預防醫(yī)學-環(huán)境與健康

環(huán)境與健康環(huán)境健康？2我們身邊存在哪些對健康有影響的環(huán)境現(xiàn)象？為什么會出現(xiàn)這些現(xiàn)象？如何應對這些現(xiàn)象？這些現(xiàn)象對健康可能會產(chǎn)生怎樣的影響？為什么會產(chǎn)生這些影響？3一、人與環(huán)境的辯證統(tǒng)一關系★既相互對立、相互制約又相互依存、相互轉化的辯證統(tǒng)一關系“天人合一”“人與日月相應，與天地相參”

人與環(huán)境在物質(zhì)上的統(tǒng)一性人類對環(huán)境的適應性人與環(huán)境的相互作用環(huán)境因素對健康影響的雙重性4（一）人與環(huán)境在物質(zhì)上的統(tǒng)一性人與環(huán)境之間的生態(tài)平衡環(huán)境和人體之間所進行的物質(zhì)和能量的交換，以及環(huán)境中各種因素（物理性、化學性、生物性因素）對人體的作用，保持著相對的穩(wěn)定動態(tài)平衡保持人體經(jīng)常處于健康狀態(tài)的基本條件人與環(huán)境在物質(zhì)上的統(tǒng)一性物質(zhì)的基本單元是化學元素構成人體組織的各種元素和環(huán)境中元素的分布豐度明顯相關5（二）人類對環(huán)境的適應性人體對環(huán)境的變化形成一定的調(diào)節(jié)功能以適應環(huán)境的變動初次進入高原地區(qū)，大氣中氧含量稀少，人體就通過增加呼吸空氣量、加快血液循環(huán)、增加紅細胞數(shù)量或血紅蛋白含量以提高機體攜氧能力等機制，適應缺氧環(huán)境，維持機體正常生理活動“順四時而知寒暑、服天氣而通神明”6機體的適應性是人類在長期發(fā)展的進程中與環(huán)境相互作用而形成的遺傳特征長期生活在不同地區(qū)的的人群，對各種異常的外環(huán)境有著不同的適應性人體對環(huán)境變化的適應能力是有一定限度的，與環(huán)境因素的作用強度和性質(zhì)等有關。環(huán)境因素作用強度過大或環(huán)境中出現(xiàn)大量新的污染物，超出了人類正常的生理調(diào)節(jié)范圍→有害的健康效應，引起人體某些功能、結構發(fā)生異常反應，使人體產(chǎn)生疾病甚至造成死亡人類對環(huán)境的適應性7（三）人與環(huán)境的相互作用機體與環(huán)境之間的相互作用任何外環(huán)境因素的變化只有通過機體內(nèi)環(huán)境的改變才能產(chǎn)生相應的效應人類健康、疾病都是環(huán)境因素和機體內(nèi)因（遺傳因素）相互作用的結果DNA修復基因單核苷酸多態(tài)性是決定腫瘤易感性的一個重要因素環(huán)境因素和機體的交互作用“環(huán)境扣扳機environmentpullsthetrigger”效應JudithStern機體-環(huán)境暴露與健康的關系8機體與環(huán)境相互作用的分子生物學基礎基因多態(tài)性腫瘤的發(fā)生，一般認為是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結果腫瘤的遺傳易感性與代謝酶的基因多態(tài)性有密切的關系I相代謝酶和Ⅱ相代謝酶的多態(tài)性往往決定著癌癥的發(fā)生率和發(fā)生類型CYP1A1*2A和CYP1A1*2B純合型的個體可產(chǎn)生高誘導活性的CYP1A1酶,使致肺癌的多環(huán)芳烴類化合物活化速率加快,使該基因型攜帶者成為肺癌的易感個體CYP1A1基因的多態(tài)性還與膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、子宮肌瘤等的易感性有關人與環(huán)境的相互作用9機體與環(huán)境相互作用的分