什么是數(shù)學生物學以及它為什么有用

PAGEPAGE8學科進展什么是數(shù)學生物學以及它為什么有用？AvnerFrieｄmaｎ近年來人們見證了生物科學中前所未有的進展．其中最看得見的進展也許就是人類基因組計劃的完成——朝向對人類機體的分子遺傳理解的第一步．隨后的非編碼基因的發(fā)現(xiàn)以及對遺傳／蛋白質機理的更深刻的理解,以革命性的步伐繼續(xù)推進著生物學的發(fā)展。有關與癌癥以及諸如阿爾茨海默氏癥阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)，一種老年癡呆癥，也稱為阿爾茨海默病(Alzheimerdisease),老年性癡呆的阿爾茨海默型阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)，一種老年癡呆癥，也稱為阿爾茨海默病(Alzheimerdisease),老年性癡呆的阿爾茨海默型(seniledementiaoftheAlzheimertype,SDAT),原發(fā)性退化性癡呆的阿爾茨海默氏癥的類型(primarydegenerativedementiaoftheAlzheimer'stype,PDDAT).—譯注帕金森氏病(Parkinson'sdisease),也稱為帕金森病(Parkinson's,Parkinsondisease,PD).—譯注肌萎縮性脊髓側索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS),也稱為盧格里格病(LouGehrig'sdisease),這是一種運動神經元疾病.著名物理學家斯蒂芬·霍金(StephenHawking)和吉他手杰森·貝克爾(JasonBecker)就是還活著的肌萎縮性脊髓側索硬化癥病人.—譯注病媒昆蟲(Insectdiseasevectors),在流行病學中兩個傳輸傳染病原體的昆蟲或任何活的載體.—譯注蘊含在這些報道的大標題背后的是包括醫(yī)學成像、納米生物工程和基因表示陣列在內的基礎科學和技術的驚人的進步.這些技術已經迅速生成了結構松散的海量數(shù)據集并能使研究人員以此來闡明基本的生物醫(yī)學的運行機制和途徑。這種試驗結果的激增挑戰(zhàn)了研究人員綜合這些數(shù)據并從中抽取知識的能力.因此,需要進行定量分析的模型的涌現(xiàn)以及大量數(shù)據集的存在與公眾對生____＿＿_＿__＿＿＿＿_＿____＿__＿__＿＿＿＿＿___＿____＿___＿_＿_____＿__＿_原題：WhatiｓＭathematicalBiｏlogｙandＨowＵｓeｆulisit？譯自:NoticeｓoftheAMS,v．57（2010）,nｏ.7，851–8５7.AvｎｅrFrｉｅdｍan是俄亥俄州立大學的杰出大學教授和設在該校的數(shù)學生物學研究所的前任所長。他的電子郵箱的地址為HYPEＲＬINＫ＂ｍaｉltｏ：afrｉeｄmaｎ@mbi．ｏsｕ。eｄu＂aｆｒieｄmａn＠m(xù)bi。ｏsu.ｅdｕ。物科學中不斷加速的進展的強烈支持的結合為數(shù)學科學提供了巨大的機會．為了成功開發(fā)這種機會就要求數(shù)學家學習生物學家的語言,以使數(shù)學家在施加數(shù)學的威力之前就能夠清楚地理解基本的生物學原理.盡管我們可以期望數(shù)學科學中已經確立的方法將會得到立即的應用，但是生物科學中基本問題的定量分析無疑需要新的思想和新的技巧．確實,從更長時期的觀察來看,生物學的應用開創(chuàng)了數(shù)學研究中的新領域，例如，反應擴散方程中的模式生成以及序列對比在生物信息學中，序列對比是為了識別可能是序列間功能、結構或演化關系的相似范圍的在生物信息學中，序列對比是為了識別可能是序列間功能、結構或演化關系的相似范圍的DNA,RNA或蛋白質序列的安排方式.現(xiàn)在有許多序列對比的軟件.—譯注正是這些挑戰(zhàn)促進了我們在俄亥俄州立大學成立了數(shù)學生物學研究所(Mａt(yī)hｅｍatｉcaｌBiｏsｃｉencesIstