第二十六章 血液和造血系統(tǒng)藥

第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥物學習目標●掌握肝素、維生素K和鐵劑的作用特點、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)●熟悉維生素B12、葉酸、鏈激酶、尿激酶、垂體后葉素的作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)●了解抗血小板藥、促白細胞增生藥、血容量擴充藥的作用和臨床應(yīng)用

第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第二節(jié)止血藥第一節(jié)抗血栓藥第三節(jié)抗貧血藥第四節(jié)血容量擴充劑第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第一節(jié)抗血栓藥一、抗凝血藥二、抗血小板藥三、纖維蛋白溶解藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第一節(jié)抗血栓藥血液中存在凝血和抗凝血兩種對立、統(tǒng)一的機制，二者保持動態(tài)平衡，共同維持血液的流動性。一旦平衡遭到破壞，或因凝血亢進，導(dǎo)致血管內(nèi)凝血，形成血栓栓塞性疾病，或因抗凝血亢進而出現(xiàn)出血性疾病。一、抗凝血藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第一節(jié)抗血栓藥一、抗凝血藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第一節(jié)抗血栓藥

通過抑制凝血過程或促進纖溶過程中的不同環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的防治。一、抗凝血藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥肝素（heparin）【體內(nèi)過程】肝素是帶大量負電荷的大分子物質(zhì)，不易通過生物膜，口服無效，肌注易致血腫，皮下注射血藥濃度較低，故常靜脈給藥。主要在肝臟由肝素酶代謝破壞，經(jīng)腎排泄。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥1.抗凝血作用肝素在體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用。靜脈注射后10min起效，作用維持3～4h。肝素的抗凝作用主要通過激活血漿中抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）來實現(xiàn)的。肝素分子與AT-Ⅲ結(jié)合后，使AT-Ⅲ構(gòu)型改變，并迅速與凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa結(jié)合，并抑制這些因子，使其滅活，產(chǎn)生抗凝血作用。肝素（heparin）【藥理作用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥

2.其他作用降血脂抗血管內(nèi)膜增生抑制血小板聚集。肝素（heparin）【作用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥

1.血栓栓塞性疾病深靜脈血栓、肺栓塞、腦梗死、急性心肌梗死等

2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)的早期

3.體外抗凝血用于體外循環(huán)、心導(dǎo)管檢查和血液透析等。肝素（heparin）【臨床應(yīng)用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥1.過量可致自發(fā)性出血黏膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血等。一旦發(fā)生立即停藥，并給予魚精蛋白對抗。

2.偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹和發(fā)熱等。長期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松和骨折。3.少數(shù)可見血小板減少癥。肝素（heparin）【不良反應(yīng)】一、抗凝血藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥肝素（heparin）一、抗凝血藥【禁忌證】有出血傾向、出血性疾病如血友病、嚴重高血壓、肝腎功能不全、消化性潰瘍、孕婦、先兆流產(chǎn)、手術(shù)后等禁用。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥肝素與香豆素類、阿司匹林、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、右旋糖酐、糖皮質(zhì)激素、依他尼酸、雙嘧達莫、尿激酶、鏈激酶等合用，可加重出血危險，應(yīng)盡量避免聯(lián)合應(yīng)用。肝素（heparin）【藥物相互作用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥香豆素類

口服抗凝藥雙香豆素（dicoumarol）華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）新抗凝（acenocoumarol，醋硝香豆素）一、抗凝血藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥香豆素類結(jié)構(gòu)與維生素K相似，能競爭性拮抗維生素K的作用，抑制肝臟內(nèi)有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成，從而產(chǎn)生抗凝作用。但對已經(jīng)活化的凝血因子無影響，體外無抗凝作用。在體內(nèi)也須待體內(nèi)已活化的凝血因子耗竭后才能發(fā)揮抗凝作用。故香豆素類起效慢作用時間長，口服后至少需經(jīng)12～24h才出現(xiàn)作用，作用可維持3～4天。香豆素類【作用及臨床應(yīng)用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥香豆素類【作用及臨床應(yīng)用】主要用于防治血栓栓塞性疾病，如血栓性靜脈炎、肺栓塞等。因顯效慢，一般在開始服藥的3～4天內(nèi)與肝素合用，然后停用肝腎，繼續(xù)用香豆素類維持治療。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，如消化道出血、鼻出血、牙齦出血等。應(yīng)用這類藥物期間必須監(jiān)測凝血酶原時間，并據(jù)此調(diào)整劑量。如用量過大引起出血時，應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。華法林能通過胎盤屏障，可影響胎兒骨骼正常發(fā)育，導(dǎo)致畸胎，孕婦禁用。香豆素類【不良反應(yīng)】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥與廣譜抗生素、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如保泰松、藥酶抑制劑如甲硝唑、西咪替丁等合用可使抗凝作用增強，合用時應(yīng)減少藥量。與藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等合用，能加速香豆素類的代謝，降低其抗凝作用，合用時應(yīng)適當增加其藥量。香豆素類【藥物相互作用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥

