第二章 毒理學(xué)基本

第二章動物毒理學(xué)基本概念

第1節(jié)毒物、毒性和毒作用一.毒物1.毒物（Poison）

在一條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或定生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的（外來）化學(xué)物質(zhì)稱為毒物（toxicantpoison）。在人類生活環(huán)境中，存在的這類物質(zhì)稱為環(huán)境有害物質(zhì)。3.毒物的分類

農(nóng)用化學(xué)品工業(yè)化學(xué)品化工產(chǎn)品藥物及醫(yī)用化學(xué)品食品添加劑日用化學(xué)品各種環(huán)境污染物生物霉菌毒素化學(xué)致癌物軍事毒物等化學(xué)物2.毒素（toxin）由活的機(jī)體產(chǎn)生，在生存過程中自身合成后存在于機(jī)體內(nèi)或排到機(jī)體外、對人和動物產(chǎn)生毒害作用的化學(xué)物質(zhì)。植物毒素（phytotoxin）細(xì)菌毒素（bacterialtoxin）內(nèi)毒素（endotoxin）外毒素（exotoxin）霉菌毒素（mycotoxin）動物毒素（zootoxin）（1）植物毒素（phytotoxin）（2）細(xì)菌毒素（bactrialtoxin）

內(nèi)毒素（endotoxin）:

在細(xì)菌生活時(shí)不擴(kuò)散、不釋放到環(huán)境中，僅當(dāng)細(xì)菌死亡后崩解釋放出來，其毒作用無特異性（毒性及病理變化相似）。如鼠傷寒桿菌等。

外毒素（exotoxin）:在細(xì)菌生活時(shí)釋放到環(huán)境中，且有明顯的毒作用特異性。如大腸桿菌，內(nèi)毒梭菌等。（3）霉菌毒素（mycotoxin）：由霉菌產(chǎn)生。

（4）動物毒素（zootoxin）：由低等動物產(chǎn)生。毒物作用的三個(gè)時(shí)相毒物發(fā)生效應(yīng)取決于機(jī)體吸收后分布全身，最后在靶器官中達(dá)到一定劑量與該器官相互作用后，才出現(xiàn)毒性效應(yīng)。常將這一過程劃分為三個(gè)時(shí)相：

接觸相(exposurephase)毒物動力相(toxicologyticphase)毒效相(toxiceffectphase)毒物

毒物存在的劑型和劑量吸收、分布代謝、排出效應(yīng)靶器官中與受體相互作用可吸收的毒物

活性物質(zhì)的有效劑量

出現(xiàn)

二.毒性、危險(xiǎn)性、及安全性

1.毒性毒性是一種物質(zhì)對機(jī)體造成損害的能力。物質(zhì)有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進(jìn)入機(jī)體，只要達(dá)到一定劑量，均能對健康產(chǎn)生有害作用。影響毒性的因素：劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。除此之外，還要考慮到：⑴與機(jī)體接觸數(shù)量是決定因素。⑵與機(jī)體接觸的方式、途徑。⑶接觸時(shí)間、速率和頻率⑷物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。--影響毒物毒性的因素影響毒物的因素（1）理化性質(zhì)：溶解度、解離度、pH、旋光度等（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)：

功能團(tuán)與毒性的關(guān)系基團(tuán)電荷性與毒性的關(guān)系光學(xué)異構(gòu)與毒性的關(guān)系功能團(tuán)與毒性的關(guān)系：

鹵素有強(qiáng)烈的吸電子效應(yīng)，增加鹵素，會使分子的極化性增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，使毒性增大。CH4不具致癌作用，而CH3I，CH3Br、CH3Cl均有致癌作用。

基團(tuán)電荷性與毒性的關(guān)系：

電負(fù)性基團(tuán)：硝基（-NO2）、苯基（-C6H5）、氰基（-CN）、酯基（-COOR）、酮基（-COR）、醛基（-CHO）等，均可與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)吸引，使毒性加強(qiáng)。

光學(xué)異構(gòu)與毒性的關(guān)系：

動物體內(nèi)酶對光學(xué)異構(gòu)體有高度特異性，不同的光學(xué)異構(gòu)體的理化性質(zhì)、通透能力、在組織內(nèi)的分布及代謝速度均不相同，一般左旋異構(gòu)體對機(jī)體作用較強(qiáng)。2.選擇毒性

（selectivetoxicity）

系指一種化學(xué)毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具有毒性作用。

砷引起人類皮膚、肝、肺、胃腸道癌癥，反應(yīng)停引起人和猴等靈長類敏感，但對大鼠和小鼠等實(shí)驗(yàn)動物不敏感。出現(xiàn)選擇毒性的原因⑴物種和細(xì)胞學(xué)差異：