子生物學基礎鉛處于相似環(huán)境鉛暴露的兒童血鉛水平，有的很高，有的并無明顯增高同樣血鉛水平的兒童有的表現(xiàn)為明顯的智能發(fā)育障礙，有的對智能的影響卻不明顯人與環(huán)境的相互作用除環(huán)境暴露因素外，機體的易感性可能也是鉛毒性作用的重要決定因素δ-氨基酮茂酸脫水酶（ALAD）基因ALAD1-2雜合子和ALAD2-2純合子基因型的人群對鉛中毒的易感性增高→攜帶ALAD2等位基因的個體是鉛暴露的高危人群維生素D受體（VDR）基因血紅蛋白沉著癥基因10機體與環(huán)境相互作用的分子生物學基礎苯丙酮尿癥患者體內(nèi)缺乏將苯丙氨酸轉化為酪氨酸的代謝酶——苯丙氨酸羥化酶使苯丙氨酸在血液、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝物導致腦細胞受損由于酪氨酸來源減少，致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成不足如果對這類患者及早限制苯丙氨酸的攝入量就可以收到滿意的治療效果。疾病和損害的發(fā)生是環(huán)境因素和機體遺傳因素相互作用的結果調(diào)控體內(nèi)代謝酶、激素受體等的基因相繼被揭示對人類疾病發(fā)生和基因多態(tài)性（易感基因）關系的研究正成為當代環(huán)境與健康關系研究中的熱點人與環(huán)境的相互作用11（四）環(huán)境因素對健康影響的雙重性環(huán)境中存在諸多對人類生存和健康必需的有利因素清潔的空氣、水和土壤，充足的陽光照射和適宜的氣候等環(huán)境中也存在一些對人體健康和生存不利的因素嚴寒酷暑等惡劣的氣候條件、土壤和飲水中某些化學元素含量異常、各種自然災害12很多環(huán)境因素對機體健康的影響具有“有利”和“有害”的兩重性紫外線適量照射具有殺菌、抗佝僂病和增強機體免疫力等作用過量照射可以引起紅斑效應、皮膚色素沉著甚至引起皮膚癌，還可以使人群白內(nèi)障發(fā)病率增高Hormesis興奮效應即使是傳統(tǒng)意義上是有毒的物質(zhì)，在極低劑量下也會表現(xiàn)出對機體的有益效應某些物質(zhì)在低劑量預處理細胞或機體后可產(chǎn)生對隨后相對高劑量誘發(fā)損傷的抗性低劑量暴露對機體顯示“有益作用”，而高劑量時顯示“有害作用”較大量長期飲酒可增加食物癌、肝癌和肝硬化的危險性，而少量喝酒可減少冠心病和腦卒中的發(fā)生率鉛、糖精、X線等過渡補償效應低劑量有害物質(zhì)刺激機體的有益反應，正常功能得以加強，使機體更好地抵御以后的刺激環(huán)境因素對健康影響的雙重性13小結人與環(huán)境在物質(zhì)上的統(tǒng)一性，表現(xiàn)為人與環(huán)境之間的生態(tài)平衡，而且地殼和人體血液中化學元素的豐度的相關性也充分反映了這一點人類對環(huán)境的適應性。機體的適應性是人類在長期發(fā)展進程中與環(huán)境相互作用所形成的遺傳特征，但這種適應性是具有一定的限度的人與環(huán)境的相互作用，人類健康和疾病都是環(huán)境因素和機體遺傳因素相互作用的結果。一個重要的依據(jù)是人類疾病發(fā)生與基因多態(tài)性的關系，這也是目前環(huán)境衛(wèi)生學的一個重要的研究熱點。環(huán)境因素對健康影響的雙重性。一方面，環(huán)境既存在對人體健康和生存有利的因素，也存在有害的因素。另一方面，諸多環(huán)境因素對機體健康的影響具有有利和有害的雙重性。