙嗪片鑒別

(JP15)取本品，除去包衣，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪0.2g),

加0.1mol/L

鹽酸溶液40ml,

振搖使鹽酸氯

丙嗪溶解，濾過(guò)；取濾液20ml,

滴加三硝基苯酚試液10ml,

照鹽酸氯丙嗪項(xiàng)下的鑒別項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。示例通過(guò)提取與過(guò)濾，排除片劑輔料對(duì)分析的干擾。(二)氧化顯色反應(yīng)硫氮雜蒽母核的氧化顯色反應(yīng)被國(guó)內(nèi)外藥典用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別。反應(yīng)所顯顏色隨藥物的取代基及氧化劑不同而不同常用的氧化劑：硫酸、硝酸、過(guò)氧化氫和三氯化鐵試液。藥物硫酸硝酸過(guò)氧化氫三氰化鐵硫酸鈰銨鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色；放置后，色漸變深1.

1生成紅色沉淀；加熱，沉淀即溶解，

溶波由紅色變?yōu)槌赛S色

一

鹽酸氯丙嗪一顯紅色，漸變溪黃色一顯紅色奮乃靜顯紅色

：加熱，變?yōu)樯钭霞t色

顯深紅色；放置后，紅色漸提去

一鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色：加熱后變成紅褐色一一一氟奮乃靜一一一一二鹽酸三氟拉嗪與重路酸鉀的硫酸溶液共熱，產(chǎn)生類創(chuàng)油垢物

，加溴水，振據(jù)：滴加硫酸，劇烈攪動(dòng)，顯紅色1.2生成微帶紅色的白色沉淀：放置后，紅色變深，加熱后變?yōu)辄S色一鹽酸硫利達(dá)嗪15顯藍(lán)色一一一顯藍(lán)色；題續(xù)加入試劑，藍(lán)

色消失注2:有多部藥典收載同一反應(yīng)時(shí)，表中內(nèi)容為ChP2010

的描述，其他藥典的描述請(qǐng)查閱相應(yīng)藥典，表11-3

常用防噻嗪類藥物的氧化顯色反應(yīng)注1;'為ChP2010;2

為EP7;

3

為JP15。RNR、2S'R'R(三)與鈀離子配合呈色反應(yīng)硫氮雜蒽母核與鈀離子配合呈色的反應(yīng)被ChP2010

用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別。該反應(yīng)不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜的干擾，專屬性強(qiáng)。SPd.+

PdCl2ClNR'R'S【示例11-7】

癸氟奮乃靜及制劑

ChP

(2010)取本品約50mg,

加甲醇2ml

溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3ml,

即有沉淀生成，并顯紅色，再加

過(guò)量的氯化鈀溶液，顏色變深。(四)含鹵素取代基的反應(yīng)1、

焰色反應(yīng)【示例11-8】

奮乃靜

(JP15)鹵化物的焰色反應(yīng)

取1.5cm×5cm

的銅網(wǎng)(網(wǎng)孔0.25mm,絲徑0.174mm),

將一段銅線的一端纏繞于銅網(wǎng)上。在無(wú)色火焰中劇烈加熱銅網(wǎng)，直至火焰不再顯示綠色或藍(lán)色，冷卻。重復(fù)此操作數(shù)次，使銅網(wǎng)表面完全被氧化銅覆蓋。除另有規(guī)定外，置約1mg

供試品于銅網(wǎng)上，點(diǎn)火燃燒。重復(fù)此操作3次

后，在無(wú)色火焰中檢視銅網(wǎng)。本品火焰顯綠色2、

顯色反應(yīng)吩噻嗪類藥物2位的含氟取代基，可經(jīng)有機(jī)破壞使共價(jià)結(jié)合的氟元素分解成氟化物，在酸性條件下與茜素鋯試液反應(yīng)

顯色，用于本類藥物及其制劑的鑒別?！臼纠?1-9】

癸氟奮乃靜

ChP(2010)取本品15～20mg,

加碳酸鈉與碳酸鉀各約0.1g,混勻，在600℃熾灼15～20分鐘，放冷，加水2m

l使溶解，加鹽酸溶液(1→2)酸化，濾過(guò)，濾液

加茜素鋯試液0.5ml,

應(yīng)顯黃色。癸

氟

奮

乃

靜

Na,CO3+K,CO?,600℃

酸性茜素鋯

>[

rF,]