⑵不同生物或組織器官對化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異：

⑶不同組織器官對化學(xué)毒物親和力的差異：

⑷不同組織器官對化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異：--選擇毒性的原因選擇毒性的意義

選擇毒性反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果外推至人發(fā)生困難；同樣是由于選擇毒性的存在，人類得以從不同的化學(xué)物中篩選特異性的醫(yī)用藥物等用于醫(yī)學(xué)臨床、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)各個(gè)領(lǐng)域.3.危險(xiǎn)度與安全性（1）危險(xiǎn)度(risk)文獻(xiàn)中也稱危險(xiǎn)性，系指一種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。一般根據(jù)化學(xué)毒物對機(jī)體造成損害的能力和與機(jī)體可能接觸的程度，以定量的概念進(jìn)行估計(jì)并用預(yù)期頻率表示。對外來化合物的危險(xiǎn)度進(jìn)行估計(jì)是毒理學(xué)的主要任務(wù)之一。（2）危險(xiǎn)度估計(jì)危險(xiǎn)度估計(jì)或稱危險(xiǎn)度評定可以從以下四個(gè)方面進(jìn)行：

※從定性角度闡明xenobiotics對body可能存在的adverseeffect。

※以定量的概念確定body接觸xenobiotics數(shù)量與其對機(jī)體adverseeffect的相關(guān)關(guān)系。

※從定性和定量概念對xenobiotics可能與人類接觸的實(shí)際情況做出估計(jì)，包括可能接觸的人群范圍，可能受損害的人數(shù)和程度。

※對xenobiotics在實(shí)際接觸的情況下可能對人群健康損害的程度作出估計(jì)，并用定量與概念將其表示。4.安全性（safety）安全性與危險(xiǎn)性是兩個(gè)相對的概念。機(jī)體在建議使用的劑量和接觸方式的情況下，該外源化學(xué)物引起的損害作用達(dá)到社會“可接受的”危險(xiǎn)性水平。三、毒性參數(shù)（一）致死劑量：絕對致死量最小致死量最大耐受量半數(shù)致死量1.絕對致死劑量．絕對致死劑量(absolutelethaldose，LDl00)是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，就有存活者。但由于個(gè)體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，故LD100常有很大的波動性。

2.最小致死劑量最小致死劑量(minimallethaldose，MLD或LD01)指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。3.最大耐受劑量

最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。與LDl00的情況相似，LD0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動性。4.半數(shù)致死劑量

半數(shù)致死劑量(medianlethaldose，LD50)指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。LD50是一個(gè)生物學(xué)參數(shù)，受多種因素影響。對于同一種化學(xué)物質(zhì)，不同種屬的動物敏感性不同,接觸途徑不同也可影響LD50的值。因此，在表示LD50時(shí)，必須注明動物種屬和接觸途徑。對于某些化學(xué)物質(zhì)，同種不同性別的動物敏感性不同，還應(yīng)標(biāo)明不同性別動物的LD50。此外，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時(shí)間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度等均可對LD50產(chǎn)生影響。在計(jì)算LD50時(shí)，還要求出95％可信限，以LD50±1.96δ來表示誤差范圍。5.半數(shù)耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)

在環(huán)境毒理學(xué)中常用。

半數(shù)耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)來表示一種環(huán)境污染物對水生生物的急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定時(shí)間內(nèi)引起50%受試水生生物出現(xiàn)死亡的濃度。單位為mg∕L，一般用TLM48為若干mg∕L表示，是在這一濃度下，經(jīng)48h50%的魚可以耐受，也就是50%死亡。由于不同水生生物對于同一化學(xué)毒物的耐受能力有所差異，故表示TLM時(shí)除注明觀察時(shí)間外，還應(yīng)注明水生生物的物種。例如；TLM45鯉魚45，就是在45mg∕L濃度下，經(jīng)48h50%鯉魚可以耐受。（二）閾劑量和

最大無作用劑量1.閾劑量

閾劑量(thresholddose)指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel，MEL)。分為急性和慢性兩種：急性閾劑量(acutethresholddose，Limac)為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得；慢性閾劑量(chronicthresholddose，Limch)則為長期反復(fù)多次接觸所得。在毒理學(xué)試驗(yàn)中獲得的類似參數(shù)是觀察到損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。

2.無作用劑量無作用劑量（no-observedeffectlevelNOEL）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不能通過試驗(yàn)獲得。毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的是未觀察到損害作用的劑量(no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。NOAEL是毒理學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)，在制訂化學(xué)物質(zhì)的安全限值時(shí)起著重要作用。3.日許量