如何理解“人和環(huán)境的辯證統(tǒng)一關系”14二、環(huán)境改變與機體反應的基本特征環(huán)境介質(zhì)與環(huán)境因素暴露暴露特征與反應環(huán)境多因素暴露與聯(lián)合作用人群健康效應譜與易感人群15（一）環(huán)境介質(zhì)與環(huán)境因素暴露環(huán)境物質(zhì)在環(huán)境介質(zhì)中的遷移環(huán)境物質(zhì)在環(huán)境中發(fā)生的空間位移過程在單一介質(zhì)內(nèi)的遷移空氣：擴散和對流水體：擴散、彌散和水流（平流和湍流）土壤：在其液體內(nèi)的擴散或水通過土壤顆粒間空隙的運動在不同介質(zhì)間遷移生物性遷移食物鏈和食物網(wǎng)生物放大作用biomagnification在遷移的過程中，化學物質(zhì)可能在生物體內(nèi)儲存和蓄積，使體內(nèi)的含量增加，尤其在高位營養(yǎng)級的生物增加更為明顯在通過食物鏈和食物網(wǎng)遷移的過程中，生物體內(nèi)化學物質(zhì)的濃度隨著營養(yǎng)級的提高而逐步增大的現(xiàn)象16環(huán)境化學物在環(huán)境介質(zhì)中的轉化化學物在環(huán)境中通過化學或生物學的作用轉變成另一種物質(zhì)的過程化學轉化化學物通過各種化學反應過程發(fā)生的轉化大氣：以光化學氧化和催化氧化為主生物轉化環(huán)境化學物通過生物相應酶系統(tǒng)的催化作用所發(fā)生的變化過程可使大部分物質(zhì)的毒性降低也可使某些物質(zhì)的毒性增強，或形成更難降解的分子結構或更容易被生物吸收和蓄積的物質(zhì)河流底泥中的無機汞在微生物的參與下能轉化為劇毒的甲基汞化學物質(zhì)在環(huán)境中的遷移和轉化，往往是相互影響而伴隨進行的一個連續(xù)的復雜過程環(huán)境介質(zhì)與環(huán)境因素暴露17環(huán)境介質(zhì)中的遷移和轉化對環(huán)境因素暴露的影響擴大暴露范圍切爾諾貝利核電站爆炸事故增加暴露途徑汞污染：土壤、大氣、水、生物影響暴露劑量生物放大作用改變污染物性質(zhì)和毒性：毒性增強：SO2SO3環(huán)境介質(zhì)與環(huán)境因素暴露18（二）暴露特征與反應暴露途徑影響總暴露量暴露的途徑越多，總暴露量就可能越大，產(chǎn)生的效應也就越明顯影響吸收率呼吸道>消化道改變作用靶19劑量-反應關系劑量進入機體的外源性化合物的量在提及劑量的時候，必須說明接觸途徑反應化學物質(zhì)與機體接觸后引起的生物學改變量反應/定量反應屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示（氟化物攝入過多所致的血清堿性磷酸酶升高）質(zhì)反應/定性反應屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不可定量測定，僅作定性描述，比如“陽性或陰性”“有或無”等，常以出現(xiàn)其效應的例數(shù)占總觀察例數(shù)的百分比如發(fā)病率、死亡率等表示（氟斑牙）暴露特征與反應20暴露特征與反應劑量-反應關系劑量-反應關系外源性化合物的暴露劑量和產(chǎn)生某種反應（量反應或質(zhì)反應）的程度之間的相關關系閾值外源性化合物引起某一反應的臨界劑量值劑量反應曲線無閾值化合物/0閾值化合物在大于0的劑量暴露下，均可發(fā)生有害效應無安全閾值遺傳毒性致癌物劑量反應曲線的延長線通過坐標的原點21劑量反應曲線

有閾值化合物單閾值化合物僅在達到或大于某劑量（閾劑量）才產(chǎn)生有害效應的物質(zhì)S形或拋物線形雙閾值化合物必需微量元素或必需營養(yǎng)素在整個劑量范圍內(nèi)呈U形。若攝入量太低，低于其較低的閾值時，會產(chǎn)生必需微量元素缺乏造成的不良影響（缺氟→齲齒發(fā)病率增加）。攝入量越低，有害效應越嚴重暴露劑量高于另一較高閾值時，又出現(xiàn)有害效應，且其程度隨著劑量的增大而加重（高暴露劑量的氟→氟斑牙，氟骨癥）劑量反應曲線

