第五章 補體系統(tǒng)

第五章

補體系統(tǒng)定義

存在于人和脊椎動物血清、組織液和細胞膜表面的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)．包括３０余種成分，故被稱為補體系統(tǒng)（complement，C）。第一節(jié)補體概述補體的發(fā)現(xiàn)：

十九世紀末,在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久,Bordet即證明,新鮮血清中存在一種不耐熱的成分,可輔助特異性抗體介導的溶菌作用。由于這種成分是抗體發(fā)揮溶細胞作用的必要補充條件,故被稱為補體(complement,C)。一、補體系統(tǒng)的組成（一）補體固有成分：是指存在于血漿及體液中，構(gòu)成補體基本組成的蛋白質(zhì)。①經(jīng)典激活途徑的C1~C9；②旁路激活途徑的B因子、D因子、P因子；③甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）激活途徑的MBL、MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）。（二）補體調(diào)節(jié)蛋白：是指存在于血漿中和細胞膜表面，通過調(diào)節(jié)補體激活途徑中關(guān)鍵酶而控制補體活化強度和范圍的蛋白分子。包括H因子〈C3b滅活促進因子）、I因子〈C3b滅活因子〉、C1INH〈C1抑制物〉、C4bp〈C4結(jié)合蛋白〉、S蛋白、DAF（衰變加速因子）、MCP〈膜輔助蛋白〉、HRF（同源限制因子）、MIRL（膜反應(yīng)性溶解抑制物）等。（三）補體受體：是指存在于不同細胞膜表面，能與補體激活過程中所形成的活性片段相結(jié)合，介導多種生物效應(yīng)的受體分子。CR1~5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等。二、補體的命名1．補體經(jīng)典激活途徑和終末成分按其發(fā)現(xiàn)先后依次命名為C1、C2……C9；2．補體旁路途徑成分以大寫英文字母表示，如B因子、D因子、P因子；3．具有酶活性的補體分子在其上加一橫線表示，如C1、C4b2b；4．補體在活化過程中被裂解為若干片段，分別以該補體成分后附加小寫英文字母表示，如C3a、C3b、C5a；5．補體調(diào)節(jié)蛋白根據(jù)其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、衰變加速因子等。三、補體的理化性質(zhì)與生物合成1、補體的理化性質(zhì)：補體成分均為糖蛋白，多屬β球蛋白；在生理情況下，多以酶前體形式存在；補體成分性質(zhì)極不穩(wěn)定，56℃加熱30min即可滅活，室溫下很快失活，0℃～10℃僅能保持3～4天，紫外線、機械振蕩、某些添加劑均可使補體破壞。2、補體的生物合成：血漿補體成分主要由肝臟合成，少數(shù)成分由肝臟以外的細胞合成；血清中補體含量相對穩(wěn)定，在某些病理情況下可有波動，如在感染、組織損傷急性期以及炎癥狀態(tài)下，補體產(chǎn)生增多，血清補體水平升高；補體各成分中以C3含量最高，達1200mg/L，以D因子含量最低，僅1～2mg/L。第二節(jié)補體激活在生理情況下，血清中補體固有成分均以無活性的酶前體形式存在，只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，補體各成分通過其級聯(lián)酶促反應(yīng)才被依次激活，產(chǎn)生具有生物學活性的產(chǎn)物。補體激活過程依據(jù)其起始順序不同，可分為三條途徑：由抗原－抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動激活的途徑為經(jīng)典途徑；由病原體表面多糖直接激活C3從而啟動的途徑稱為旁路途徑；由MBL與病原體表面甘露糖殘基結(jié)合啟動激活途徑，為MBL途徑。一、經(jīng)典激活途徑經(jīng)典途徑指激活物與C1q結(jié)合，順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b）與C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2b3b）的級聯(lián)酶促反應(yīng)過程。1、參與的補體成分：參與該途徑的補體成分依次為C1、C4、C2和C3。C1通常以C1qC1rC1s復(fù)合大分子的形式存在于血漿中。2、激活物：經(jīng)典激活途徑的激活物主要是抗原抗體復(fù)合物（免疫復(fù)合物）。Fab段Fc段暴露的C1q結(jié)合位點IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化C1q結(jié)合位點被屏障結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后CH1CH2IgMCH3區(qū)，IgGCH2區(qū)3、活化過程：C1q僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2區(qū)結(jié)合才能活化；每一個C1q分子必須同時與兩個以上Ig分子的Fc段結(jié)合可發(fā)生構(gòu)型改變，使與C1q結(jié)合的C1r活化，活化的C1r激活C1s的絲氨酸蛋白酶活性?；罨腃1s依次裂解C4、C2，形成具有酶活性的C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b），后者進一步酶解C3并形成C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2b3b）。

C1qC1rC1sC1分子結(jié)構(gòu)示意圖C1的結(jié)構(gòu)特點C1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補體結(jié)合位點相結(jié)合的部位，它的啟動可使C1r構(gòu)型改變，成為具有活性的C1r并誘導C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在Mg2+存在下可啟動補體活化的經(jīng)典途徑。4c9c8C5bc9c9c9c9c6c7c99999995678rqs2b4b2b3b4b232a4a3a5a識別活化攻膜srqC3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶4c9c8C5bc9c9c9c9c6c7c99999995678rqs2b4b2b3b4b232a4a3a5a識別活化攻膜srq補體活化的經(jīng)典途徑IgM/IgG-Ag復(fù)合物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3aCa2+Mg2+Ca2+（C3轉(zhuǎn)化酶）C4b2b3b（C5轉(zhuǎn)化酶）識別活化C5C5b-C6,7,8,9C5a細胞溶解攻擊補體激活的經(jīng)典途徑Ag-Ab

