第7章 芳胺及芳烴胺類藥物的分析

第七章芳香胺類藥物的分析1

芳胺類藥物指氮原子直接與苯環(huán)相連。

芳胺類：酰胺類和對(duì)氨基苯甲酸酯類芳烴胺類藥物指氨基在烴基側(cè)鏈上苯乙胺類藥物苯丙胺類藥物2第一節(jié)芳胺類藥物的分析一、對(duì)氨基苯甲酸酯類具有對(duì)氨基苯甲酸酯基本結(jié)構(gòu)具有游離的芳伯氨基。1．結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3代表藥物有：

鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因42．性質(zhì)：①

芳伯氨基特性具有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化—偶合反應(yīng)；可與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)，易氧化變色。②

酯鍵水解特性具有酯鍵，易發(fā)生水解。水解的快慢受光線、溫度或堿性條件影響。

5

③

弱堿性脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子，故具有弱堿性；可與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)；可在非水溶劑中被滴定④

紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收⑤紅外吸收61.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯胺?；苌?，酰胺基鄰位或?qū)ξ挥腥〈?。二、酰胺?代表藥物有：

對(duì)乙酰氨基酚鹽酸利多卡因82．性質(zhì)：利多卡因，酰胺基鄰位上有兩個(gè)甲基，有很大空間位阻，水解較為困難。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加熱才能水解）①

水解后可發(fā)生重氮化反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)—共性。水解成芳伯氨基，發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。9②水解產(chǎn)物酯化：酯鍵或酰胺鍵易水解③

與FeCl3反應(yīng)具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基，可與FeCl3作用呈色。④

堿性利多卡因側(cè)鏈中具有叔氨N原子，顯弱堿性，能與酸成鹽，且能與生物堿沉淀試劑或重金屬離子反應(yīng)。10三、鑒別反應(yīng)1、重氮化-偶合反應(yīng)具有芳伯氨基藥物，如鹽酸普魯卡因等，在酸性溶液中與NaNO2發(fā)生重氮化反應(yīng)，再與堿性

-萘酚偶合產(chǎn)生紅色偶氮化合物。11

直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺間接反應(yīng)：對(duì)乙酰氨基酚、醋氨苯砜利多卡因和布比卡因由于空間位阻很難發(fā)生此反應(yīng)。12橙黃到猩紅13橙紅色沉淀14

鹽酸丁卡因（芳香第二胺結(jié)構(gòu)）與NaNO2作用生成乳白色N-亞硝基化合物沉淀。15

2、三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基（如對(duì)乙酰氨基酚），可與FeCl3作用顯藍(lán)紫色。16(1)．與銅離子的反應(yīng)(2)．與鈷鹽反應(yīng)

3、與重金屬離子的反應(yīng)具有烴胺側(cè)鏈，與生物堿沉淀試劑反應(yīng).根據(jù)沉淀顏色或測(cè)定沉淀熔點(diǎn)進(jìn)行鑒別。

1718（3）羥肟酸鐵的反應(yīng)

具有芳酰胺結(jié)構(gòu)，被H2O2氧化成羥肟酸，羥肟酸與FeCl3反應(yīng)生成紫紅色羥肟酸鐵，隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?。如鹽酸普魯卡因胺。具有酰胺結(jié)構(gòu)的藥物羥肟酸羥肟酸鐵19（4）與汞離子反應(yīng)20鹽酸普魯卡因的鑒別

4、水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因+NaOH普魯卡因

油狀物

對(duì)氨基苯甲酸鈉+二乙氨基乙醇（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變蘭色）對(duì)氨基苯甲酸鈉+HCl對(duì)氨基苯甲酸（白色）2122苯佐卡因的水解反應(yīng)235、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因ChP（2005）[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測(cè)定，熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。24利多卡因和布比卡因25硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因ChP（2005）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過，結(jié)晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測(cè)定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)約為131℃。266、UV鹽酸布比卡因ChP（2005）[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計(jì)算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測(cè)定，在263nm與271nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；其吸收度分別為0.53－0.58與0.43－0.48。277、紅外吸收光譜法利用化合物結(jié)構(gòu)中特殊基團(tuán)的振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)等紅外活性振動(dòng)產(chǎn)生的紅外吸收峰對(duì)藥物進(jìn)行鑒別的方法。28四、特殊雜質(zhì)檢查以對(duì)乙酰氨基酚中雜質(zhì)檢查為例：對(duì)乙酰氨基酚中除檢查酸度、氯化物、硫酸鹽、重金屬、水分、熾灼殘?jiān)纫话汶s質(zhì)外，還需要檢查：乙醇溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)（對(duì)氯乙酰苯胺）、對(duì)氨基酚等特殊雜質(zhì)。29對(duì)乙酰氨基酚以對(duì)硝基氯苯為原料合成。30(1)．乙醇溶液的澄清度與顏色