2

+

茜

素溶

液

由

紅

色

變

為

黃

色6」Z【示例11

-

10】

鹽酸氟奮乃靜注射液

(ChP2010)取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸氟奮乃靜20mg),

加

碳酸鈉及碳酸鉀各約100mg,

混合均勻，先用小火小心加熱，并蒸干，然后在600℃灰化，加水2ml

使溶解，加鹽酸溶液(1

→2)酸化，濾過(guò)，濾液加茜素鋯試液0.5ml,

溶液由紅變黃。通過(guò)小火加熱蒸干，排除注射液中溶劑對(duì)分析的干擾。注意點(diǎn)：采用與硝酸銀的沉淀反應(yīng)進(jìn)行鑒別時(shí)，由于硫氮雜蒽母核具有還原性，稀硝酸的加入將使吩噻嗪類藥物發(fā)生氧化顯

色反應(yīng)?？稍诠┰嚻啡芤褐屑影痹囈菏钩蓧A性，吩噻嗪類藥

物析出，濾除沉淀，取濾液進(jìn)行試驗(yàn)。(五)氯化物的鑒別反應(yīng)國(guó)內(nèi)外藥典均要求對(duì)吩噻嗪類藥物的鹽酸鹽及其制劑進(jìn)行氯化物的鑒別。與硝酸銀的沉淀反應(yīng)與二氧化錳等氧化劑的氧化還原反應(yīng)鑒別反應(yīng)【示例11-11】

鹽酸氯丙嗪鑒別

(JP15)取本品0.5g,

加水5ml溶解后，加氨試液2ml,水浴加熱5分鐘，冷卻，濾過(guò)；濾液用稀硝酸酸化，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。說(shuō)明：ChP2010

和USP32-NF27

采用氯化物的鑒別反應(yīng)鑒別吩噻嗪類藥物鹽酸鹽的片劑，且均采用過(guò)濾法排除輔料

的干擾?！臼纠?1-12】

鹽酸氯丙嗪(糖衣)片鑒別

(ChP2010)取本品，除去包衣，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg),

加水5ml,

振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，濾過(guò)；濾液照鹽酸氯丙嗪項(xiàng)下的鑒別項(xiàng)

試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)?！臼纠?1-13】

鹽酸三氟拉嗪鑒別

(EP7)取本品50mg,

加水5ml溶解后，加硝酸2ml,溶液顯深紅色，

后變淡黃色；溶液顯氯化物的鑒別

反應(yīng)。二氧化錳等氧化劑的氧化還原反應(yīng)進(jìn)行鑒別：如果硫氮雜蒽母核和氯離子均被氧化，由于正反應(yīng)為具有揮發(fā)性的氧化產(chǎn)物氯氣所致(用水濕潤(rùn)

的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色)

,吩噻嗪類藥物的存在不干擾氯化物的鑒別反應(yīng)。二

、光

譜

法(一)紅外分光光度法ChP2010

收載的吩噻嗪類原料藥均采用紅外分光光度法(IR)鑒別。本類藥物的制劑可采用提

取后紅外分光光度法(IR)鑒別。(二)紫外分光光度法【示例11-16】

鹽酸氯丙嗪鑒別

(ChP2010)取本品，加鹽酸溶液(9→

1000)制成每1ml中含5

μg

的溶液，在254nm

與306nm

的波長(zhǎng)處有最大吸收，在254nm的波長(zhǎng)處吸光度約為0.46。ChP2010

和EP7

在用紫外分光光度法鑒別鹽酸氯丙嗪時(shí)，由于205nm

為紫外末端波長(zhǎng)，其最大吸收未作為鑒別

的依據(jù)；又因?yàn)?06nm波長(zhǎng)處的吸光度及吸收系數(shù)較低，也未作為鑒別的依據(jù)?！臼纠?1

-

18】

奮乃靜(糖衣或薄膜衣)片鑒別

(ChP2010)(避光操作)取含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液[避光操作。取本品20片，除去包衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于奮乃靜10mg),

置100ml量瓶中，加溶劑(取乙醇500ml,

加鹽酸10ml,加水至1000ml,

搖勻)約70ml,

充分振搖使奮乃靜溶解，用溶

劑稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml,

置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，在255nm

的波長(zhǎng)處有最大吸收。取續(xù)濾液作為供試品溶液，排除了片劑中不溶性輔料對(duì)光譜測(cè)量的影響。三、

色譜法(一)薄層色譜法USP32-NF27

和EP7

采用薄層色譜法

(TLC)

鑒別吩噻嗪類藥物及其制劑，以藥物對(duì)照品制備對(duì)照

品溶液?！臼纠?1-20】

奮乃靜注射液鑒別

(USP32-NF27)取本品1ml,

加甲醇稀釋至5ml,

作為供試品溶液；另取奮乃靜對(duì)照品，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml

中含1mg

的溶液，作為對(duì)照品溶液。吸取上述兩種溶液各5μl,

分別點(diǎn)于同一硅

膠薄層板上(色譜硅膠層厚0.25mm),

以丙酮-氨水(200:1)為

展開(kāi)劑，展開(kāi)至溶劑前沿前移約15cm,

晾干，噴以碘鉑酸鉀

試液(取氯鉑酸100mg,

加1mol/L

鹽酸溶液1ml

溶解后，加4%

碘化鉀溶液25ml,

加水使成100ml,

再加甲酸0.50ml,

搖勻，

即得),供試品溶液主斑點(diǎn)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的R,值應(yīng)一致。(二)高效液相色譜法ChP2010

