地特胰島素合理解決治療障礙的優(yōu)勢(shì)20100806 (NXPowerLite)

新型長(zhǎng)效胰島素類似物--諾和平?（地特胰島素）在合理解決胰島素治療障礙中的優(yōu)勢(shì)解放軍總醫(yī)院竇京濤低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平?合理解決胰島素治療的障礙主要內(nèi)容諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平?有效控制血糖諾和平?安全控制血糖諾和平?顯著減少體重增加低血糖和體重增加是胰島素治療最主要的障礙Base:allpatientsincludedinfinalanalysis.“我一直擔(dān)心疾病會(huì)惡化.”“我對(duì)我的體重感覺(jué)非常焦慮.”“我非常擔(dān)心低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn).”患者百分?jǐn)?shù)“我的糖尿病使我擔(dān)心我的經(jīng)濟(jì)前景.”4743405549393323來(lái)自低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平?合理解決胰島素治療的障礙主要內(nèi)容諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平?有效控制血糖諾和平?安全控制血糖諾和平?顯著減少體重增加ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysPro諾和平的化學(xué)結(jié)構(gòu)ProLysB30Thr十四烷酸地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了酰化的十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合諾和平?的作用機(jī)制延遲作用的位點(diǎn)主要的延遲作用增強(qiáng)皮下自我聚合不再延遲與受體結(jié)合皮下組織循環(huán)組織間液次要的延遲作用與白蛋白可逆結(jié)合緩沖吸收的差異諾和平?與白蛋白結(jié)合

不會(huì)影響白蛋白和其他藥物的結(jié)合在治療劑量，諾和平只占有白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的極小部分。白蛋白超過(guò)胰島素60,000多倍。每個(gè)白蛋白上有8個(gè)結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合諾和平。血漿濃度人血白蛋白600μM諾和平?<0.01μM獨(dú)特的與白蛋白相結(jié)合設(shè)計(jì)在血液中起到重要緩沖作用諾和平?的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制小結(jié)注射部位自我聚合，與皮下組織和血液循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平?合理解決胰島素治療的障礙主要內(nèi)容諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平?有效控制血糖諾和平?安全控制血糖諾和平?顯著減少體重增加Perugiagroup的研究大多數(shù)研究顯示和甘精胰島素相似的藥效學(xué)曲線鉗夾實(shí)驗(yàn)中諾和平?的藥效學(xué)曲線鉗夾實(shí)驗(yàn)中甘精胰島素的藥效學(xué)曲線Perugiagroup的研究不是所有實(shí)驗(yàn)均顯示無(wú)峰0.4U/kg0.8U/kg諾和平?甘精胰島素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時(shí)間(小時(shí))諾和平?作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)與甘精胰島素相似KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299諾和平?1天1次注射與甘精胰島素具有

相似全天血糖譜胰島素注射甘精胰島素諾和平?血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,69–71平均劑量：諾和平?

，26.3U/天；甘精胰島素，26.6U/天隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測(cè)定全天血糖譜PhilipRaskin.DiabetesMetabResRev2009;25:542–548.諾和平?甘精胰島素糖化血紅蛋白下降幅度%NS諾和平?1天1次注射與甘精胰島素相比

HbA1c控制相似全天血糖譜相似同時(shí)具有相似的注射劑量PhilipRaskin.DiabetesMetabResRev2009;25:542–548.U/Kg/Day諾和平?甘精胰島素NS低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平?合理解決胰島素治療的障礙主要內(nèi)容諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)效機(jī)制諾和平?有效控制血糖諾和平?安全控制血糖諾和平?顯著減少體重增加設(shè)計(jì)胰島素類似物的目標(biāo)Efficacy有效性Kinetics動(dòng)力學(xué)Safety安全性MaintainorImprove:保持或改善：安全性的改善或保持

是設(shè)計(jì)胰島素類似物的關(guān)鍵領(lǐng)域分子安全性代謝安全性分子安全性促有絲分裂和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣在胰島素受體上作用的持續(xù)時(shí)間與IGF-I受體結(jié)合的強(qiáng)度胰島素胰島素受體代謝效應(yīng)（例如：葡萄糖攝?。┐儆薪z分裂效應(yīng)（例如：細(xì)胞增殖）胰島素類似物的分子安全性與受體有關(guān)胰島素類似物與胰島素受體、IGF-I受體的相互作用應(yīng)與人胰島素相似才安全I(xiàn)GF-1受體從胰島素受體的緩慢解離

增強(qiáng)了促有絲分裂能力HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9人胰島素解離緩慢

解離快速*

LessmitogenicMoremitogenic?

促有絲分裂能力弱促有絲分裂能力強(qiáng)?Ratiomitogenic:metabolicactivity促有絲分裂/代謝活性比值*Dissociationrateconstant分離速率常數(shù)(Kd)體外研究發(fā)現(xiàn)

更高的IGF-1R親和力與細(xì)胞增殖相關(guān)Kohnetal.Peptides2007;28:935-48.人胰島素log(相對(duì)細(xì)胞增殖能力）log（相對(duì)IGF-1R親和力）諾和諾德研發(fā)的類似物是安全的低IGF-1受體親和力平衡IGF-1受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素從胰島素受體迅速解離諾和諾德所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示:胰島素類似物的比較胰島素受體親和力IGF-1受體親和力胰島素受體解離速率代謝能力促有絲分裂能力人胰島素=100=100=100=100=100X10205±20587±5014±1207±14975±173門冬胰島素92±681±981±8101±258±22賴脯胰島素84±6156±16100±1182±366±10甘精胰島素86±3641±51152±1360±3783±13地特胰島素18±316±1204±92711KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999地特胰島素平衡了：胰島素受體、