有閾值化合物單閾值化合物僅在達到或大于某劑量（閾劑量）才產(chǎn)生有害效應的物質(zhì)S形或拋物線形雙閾值化合物必需微量元素或必需營養(yǎng)素在整個劑量范圍內(nèi)呈U形。若攝入量太低，低于其較低的閾值時，會產(chǎn)生必需微量元素缺乏造成的不良影響（缺氟→齲齒發(fā)病率增加）。攝入量越低，有害效應越嚴重暴露劑量高于另一較高閾值時，又出現(xiàn)有害效應，且其程度隨著劑量的增大而加重（高暴露劑量的氟→氟斑牙，氟骨癥）暴露特征與反應22劑量反應曲線

雙閾值化合物具有Hormesis效應的物質(zhì)在高劑量下產(chǎn)生有害效應，而低劑量時卻具有某種有益的效應或刺激作用在整個劑量范圍內(nèi)也具有雙閾值其劑量反應曲線也可能呈U形。在高劑量產(chǎn)生有害效應時有一個閾劑量，在低劑量產(chǎn)生有益效應時也有一個閾劑量這種物質(zhì)的濃度高于其較低閾值時產(chǎn)生有益效應，隨著劑量的增加，有益效應逐漸增加，到了一定劑量，機體進入自穩(wěn)狀態(tài)，然后隨著濃度的增加，相應的有益效應逐漸下降，到濃度超過其較高閾值時，產(chǎn)生有害效應，且隨著劑量的增加，危害逐漸加重。暴露特征與反應23閾值理論在環(huán)境衛(wèi)生學中的意義制訂環(huán)境衛(wèi)生標準的重要理論基礎對單閾值化合物，允許濃度應低于其閾劑量對雙閾值化合物，如必需微量元素，應考慮其“適宜濃度”范圍，即不得低于較低的一個閾值，且不能超過另一個較高的閾值暴露特征與反應24暴露時間在較低劑量下的長期（數(shù)月或數(shù)年內(nèi)的）重復暴露暴露頻度暴露持續(xù)期暴露特征與反應體內(nèi)靶部位化合物的濃度一直處于動態(tài)變化中暴露頻度越高，靶部位的濃度蓄積到有害作用水平的時間就越短化合物的生物半減期也是影響靶部位蓄積量的重要因素半衰期長的化合物在較短時間內(nèi)蓄積量就能達到有害作用水平化學污染物進入機體經(jīng)過六個生物半衰期后，在體內(nèi)最大可能蓄積量就趨于穩(wěn)定了攝入量也是影響靶部位蓄積量的一個重要因素攝入量越大，達到平衡后其最大蓄積量越大25功能蓄積當機體多次反復接觸化學毒物一定時間后，用最先進和最靈敏的分析方法也不能檢測出這種化學物的體內(nèi)存在形式，但能夠出現(xiàn)慢性中毒現(xiàn)象有些環(huán)境污染物進入機體后能較快地被分解并以多種形態(tài)迅速排出體外，不在機體內(nèi)蓄積，但該物質(zhì)在靶組織或靶器官上產(chǎn)生的功能改變，即有害效應可逐漸累積，從而導致機體對該物質(zhì)的反應性增強，最終導致器官或組織的病理損害因功能蓄積而致機體損傷程度同樣呈現(xiàn)明顯的時效關系與攝入量、每次所致功能改變的程度和時間有重要關系如果每次攝入量少，不致引起靶器官或組織功能的改變發(fā)生明顯積累或反應性增強，這個攝入量仍可作為制定環(huán)境衛(wèi)生標準的依據(jù)暴露特征與反應26機體對外源性化合物的反應性總是隨著機體攝入該物質(zhì)次數(shù)的增加和時間的增長而增強

√×√×暴露特征與反應27耐受性隨著有害物質(zhì)攝入次數(shù)的增加和時間的增長，機體呈現(xiàn)出對該物質(zhì)的反應性降低或減弱用有機磷農(nóng)藥反復染毒大鼠后，出現(xiàn)明顯的耐受性，進一步研究發(fā)現(xiàn)動物體內(nèi)腦細胞膜上與該化合物特異結合的受體數(shù)目明顯減少暴露特征與反應28小結環(huán)境化學物在環(huán)境介質(zhì)中的遷移和轉化通過哪些方面來影響環(huán)境因素的暴露？暴露途徑通過哪些方式來影響有害效應的產(chǎn)生？無閾值化合物和有閾值化合物的劑量反應關系有什么特點？影響物質(zhì)蓄積和功能蓄積的環(huán)境因素暴露特征有哪些？