即每日允許攝入量

(acceptabledailyintake,ADI)是指終人或動物每日攝入某種化學(xué)物質(zhì)(食品添加劑、農(nóng)藥等等),對健康無任何已知不良效應(yīng)的劑量。以相當(dāng)人或動物公斤體重的毫克數(shù)表示,單位一般是mg/Kg,或個(gè)g/Kg。毒作用帶毒作用帶(toxiceffectzone)是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。1.急性毒作用帶

急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone，Zac)為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50／LimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。2.慢性毒作用帶

慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone，Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=Limac／LimchZch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。吸入中度危險(xiǎn)性指數(shù)

指氣體性或揮發(fā)性化學(xué)物在20℃時(shí)的飽和蒸汽濃度與半數(shù)致死濃度（LC50）的比值。比值越大說明常溫下空氣中毒物濃度越高或極易揮發(fā)，引起急性吸入中毒的危險(xiǎn)性越？（大、?。┧摹⒍拘宰饔没瘜W(xué)毒物的毒性作用（toxiceffect）

是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。毒性作用又稱毒效應(yīng)，是化學(xué)毒物對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良效應(yīng)或有害效應(yīng)。毒性作用的特點(diǎn)：在接觸化學(xué)毒物后，機(jī)體表現(xiàn)出各種功能障礙、應(yīng)激能力下降、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)能力降低及對于環(huán)境中的其他有害因素敏感性增高等。速發(fā)與遲發(fā)作用化學(xué)毒物的毒性作用可根據(jù)其特點(diǎn)、發(fā)生的時(shí)間和部位，按不同方法進(jìn)行分類。（1）速發(fā)與遲發(fā)作用（immediateeffectanddelayedeffect）：

速發(fā)作用指某些化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。

遲發(fā)作用指機(jī)體接觸化學(xué)毒物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。

局部與全身作用（localeffectandsystemiceffect）：局部作用指發(fā)生在化學(xué)毒物與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化學(xué)毒物吸收入血后，經(jīng)分布過程達(dá)到體內(nèi)其他器官所引起的毒效應(yīng)。多數(shù)引起全身作用的化學(xué)毒物并非引起所有組織器官的損害，其作用點(diǎn)往往只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官（targetorgan）。

2.局部與全身作用3.可逆與不可逆作用可逆與不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）

可逆作用：指停止接觸化學(xué)毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)。

不可逆作用是指停止接觸化學(xué)毒物后，損傷不能恢復(fù)，甚至進(jìn)一步發(fā)展加重?；瘜W(xué)毒物的毒性作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。4.過敏性反應(yīng)

過敏性反應(yīng)(hypersensibility)也稱變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)該反應(yīng)與一般的毒性反應(yīng)不同。首先，某些作為半抗原的化學(xué)物質(zhì)(致敏原)與機(jī)體接觸后，與內(nèi)源性蛋白結(jié)合為抗原并激發(fā)抗體產(chǎn)生，稱為致敏；當(dāng)再度與該化學(xué)物質(zhì)或結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)接觸時(shí)，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的過敏反應(yīng)癥狀?；瘜W(xué)物質(zhì)所致的過敏性反應(yīng)在低劑量下即可發(fā)生，難以觀察到劑量—反應(yīng)關(guān)系。損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克，甚至死亡。

5.特異體質(zhì)反應(yīng)

特異體質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncraticreaction）:某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)毒物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。6.高敏感性高敏感性(Hyper-sensibility)指某一群體在接觸較低劑量的特定化學(xué)毒物后，當(dāng)大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時(shí)，就有少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)了中毒癥狀。7.高耐受性

高耐受性(Hyper-resistibility)：指接觸某一化學(xué)毒物的群體中有少數(shù)個(gè)體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠(yuǎn)高于其它個(gè)體所能耐受的劑量。3.影響毒性作用的因素有毒或無毒是相對的。劑量是決定毒物毒性作用的主要因素（Paracelsus：Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy。物質(zhì)有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進(jìn)入機(jī)體，只要達(dá)到一定劑量，均能對健康產(chǎn)生有害作用。影響毒性的因素：劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。除此之外，還要考慮到：