采用高效液相色譜法(HPLC)

鑒別鹽酸氟奮乃靜及其制劑，以藥物對(duì)照品制備對(duì)照品溶液。四、其他方法吩噻嗪類藥物還可以通過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定進(jìn)行鑒別。【示例11-22】EP7奮乃靜鑒別法：照毛細(xì)管法測(cè)定，本品的熔點(diǎn)為96~100℃。殘留的原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥物的氧化產(chǎn)物高效液相色譜法

(HPLC)薄層色譜法

(TLC)吩噻嗪類藥物的有關(guān)物質(zhì)主要包括：第

三

節(jié)

有關(guān)物質(zhì)檢查檢查方法一、鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查(一)合成路線與有關(guān)物質(zhì)COOHNH、[縮合]Cl[脫羧]1、

合成路線COOHNH?[重氮化]NaNO?HGlCH?CH?CH?N(CHa)2HCICOOHN?ClCu?Cl?CH-CH?CH?N(CHCl

COOHa[

成

HCl,C?H?OH2-氯-10H-吩

噻

嗪

(

Ⅱ

)H?N、MClsFes3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-1-丙胺(Ⅲ)CH?CH?CH?

N(CH?

)?CH?CH?CH?

NCH?N、

ClsN-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺

(IV)殘留的中間產(chǎn)物：NH2、有關(guān)物質(zhì)及其編號(hào)代碼3-氯二苯胺

(I)CH?CH?CH?

N(CH?

)?N.

Cls83-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物

(V)0CH?CH?CH?

N(CH?

)?N、

Cls3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺N-氧化物

(VI)貯藏不當(dāng)或存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)：(二)有關(guān)物質(zhì)檢查方法1

、

鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查【示例11-23】

ChP2010檢查方法：

HPLC

高低濃度法色譜柱：

C?

(0.25mx4.0mm,5μm)色譜條件

流動(dòng)相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(50:50)檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5%),各雜質(zhì)峰面

積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。判斷標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以氯丙嗪(保留時(shí)間約為8分鐘)為參比，雜質(zhì)A

、B

、C

、D

和E

的相對(duì)保留時(shí)間分別約為0.4、0.5、0.7、0.9和3.4。用對(duì)照D

溶液進(jìn)行試驗(yàn)，

雜

質(zhì)D

峰與氯丙嗪峰的分離度不得小于2.0。色譜柱：

C?

(0.25mx4.0mm,5μm)流動(dòng)相：

硫二甘醇-乙腈-0.5%三氟乙酸

(pH檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm流速：1.0ml/min吩噻嗪-10-基)-N,N-

二甲基-1-丙胺(丙嗪))、

D(Ⅲ)和E(Ⅱ)【示例11-24】

EP7

檢查法檢查方法：

HPLC

雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)編號(hào)代碼分別為，

A(V)、B(IV)、C(3-

(10H-5.3)(0.2:50:50)色譜條件限

度：供試品溶液中，雜質(zhì)A的峰面積不得大于對(duì)照溶液(c)的峰面積(0.1%);雜質(zhì)B、C、D各峰面積均不得大于對(duì)照溶液(b)主峰面積的0.6倍(0.3%);雜質(zhì)E的峰面積不得大于對(duì)照溶液(d)的相應(yīng)峰面積(0.1%);其他各雜質(zhì)峰面積均不得大于對(duì)照溶液(b)主峰面積的0.2倍(0.1%);各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液(b)主峰面積的2倍(1.0%);任何小于對(duì)照溶液(b)主峰面積0.1倍的雜質(zhì)峰面積可忽略不計(jì)(0.05%)。EP7

檢查法特點(diǎn)：①規(guī)定了各雜質(zhì)峰與主峰的相對(duì)保留時(shí)間。②采用主成分自身對(duì)照法控制雜質(zhì)B(0.3%)、

雜質(zhì)C(0.3%)、

雜質(zhì)D(0.3%)、

其他雜質(zhì)(0.1%)、雜質(zhì)總量(1.0%)和可忽略雜質(zhì)(0.05%),采用雜質(zhì)對(duì)照品法控制雜質(zhì)A(0.1%)

和雜質(zhì)

E(0.

1%)。③制備溶液時(shí)