枸櫞酸鈉分子中的枸櫞酸根可與血中Ca2+結(jié)合，形成難解離的可溶性絡(luò)合物，使血液中游離的Ca2+減少，阻止血液凝固。僅用于體外抗凝（血液保存），一般每100ml血液中加入2.5%枸櫞酸鈉10ml。枸櫞酸鈉（sodiumcitrate，檸檬酸鈉）【作用及臨床應(yīng)用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥一、抗凝血藥

大量輸入含該藥的血液（超過1000ml）或輸血速度過快時，可引起低鈣性抽搐、心功能不全、血壓驟降及出血。應(yīng)立即靜脈注射鈣鹽解救。枸櫞酸鈉（sodiumcitrate，檸檬酸鈉）【不良反應(yīng)】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥二、抗血小板藥

主要通過抑制血小板花生四烯酸的代謝，阻止血小板的黏附、聚集及釋放，防止血栓形成。用于防治心腦血管疾病、外周動脈和靜脈血栓。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥二、抗血小板藥

抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP的降解，使血小板內(nèi)cAMP含量升高；也能抑制腺苷攝取，使cAMP濃度增高。抑制血小板聚集和釋放，抗血栓。常與阿司匹林或華法林合用預(yù)防血栓栓塞性疾病。雙嘧達莫（dipyridamole，潘生?。┑诙伦饔糜谘号c造血系統(tǒng)藥二、抗血小板藥

小劑量能不可逆的抑制血小板的環(huán)氧化酶，從而間接抑制血小板合成血栓素A2(TXA2)，阻止血小板的聚集功能，防止血栓的形成。用于心肌梗死、腦梗死及心絞痛的防治。阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥二、抗血小板藥

可用于預(yù)防急性心肌梗死、一過性腦出血發(fā)作，治療間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等。

依前列醇（epoprostenol,前列環(huán)素）

噻氯匹定（ticlopidine）

用于外周血管閉塞性疾病及急性心肌梗死。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥三、纖維蛋白溶解藥

與纖溶酶原形成復(fù)合物，促進纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解纖維蛋白，溶栓。對急性期（6h內(nèi)）血栓溶栓效果好用于治療急性血栓栓塞性疾病，如急性肺栓塞、腦栓塞、急性心肌梗死等。鏈激酶（streptokinase，溶栓酶）

【作用及臨床應(yīng)用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥三、纖維蛋白溶解藥

過量可引起出血。少數(shù)人可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹、皮疹、藥熱等。鏈激酶（streptokinase，溶栓酶）

【不良反應(yīng)】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥三、纖維蛋白溶解藥

從人尿中分離提取的一種糖蛋白直接激活纖溶酶原變成纖溶酶，溶栓。應(yīng)用與鏈激酶相同，但無抗原性，不引起過敏反應(yīng)。尿激酶（urokinase，UK）