C1（q、r、s）

C1

C4C4bC4b2bC2C2bC4b2b3b C3C3bC5C5bC6

C7

C567C8

C9n

C56789n二、旁路激活途徑旁路激活途徑又稱替代途徑，其不依賴于抗體，而由微生物或外來異物直接激活C3，由B因子、D因子和P因子參與，形成C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)反應(yīng)過程。1、激活物：如細菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖等為補體激活提供保護環(huán)境和接觸表面。2、活化途徑：在生理條件下，血中的C3可受蛋白酶的作用水解少量的C3b，C3b可與鄰近的細胞膜結(jié)合。如結(jié)合的物質(zhì)是細胞壁上的脂多糖，則C3b的半衰期延長，足以使其與B因子結(jié)合形成C3bB復(fù)合物。B因子為C3激活劑前體，與結(jié)合在膜上的C3b構(gòu)成C3bB復(fù)合物后，使其對D因子的作用更為敏感。D因子為C3激活劑前體轉(zhuǎn)化酶原，炎癥時增多，在Mg2+存在時轉(zhuǎn)化為活性形式，能使C3bB中的B因子裂解出無活性的小碎片Ba，剩余的C3bBb即旁路C3轉(zhuǎn)化酶。C3bBb與正常血清中活化的P因子結(jié)合成C3bBbP，而使其趨于穩(wěn)定，減慢衰變。

C3bBb的產(chǎn)生C3b

BbC3b

BD因子C3b

B

BC3b補體活化表面C3C3bBb的雙重作用C3bBb

C5C3bC3C3b

C3bC5C5aC3aC3bC3b

C5bC3bBbPC3bnBbC3bBb裂解C3產(chǎn)生C3a和C3b，C3b可與上述的C3bBb，C3bBbP形成多分子的復(fù)合物，C3bnBb或C3bnBbP，此即C5轉(zhuǎn)化酶，其作用類似經(jīng)典途徑中的C4b2b3b，可使C5裂解為C5a和C5b，至此以后的補體激活過程與經(jīng)典途徑相同C3正反饋循環(huán)補體活化過程中形成的C3轉(zhuǎn)化酶不斷使C3裂解，生成大量的C3b；新產(chǎn)生的C3b又可與B因子結(jié)合，擴大進一步的活化，構(gòu)成了一個正反饋的循環(huán)圈，放大了補體的激活作用。不論是經(jīng)典途徑，還是替代途徑，只要有C3活化，就可以進入C3正反饋循環(huán)，產(chǎn)生放大效應(yīng)。旁路途徑C5bC3C3bC3C3bB因子D因子C3bBb（C3轉(zhuǎn)化酶）C3bBb3b（C5轉(zhuǎn)化酶）C5C6C7C8C9C5b~9MACLPS，多糖，凝聚Ig等活化C3a細胞溶解三、MBL激活途徑MBL途徑又稱凝集素途徑，是指由血漿中結(jié)合的凝集素直接識別多種病原微生物表面的甘露糖殘基，進而激活MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑中相同的C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)酶促反應(yīng)過程。

補體激活的MBL途徑

MBLC4C4a＋C4b＋絲氨酸蛋白酶病原體MASP+C4b2b甘露糖殘基C2C2a＋C2b四、三條補體激活途徑的特點及比較補體是一種相對獨立的固有免疫防御機制，在種系進化中，三條激活途徑出現(xiàn)的先后順序是旁路途徑、MBL途徑和經(jīng)典途徑。三條途徑起始各異，但存在相互交叉，并具有共同的終末反應(yīng)過程。

三條途徑的區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑 替代途徑MBL途徑激活物

抗原-抗體（IgM，聚合的Ig，MBL、病原體IgG1,2,3）復(fù)合物脂多糖等甘露糖殘基參與成分C1~C9C3，C5~C9，C2~C9BF，PF，DF等參與離子Ca2+,Mg2+Mg2+Ca2+C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC3bBbC4b2bC5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC3bnBbC4b2b3b作用參與特異性參與非特異性參與非特異性免疫，在感染免疫，在感染免疫，在感染后期才能發(fā)揮作用早期發(fā)揮作用早期發(fā)揮作用第三節(jié)補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進行，才能發(fā)揮正常的生理學作用。補體激活失控，則大量補體消耗，導致機體抗感染能力下降，而且會使機體發(fā)生劇烈炎癥反應(yīng)或造成自身組織細胞的損傷。機體對補體系統(tǒng)活化存在著精細的調(diào)控機制，主要包括：1、調(diào)控補體活化的啟動；2、補體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變；3、血漿和細胞膜表面存在多種補體調(diào)節(jié)蛋白，通過控制級聯(lián)酶促反應(yīng)過程中酶活性和MAC組裝等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶1、C1抑制物（C1INH）：可抑制C1r、C1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，阻斷C4b2b形成。

2、補體受體1（CR1）：可與C4b結(jié)合，可阻斷C4與C2結(jié)合，抑制C4b2b形成。3、C4結(jié)合蛋白（C4bp）：可通過與C2競爭性結(jié)合C4b而阻斷C4b2b組裝或使C4b2b滅活。4、衰變加速因子（DAF）：可抑制C4b2b形成，分解已在細胞膜表面形成的C4b2b，或促進C3bBb中Bb與C3b的解離。5、膜輔助蛋白（MCP）：可促進I因子裂解C3b的作用。6、I因子：