對(duì)乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有顏色，則說明有雜質(zhì)存在。生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，如帶入成品，則導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。中間體對(duì)氨基酚有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色。31（2）對(duì)氯乙酰苯胺副反應(yīng)副副反應(yīng)對(duì)硝基氯苯為原料合成對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，如發(fā)生這樣的副反應(yīng)就能夠引入對(duì)氯乙酰苯胺。副反應(yīng)32TLC法（2005年版）①

樣品液②

對(duì)照液對(duì)氯乙酰苯胺乙醚溶液（50

g/ml）③

分離系統(tǒng)硅膠GF254氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）33⑥

限量:

④點(diǎn)樣量樣品液：200

l

點(diǎn)于硅膠GF254薄層板上對(duì)照液：40

l⑤

判斷在254nm波長(zhǎng)紫外燈下觀察，供試品與對(duì)照品主斑點(diǎn)Rf值相同的斑點(diǎn)比較,不得超過其大小與顏色。34HPLC法（2010年版）固定相：辛烷鍵合硅膠；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（含四丁基氫氧化銨）：甲醇=90：10檢測(cè)波長(zhǎng)245nm35(3)．對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)

制備中乙?；煌耆蛸A存不當(dāng)發(fā)生水解都能引入對(duì)氨基酚2010版藥典HPLC法固定相：辛烷鍵合硅膠；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（含四丁基氫氧化銨）：甲醇=60：40檢測(cè)波長(zhǎng)245nm

36四、含量測(cè)定（一）亞硝酸鈉滴定法1.

原理

具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗NaNO2量，計(jì)算出含量。潛在芳伯氨基藥物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或還原，得芳伯氨基后，再進(jìn)行測(cè)定。37處理后亞硝酸鈉滴定測(cè)定含量一般較少采用382.

操作中的主要條件滴定反應(yīng)特點(diǎn)：重氮化反應(yīng)屬于分子反應(yīng)滴定液NaNO2及反應(yīng)生成的重氮鹽都不穩(wěn)定反應(yīng)速度受多種因素影響39第一步反應(yīng)速度比較慢，而后兩步反應(yīng)速度則比較快。（1）．加入溴化鉀加快反應(yīng)速度重氮化反應(yīng)機(jī)制：40加入KBr（催化劑），HBr與HNO2反應(yīng)，可生成大量NOBr，加快反應(yīng)速度。

K1比K2大300倍41（2）.加過量鹽酸加速反應(yīng)理論上:芳胺∶鹽酸＝1∶1mol

實(shí)際上:芳胺∶鹽酸＝1∶2.5

6mol原因：強(qiáng)酸性可加速反應(yīng)重氮鹽在酸性下穩(wěn)定酸性下避免副反應(yīng)發(fā)生。

42

如鹽酸濃度太大，反到會(huì)使游離芳伯氨的量減小（成鹽），而影響重氮化反應(yīng)速度，使反應(yīng)速度減慢。如酸度不足則沒反應(yīng)的芳胺與生成的重氮鹽產(chǎn)生偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果。43（3）.反應(yīng)溫度一般，溫度升高反應(yīng)速度加快。但重氮化反應(yīng)所生成的重氮鹽不穩(wěn)定，溫度升高重氮鹽分解速度也加快。另外，溫度高時(shí)，滴定液亞硝酸鈉也容易分解逸失，而影響測(cè)定結(jié)果。所以，重氮化反應(yīng)應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行。44（4）.滴定速度重氮化反應(yīng)屬分子反應(yīng)，反應(yīng)速度比較慢，滴定速度不能過快。尤其是近終點(diǎn)時(shí)，更要慢慢地滴定。近終點(diǎn)時(shí)，游離芳伯胺濃度非常低，反應(yīng)速度就更慢了。所以，每加一滴標(biāo)準(zhǔn)液后，要攪拌1~5分鐘后再判斷終點(diǎn)。45

中國藥典規(guī)定：在30

C以下，把滴定管尖端插入液面下進(jìn)行滴定。在滴定時(shí)一邊攪拌一邊加入大部分標(biāo)準(zhǔn)溶液。到近終點(diǎn)時(shí)把滴定管提出液面，用水沖洗后再繼續(xù)滴定至終點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)溶液在液面下加入，可避免HNO2揮發(fā)。463.

指示終點(diǎn)的方法

重氮化滴定法指示終點(diǎn)的方法有:永停法電位法外指示劑法內(nèi)指示劑法我國藥典主要采用永停滴定法指示終點(diǎn)

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(1)永停滴定法溶液檢流計(jì)

終點(diǎn)前：無過量無電流HNO2

終點(diǎn)時(shí)：有過量有電流（使指針偏離零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示劑法用KI-淀粉指示劑指示終點(diǎn)的原理：2N