第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第二節(jié)止血藥（促凝血藥）

通過影響血液凝固過程中的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用的藥物。按其作用機制可分為三類：促進凝血因子生成藥抗纖維蛋白溶解藥作用于血管的止血藥第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第二節(jié)止血藥維生素K（vitamineK）一、促進凝血因子生成藥維生素K廣泛存在于自然界，是一類具有甲萘醌基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。其中維生素K1存在于綠色植物中如苜蓿，維生素K2由腸道細菌產(chǎn)生，二者均為脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收。維生素K3，K4為人工合成品，二者皆為水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第二節(jié)止血藥維生素K（vitamineK）一、促進凝血因子生成藥【藥理作用】①主要是促凝血作用。維生素K主要是通過參與肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ來發(fā)揮作用。維生素K是肝臟γ-羧化酶的輔酶，可促使上述凝血因子谷氨酸殘基的γ-羧化作用，從而使這些因子能夠與Ca2+、血小板、磷脂結(jié)合，才具有凝血活性，促進凝血。缺乏維生素K時，使這些凝血因子合成減少，凝血酶原時間延長而致出血。②K1、K3肌內(nèi)注射有解痙作用。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第二節(jié)止血藥維生素K（vitamineK）一、促進凝血因子生成藥【臨床應(yīng)用】1.主要用于治療維生素K缺乏引起的出血性疾病，包括：①梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等患者導(dǎo)致的維生素K吸收障礙。②長期使用廣譜抗菌藥(可抑制腸道細菌合成維生素K)，或早產(chǎn)兒、新生兒(維生素K合成不足)維生素K來源不足。2.凝血酶原過低所致出血如水楊酸類、香豆素類藥物過量所導(dǎo)致的低凝血酶原血癥。3.緩解胃腸平滑肌痙攣如膽道蛔蟲引起的膽絞痛。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥維生素K（vitamineK）一、促進凝血因子生成藥【不良反應(yīng)】維生素K不良反應(yīng)少，靜脈注射維生素K1速度快時，可產(chǎn)生面部潮紅、出汗、胸悶、血壓驟降等?？诜S生素K3和維生素K4常致胃腸道反應(yīng)，引起惡心、嘔吐等，較大劑量可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血性貧血，高膽紅素血癥等，對紅細胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）的特異質(zhì)者也可誘發(fā)急性溶血性貧血。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥氨甲苯酸aminomethylbenzoicacid,（PAMBA）二、抗纖維蛋白溶解藥

競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能變成纖溶酶，從而抑制纖維蛋白溶解，止血。主要用于纖溶亢進性出血，如肺、肝、子宮、卵巢、前列腺、甲狀腺等手術(shù)后出血和產(chǎn)后出血?！咀饔眉芭R床應(yīng)用】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥氨甲苯酸aminomethylbenzoicacid,（PAMBA）二、抗纖維蛋白溶解藥

過量可致血栓形成，并誘發(fā)心肌梗死。靜脈給藥速度要慢，以防發(fā)生低血壓、心動過緩及其他心律失常。

【不良反應(yīng)】第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥垂體后葉素（pituitrin）三、作用于血管的止血藥

內(nèi)含縮宮素和加壓素（抗利尿激素），能使血管收縮及子宮收縮。主要用于肺咯血、肝門靜脈高壓引起的上消化道出血、產(chǎn)后大出血。

第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第三節(jié)抗貧血藥循環(huán)血液中紅細胞數(shù)和（或）血紅蛋白質(zhì)量低于正常值時稱為貧血。其主要類型有：①缺鐵性貧血：患者血紅蛋白量下降，紅細胞呈小細胞低色素性，需用鐵劑治療。②巨幼紅細胞性貧血：由于葉酸或維生素B12缺乏所致。需用葉酸和維生素B12治療。③再生障礙性貧血：由于骨髓造血功能障礙引起紅細胞、白細胞和血小板減少所致，治療比較困難。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第三節(jié)抗貧血藥一、常用藥物鐵劑常用口服鐵劑有硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨。注射鐵劑有葡萄糖酸亞鐵、右旋糖酐鐵、山梨醇鐵等。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第三節(jié)抗貧血藥一、常用藥物鐵劑【體內(nèi)過程】口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。胃酸、維生素C、果糖、半胱氨酸等還原性物質(zhì)，有助于將Fe3+還原為Fe2+，可促進鐵吸收；抗酸藥、鞣酸可使鐵鹽沉淀，妨礙鐵吸收。四環(huán)素可與形成鐵絡(luò)合物，也妨礙吸收。吸收進入腸黏膜的鐵，一部分二價鐵被氧化為三價鐵與去鐵蛋白結(jié)合成鐵蛋白而儲存；另一部分吸收入血后與血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合成復(fù)合物，轉(zhuǎn)運到肝、脾、骨髓等組織儲存。骨髓中的鐵可供網(wǎng)織紅細胞合成血紅蛋白。鐵主要通過腸粘膜細胞脫落排出體外，部分可經(jīng)膽汁、尿液、汗液而排出體外，每日約排出1mg，可由食物補充。第二十六章作用于血液與造血系統(tǒng)藥第三節(jié)抗貧血藥一、常用藥物鐵劑【作用和用途】鐵是構(gòu)成Hb、肌紅蛋白和某些組織酶的重要成分。吸收到骨髓的鐵，首先吸附在骨髓幼紅細胞膜上，然后進入細胞內(nèi)的線粒體與原卟啉結(jié)合形成血紅素，后者再與珠蛋白結(jié)合，形成血紅蛋白，進而進而促進紅細胞的成熟。臨床用于治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血，如慢性失血（如月經(jīng)過多、痔瘡出血等）、營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長發(fā)