29(三)環(huán)境多因素暴露與聯(lián)合作用30化學物的聯(lián)合毒性作用兩種或兩種以上的化學物同時或短期內(nèi)先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用分類相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用環(huán)境多因素暴露與聯(lián)合作用31相加作用多種化學物質(zhì)的聯(lián)合效應的強度為各單獨作用強度的總和（N=A+B）化學結構相似、或毒作用靶器官相同、作用機制類似的化合物同時存在時，往往發(fā)生相加作用有機磷農(nóng)藥——膽堿酯酶協(xié)同作用兩種化學物質(zhì)所產(chǎn)生的聯(lián)合效應的強度遠遠超過各單個物質(zhì)作用強度的總和（N>>A+B）四氯化碳和乙醇——肝臟環(huán)境多因素暴露與聯(lián)合作用32增強作用某一化學物本身對機體（某器官或系統(tǒng)）并無毒性，另一化合物對機體有一定毒性，但當二者同時進入機體時，可使后者的毒性大為增強異丙醇對肝臟無毒，但當其與四氯化碳同時進入機體時，可使四氯化碳的毒性大大高于其單獨作用拮抗作用兩種化學物同時進入機體后，其中一種化學物可干擾另一化學物的生物學作用，或兩種物質(zhì)互相干擾，使其聯(lián)合效應的強度低于各自單獨作用的強度之和。這種作用稱為拮抗作用大量口服鐵劑可減輕錳的毒性環(huán)境多因素暴露與聯(lián)合作用33(四)人群健康效應譜與易感人群人群健康效應譜根據(jù)不同級別的健康效應在人群中的分布情況冰山現(xiàn)象最弱的效應所占的比例最大最嚴重的效應即死亡，所占的比例很小34易感人群對環(huán)境有害因素反應更為敏感和強烈的人群在更低的暴露劑量下出現(xiàn)有害效應在相同環(huán)境因素變化條件下，出現(xiàn)某種不良反應的反應率明顯增高人群健康效應譜與易感人群35影響人群易感性的因素非遺傳因素遺傳因素人群健康效應譜與易感人群年齡健康狀況營養(yǎng)狀態(tài)生活習慣心理狀態(tài)暴露史保護性措施性別種族遺傳缺陷基因多態(tài)性

先天性缺乏α1-抗胰蛋白酶的個體，對刺激性氣體非常敏感，容易造成肺的損傷36環(huán)境基因組計劃環(huán)境應答基因對環(huán)境因素的作用產(chǎn)生應答反應的有關基因10類共計200多種候選基因DNA修復基因、毒物代謝酶基因、激素代謝酶基因、受體基因、細胞周期基因、信號傳遞基因、介導免疫和感染反應基因、介導營養(yǎng)因素基因、參與氧化過程的基因和細胞內(nèi)藥物敏感基因人群健康效應譜與易感人群37三、自然環(huán)境與健康自然環(huán)境物理因素自然環(huán)境化學因素自然環(huán)境生物因素地質(zhì)災害氣象災害極端天氣高原特殊地理環(huán)境常量元素微量元素生物性有毒有害物質(zhì)——毒素自然疫源性疾病38四、環(huán)境污染與健康環(huán)境污染進入環(huán)境的污染物的量超過了環(huán)境的自凈能力，造成環(huán)境質(zhì)量下降和惡化，直接或間接影響到人體健康環(huán)境污染對健康的影響的特點：環(huán)境污染物可通過多種環(huán)境介質(zhì)（水、空氣、食物等）多種途徑（口、呼吸道、皮膚等）進入人體環(huán)境污染物在環(huán)境中可通過物理、化學和生物學作用而發(fā)生轉化、降解或形成新的污染物環(huán)境污染物往往是多因素的聯(lián)合作用人群處于低水平長時間暴露狀況，探索敏感而特異的反應指標困難受污染影響人群反應的個體差異大，包括老幼病弱甚至胎兒及具有遺傳易感性的敏感人群39環(huán)境污染對健康的影響：急慢性危害致癌危害致畸危害