IGF-1受體親和力、

快速胰島素受體解離胰島素受體親和力IGF-1受體親和力Insulin受體解離速率代謝能力

促有絲分裂能力靶目標(biāo)譜較高…較低≥40較高…較低地特胰島素18±316±2204±9~2711–25(人胰島素=100)KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999;dataonfileFDA專家意見(jiàn)－－地特胰島素（諾和平）地特胰島素與結(jié)構(gòu)相關(guān)的IGF-1受體的結(jié)合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素與IGF-1受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。美國(guó)FDA對(duì)地特胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2003年CenterforDrugEvaluationAndResearchApplicationNumber:21-536,P6地特胰島素21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析

人口學(xué)資料:地特胰島素vs.NPHDejgaardetal.submittedEASDWebsiteNPH(n=2661)地特胰島素(n=3983)事件(n)惡性腫瘤事件發(fā)生率事件(n)惡性腫瘤事件發(fā)生率130.9280.36PetoOddsratio:0.40(p<0.05)Mantel–Haenszelratio:0.40(p<0.05)地特胰島素惡性腫瘤發(fā)生率

低于人胰島素NPHFDA專家意見(jiàn)－－甘精胰島素很多體外細(xì)胞系的研究…顯示HOE901[甘精胰島素]與人胰島素產(chǎn)品相比與IGF-1受體的親和力增高4－8倍。在骨肉瘤細(xì)胞中應(yīng)用TdR摻入法分析顯示HOE901的促有絲分裂活性比人胰島素增高3－5倍…這些體外研究的發(fā)現(xiàn)與人類臨床應(yīng)用之間的顯著性和相關(guān)性有待研究美國(guó)FDA對(duì)甘精胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2000年CenterforDrugEvaluationAndResearchApplicationNumber:21-082,P4Diabetologia

--甘精胰島素和癌癥相關(guān)性的研究德國(guó)研究①（127,031例患者）中，來(lái)得時(shí)呈劑量依賴性地與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與人胰島素相比在每日劑量50U時(shí)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）顯著增加至1.31（95％可信區(qū)間1.20-1.42）。日劑量更高時(shí)，與人胰島素相比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。瑞典研究②（114,841例患者）證實(shí)了上述研究的結(jié)論，來(lái)得時(shí)與其它胰島素相比乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.99（95％可信區(qū)間1.31-3.03），但是對(duì)于其它類型的腫瘤沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。蘇格蘭③

(49,197例患者）研究顯示，在單獨(dú)應(yīng)用來(lái)得時(shí)的患者，來(lái)得時(shí)與其它胰島素相比所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有輕微顯著增加，但是作者將這種小幅度增加歸因?yàn)槿巳旱姆峙淦小Ｓ?guó)研究④（62,809例患者)沒(méi)有證實(shí)來(lái)得時(shí)與其它胰島素相比與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發(fā)生過(guò)程中的保護(hù)作用，一篇伴隨的評(píng)論文章就此內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的討論。

①Diabetologia(2009)52:1732–1744②Diabetologia(2009)52:1745–1754③Diabetologia(2009)52:1755–1765④Diabetologia(2009)52:1766–1777進(jìn)一步的研究顯示諾和平?使用安全

—MCF7細(xì)胞系中各種胰島素促增殖作用★p＜0.05賴脯胰島素MCF7牛胰島素短效人胰島素甘精胰島素諾和平?門冬胰島素4.03.53.02.52.01.51.00.50對(duì)照★★1.5nM增殖的倍數(shù)(與對(duì)照組相比)150nM★★1.5μMn=20★★15nM★★ShuklaA,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(2):429-41.1.52.01.00.50p<0.05對(duì)照1.5pM15pM150pMn=20短效人胰島素甘精胰島素MCF7增殖的倍數(shù)(與對(duì)照組相比)1型糖尿病患者和健康志愿者注射甘精胰島素1-11天，其血清游離胰島素水平為70-90pmol/L,注射后峰值220pmol/L(Heiseetal.2002,2004,Gerichetal.2006,Beckeretal.2008).在MCF7細(xì)胞中治療濃度的甘精胰島素

促增殖作用高于人胰島素ShuklaA,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(2):429-41.45thEASD的立場(chǎng)患者不需要停用甘精胰島素需要進(jìn)一步的研究患者有權(quán)利了解整個(gè)事件和過(guò)程EASDWebsiteEdwinGale胰島素類似物促有絲分裂能力的最新研究DorisMayer

ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010-1Sommerfeld

PLOSONE(PublicLibraryofSciense,2010-3)

胰島素類似物與細(xì)胞增殖作用的

一項(xiàng)新研究PerceptionsvsRealityOptimaldosingofLevemir?39研究方法31例1型糖尿病患者；應(yīng)用甘精胰島素,地特胰島素或NPH治療；交叉試驗(yàn)乳腺癌細(xì)胞系在含10%患者血清的培養(yǎng)液中孵育72小時(shí)取患者血清樣本治療1周以上Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,EarlyOnline0.70.80.91.01.11.21.3ProliferativePotencyratio(foldovercontrol,OD,95%CI)

地特胰島素vs.NPH

胎牛血清vs.NPH

Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,EarlyOnline甘精胰島素vs.NPH

結(jié)果—MCF-7的增殖能力增殖能力用細(xì)胞（在含有10%患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的OD（光密度）值作參考411.11(1.05–1.18)(p<0.005)

0.99(0.98–1.02)(NS)

1.02(0.91–1.13)(NS)

甘精胰島素促有絲