①染毒途徑：染毒途徑就是毒物接觸動物機(jī)體的方式和途徑，主要決定毒物吸收進(jìn)入機(jī)體的速度和數(shù)量。如果靜脈注射染毒吸收系數(shù)為1，即完全被吸收，通常表現(xiàn)的出的毒性也最高，而其他途徑染毒一般吸收系數(shù)都小于1。大多數(shù)情況下：靜脈注射＞腹腔注射＞肌肉注射經(jīng)口＞經(jīng)皮，經(jīng)呼吸道染毒與靜脈注射和腹腔注射接近；②染毒時(shí)間：與動物的生命節(jié)律活動有關(guān)③染毒頻率：與染毒間隔時(shí)間內(nèi)的半衰期有關(guān)④物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)五、損害作用與非損害作用化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用既有損害作用又有非損害作用，但其毒性的具體表現(xiàn)是損害作用。研究損害作用并闡明作用機(jī)制是毒理學(xué)的主要任務(wù)之一。但在許多情況下，區(qū)別損害作用和非損害作用比較困難，尤其在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前更是如此。一般認(rèn)為，損害作用與非損害作用之間有以下區(qū)別。(一)損害作用損害作用(adverseeffect)所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機(jī)體功能容量，如進(jìn)食量、體力勞動負(fù)荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標(biāo)的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對其他環(huán)境有害因素的易感性增高，使機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。

(二)非損害作用

與損害作用不同，非損害作用(non-adverseeffect)所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)和可逆的，應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變，不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?，不影響機(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變，也不引起機(jī)體對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。損害作用與非損害作用都屬于生物學(xué)作用，后者經(jīng)過量變達(dá)到某一水平后發(fā)生質(zhì)變而轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢?。由于現(xiàn)有水平的限制，人們對于損害作用的認(rèn)識尚不完全，現(xiàn)在認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)改變將來可能會被判定為損害作用。隨著科學(xué)研究的不斷深入，檢測技術(shù)和手段的進(jìn)步，有關(guān)化學(xué)物質(zhì)的毒作用機(jī)制在更深層次的闡明，損害作用的指標(biāo)和概念必將不斷得以更新。

五、毒效應(yīng)譜化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜(spectrum0ftoxiceffects)o毒性終點(diǎn)在毒理學(xué)研究中，不同階段的試驗(yàn)可用于觀察化學(xué)物質(zhì)的不同毒作用或毒性終點(diǎn)(end-point)。如急性毒性試驗(yàn)以受試物引起的機(jī)體死亡為毒性終點(diǎn)指標(biāo)；亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以受試物造成的生理、生化、代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點(diǎn)指標(biāo)；而遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)則以受試物導(dǎo)致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點(diǎn)。因許多毒性終點(diǎn)之間無法類比，故化學(xué)物質(zhì)的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)以終點(diǎn)為基礎(chǔ)，如急性毒性根據(jù)LD50分級，致畸物則根據(jù)致畸指數(shù)分級。毒作用終點(diǎn)

在毒理學(xué)研究中，人們使用不同的毒作用終點(diǎn)來檢測化學(xué)物質(zhì)引起的各種毒效應(yīng)。這些反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)大致可以分為兩類:

一類是特異指標(biāo)。這類指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機(jī)制的闡明是其優(yōu)點(diǎn)。不足之處是這樣的指標(biāo)在完成系統(tǒng)的毒理學(xué)研究之前常難以確定。而且也無法對不同化學(xué)物質(zhì)的毒性大小進(jìn)行比較。另一類是死亡指標(biāo)。該指標(biāo)簡單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)。但可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)。特別是在急性毒性評價(jià)中，死亡是經(jīng)常使用的主要指標(biāo)。

六、靶器官

化學(xué)物質(zhì)被吸收后可隨血流分布到全身各個(gè)組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官(targetorgan)。組織器官成為化學(xué)物質(zhì)的靶器官是多種因素作用的結(jié)果。機(jī)體對于化學(xué)物質(zhì)的處置過程、化學(xué)物質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、組織器官的組織結(jié)構(gòu)與生理功能、代謝酶的活化狀態(tài)、化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子如核酸、酶、受體、蛋白質(zhì)問相互作用的能力等都可以明顯的影響化學(xué)物質(zhì)對于特定組織器官的毒作用。七、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)又可稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物，是指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。(一)接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker0fexposure)

是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。接觸生物學(xué)標(biāo)志又分為體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。

體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。

生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。故生物效應(yīng)劑量標(biāo)志的使用有助于準(zhǔn)確的建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。

二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker0feffect)是指可以測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志包括早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志、結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志。

早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志主要反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。

結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。

(三)易惑性生物學(xué)標(biāo)志

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker0fsusceptibility)是反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的指標(biāo)。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中遺傳因素起到了十分重要的作用。易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對性的預(yù)防。總之，生物學(xué)標(biāo)志的研究與應(yīng)用可準(zhǔn)確判斷機(jī)