40急性危害環(huán)境污染物在短時間內(nèi)大量進入環(huán)境，可使暴露人群在較短時間內(nèi)出現(xiàn)不良反應、急性中毒甚至死亡大氣污染的煙霧事件過量排放和事故性排放引起的急性危害生物學污染引起的急性傳染病介水傳染病在人員擁擠、通風不良、陰暗潮濕的室內(nèi)空氣中，病原微生物可通過空氣傳播，使易感人群發(fā)生感染煤煙型煙霧光化學型煙霧福建紫金礦業(yè)紫金山銅礦濕法廠發(fā)生銅酸水滲漏事故（一）環(huán)境污染對人群的急慢性危害41慢性危害環(huán)境中有害物質(zhì)以低濃度、長時間反復作用于機體所產(chǎn)生的危害慢性危害的產(chǎn)生和程度和污染物的暴露劑量、暴露時間、化學污染物的生物半減期和化學特性、機體反應特性等有關低濃度的環(huán)境污染物對機體損害的逐漸積累，包括該物質(zhì)在機體內(nèi)的物質(zhì)或功能蓄積是產(chǎn)生慢性危害的根本原因類型非特異性影響引起慢性疾患持續(xù)性蓄積危害環(huán)境污染對人群的急慢性危害42非特異性影響機體生理功能、免疫功能、對環(huán)境有害因素作用的抵抗力可明顯減弱，對生物感染的敏感性增加，健康狀態(tài)逐漸下降→人群中患病率、死亡率增加，兒童生長發(fā)育受到影響引起慢性疾患大氣污染→慢性阻塞性肺疾患無機氟→骨骼系統(tǒng)和牙釉質(zhì)的損害持續(xù)性蓄積危害鉛、鎘、汞等重金屬及其化合物持久性有機污染物環(huán)境污染對人群的急慢性危害43（二）環(huán)境污染與致癌危害日本本土居民胃癌的發(fā)生率比居住在夏威夷的白種人高5-6倍，日本男性的結腸癌卻比夏威夷的白種人低4-5倍。而日本移民到夏威夷后經(jīng)歷一段時間或他們的后代胃癌的患病率降至夏威夷白種人的水平，結腸癌和乳腺癌卻明顯上升，與當?shù)匕追N人相當相對于種族和遺傳因素，環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生的關系密切44致癌物的分類及環(huán)境化學致癌物化學致癌物（國際癌癥研究機構，1987年）能引起惡性腫瘤發(fā)生增多的化學物在某些情況下誘發(fā)良性腫瘤的化學物目前約有7000多種化學物進行了動物致癌試驗，其中1700多種為陽性結果致癌物的分類按對人的致癌危險性：1類，對人致癌，87種2A類，對人很可能致癌，63種2B類，對人可能致癌，234種3類，對人的致癌性尚無法分類，即可疑對人致癌，493種4類，對人很可能不致癌，僅1種按活化的需要直接致癌物：不需要活化間接致癌物（前致癌物）：需要活化按是否具有誘變性誘變性致癌物/遺傳毒性致癌物非誘變性致癌物/非遺傳毒性致癌物/表遺傳/基因外致癌物環(huán)境污染與致癌危害45環(huán)境污染與致癌危害空氣污染與肺癌美國環(huán)保局1990年對26種空氣污染物的致癌危險度評價結果表明，其中15種屬于IARC分類中的第1和2類致癌物空氣致癌物污染和肺癌的關系最為密切水污染與腫瘤美國環(huán)保局從自來水中檢測出約765種有機污染物，其中20種為確證致癌物，36種為可疑致癌物，18種為促癌物，48種為Ames試驗致突變物飲水暴露主要與消化道腫瘤的危險度增加有關46（三）環(huán)境污染與致畸危害“反應?！笔录_始受關注反應停事件受害者先天性水俁病米糠油事件受害者47環(huán)境致畸物和致畸因素已知的人類致畸因素有數(shù)百種，甚至更多導致出生缺陷率增加的因素中，遺傳因素占25%，環(huán)境因素占10%，遺傳和環(huán)境因素相互作用及原因不明者占65%致畸作用的基本特征存在敏感期器官形成期是對致畸物最為敏感的時期在器官形成期，每種器官都可能存在相對敏感的特異期環(huán)境污染與致畸危害48致畸作用的基本特征劑量-反應關系僅在特定條件下存在與致畸物的劑量和給藥時間有密切關系劑量過低，不足以顯示確實存在的致畸作用劑量過高，會引起母體毒性或大量死胎和吸收胎引起特定器官畸形的致畸物還須在相應的敏感期給藥才會有劑量-反應關系有閾值種屬差異性大可能與代謝能力、胎盤種類、胚胎發(fā)育的速度和方式等有關在多數(shù)情況下，人比最敏感的實驗動物更敏感應用動物致畸試驗結果進行安全性評價應當十分謹慎環(huán)境污染與致畸危害49致畸作用的基本特征致畸物的胎盤轉運和轉化影響致畸性雙向轉移轉移速度與化學物的理化特性和胎盤性質(zhì)有關多數(shù)實驗動物在胚胎器官形成期以卵黃囊胎盤占優(yōu)勢靈長類則為絨毛膜胎盤胎盤結構如細胞層數(shù)的多少對外來化合物的通過有不同的機械阻隔作用胎盤生物轉化酶系統(tǒng)對化學物的轉運有更重要影響人類分娩的胎盤中已經(jīng)被鑒定的細胞色素P450至少有5種，在胎盤中對化學物產(chǎn)生氧化、還原、水解、結合等生物轉化效應胎盤中的轉化能力比肝臟弱很多，但其酶活性可以因誘導而增加環(huán)境污染與致畸危害50空氣和水污染與致畸危害大氣污染是先天畸形發(fā)生率升高的重要因素先天性水俁病是世界上首次發(fā)現(xiàn)的因水體污染導致的出生缺陷研究面臨的問題開展環(huán)境因素對人類致畸影響的流行病學調(diào)查，由于有害因素的復雜性而難于確定因果聯(lián)系由于自然流產(chǎn)、獲取資料的偏倚等原因，使畸形率或出生缺陷率的結果往往偏低在進行出生缺陷率的統(tǒng)計中，尤其要注意某種特定畸形，比如風疹引發(fā)的失明、耳聾等發(fā)生率的增加環(huán)境污染與致畸危害51（四）環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的危害環(huán)境內(nèi)分泌干擾物environmentalendocrinedisruptingchemicals,EDCs)具有類似激素作用，干擾內(nèi)分泌功能，從而對機體或后代引起有害健康效應的一類外源性物質(zhì)可以是天然的，也可以是人工合成的已被證實或疑為內(nèi)分泌干擾物的環(huán)境化學物已有上百種目前認為這些物質(zhì)與生殖障礙、出生缺陷、發(fā)育異常、代謝紊亂以及某些癌癥（乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌等）的發(fā)生發(fā)展有關到目前為止，還沒有充分證據(jù)證實環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與人類健康后果之間有直接因果聯(lián)系52五、環(huán)境與健康關系的研究方法環(huán)境流行病學環(huán)境毒理學53（一）環(huán)境流行病學研究方法基本內(nèi)容研究已知的環(huán)境暴露因素對人群的健康效應分析健康效應在人群中的構成以及對發(fā)病前的不同級別的效應進行探討，是環(huán)境流行病學一個重要的特點探索引起健康異常的環(huán)境有害因素宣威肺癌、林縣食管癌、克山病、水俁病、痛痛病等病因研究提供健康異常與可疑環(huán)境作用因素之間的相關性資料，提出環(huán)境病因學線索進行暴露劑量-反應關系的研究人群暴露劑量的大小與群體中特定效應的出現(xiàn)頻率之間的關系要求對暴露的劑量和產(chǎn)生的效應進行盡可能精確的測量，獲得準確的定量數(shù)據(jù)54基本方法環(huán)境流行病學研究方法已知環(huán)境暴露因素，想研究其對人群健康的危害及其程度現(xiàn)況研究、定群研究和實驗研究先進行現(xiàn)況研究和病例-對照研究，獲得暴露與健康效應的聯(lián)系，找出導致異常和臨床表現(xiàn)的主要危險因素后，再選用定群研究或實驗研究加以證實出現(xiàn)健康異?；蚺R床表現(xiàn)后探索環(huán)境致病因素55環(huán)境暴露與健康效應的測量暴露測量外劑量內(nèi)劑量生物有效劑量健康效應的測量對象：高危人群、抽樣調(diào)查內(nèi)容：疾病率、生理生化功能尋找早期特異敏感的健康效應的生物標志暴露與健康效應關系評價混雜因素控制因果關系判斷環(huán)境流行病學研究方法56生物標志定義生物體內(nèi)發(fā)生的與發(fā)病機制有關聯(lián)的關鍵事件的指示物機體接觸各種環(huán)境因子所引起機體器官、細胞、亞細胞的生理、生化、免疫和遺傳等任何可測定的改變分類暴露生物標志：內(nèi)劑量和生物有效劑量生物標志效應生物標志：機體內(nèi)可測定的生化、生理或其他方面的改變易感性生物標志：機體接觸某種特定環(huán)境因子時的反應能力應用范圍暴露的精確測量早期生物效應的顯示宿主易感性的判定DNA加合物敏感地指示環(huán)境低劑量致癌物的暴露監(jiān)測致癌劑的遺傳毒性效應環(huán)境流行病學研究方法57（二）環(huán)境毒理學研究方法優(yōu)點可根據(jù)研究目的和要求，人為地控制化學物的暴露水平和強度（包括污染濃度和時間），并能使研究因素單一、準確，避免了人群調(diào)查中存在的眾多干擾因素效應觀察指標不受限制，能利用實驗動物的任何組織和器官來觀察環(huán)境有害物質(zhì)所產(chǎn)生的病理改變，以便了解在體內(nèi)作用的靶點和毒作用機制可應用特殊基因型的細胞、轉基因動物等試驗材料，更有利于作用機制的深入研究58研究內(nèi)容對未知毒性效應的化合物或環(huán)境因素，研究其毒作用大小、蓄積性、作用的靶器官和組織等基本毒理學特征，以及對其致畸、致癌、致突變性的特殊毒性作出評價對特定的環(huán)境污染物或因素，研究其劑量-反應關系，為衛(wèi)生基準的制訂及環(huán)境危險度評價提供依據(jù)毒作用研究，探索環(huán)境污染物或因素在機體反應中出現(xiàn)的特異、敏感的測試指標，即生物標志，為環(huán)境流行病學調(diào)查提供新的手段對已造成健康危害，并通過環(huán)境流行病學調(diào)查提出的可疑致病因素，建立動物模型予以證實，確定病因應用于環(huán)境生物監(jiān)測環(huán)境毒理學研究方法59一般毒性的研究方法遺傳毒性研究方法致癌性和致畸性測試環(huán)境生物監(jiān)測方法環(huán)境毒理學研究方法60一般毒性的研究方法慢性毒性試驗研究較長時期內(nèi)以小劑量反復染毒后所引起的毒性作用評價化學污染物在長期小劑量作用下對機體產(chǎn)生的損害和特點，獲得劑量-反應關系資料根據(jù)劑量-反應關系確定最大無作用劑量和最小作用劑量以最大無作用劑量作為外推到人體暴露安全劑量的基礎，根據(jù)受試物的毒作用性質(zhì)和特點，選擇適宜的方法外推到人，再換算為不同環(huán)境介質(zhì)中的限制濃度，作為環(huán)境有害物質(zhì)濃度的基準值，為制訂該物質(zhì)的環(huán)境衛(wèi)生標準提供依據(jù)環(huán)境毒理學研究方法61遺傳毒性研究方法主要用途之一是致癌性的篩選被列入常規(guī)篩選試驗組的方法主要有Ames試驗、微核試驗、染色體畸變分析、SCE試驗和顯性致死試驗等致癌性測試通過一組短期遺傳毒理學試驗進行致癌性的初篩動物致癌試驗——致癌性確認短期誘癌試驗長期動物致癌試驗目前鑒定致癌物最可靠、使用最廣的一種經(jīng)典方法試驗結果以觀察哺乳動物組織病理學的形態(tài)變化為終點環(huán)境毒理學研究方法62致畸性測試實驗動物三段試驗國內(nèi)外應用三段試驗確證和篩選了大量環(huán)境化學性污染物的致畸性我國大多測試環(huán)境因素致結構畸形效應，通常只進行第二階段體外致畸試驗主要用于研究致畸機制和篩選化學致畸物常見的體外致畸試驗主要是全胚胎培養(yǎng)、器官培養(yǎng)和細胞培養(yǎng)三個層次的試驗環(huán)境毒理學研究方法63環(huán)境生物監(jiān)測現(xiàn)場生物監(jiān)測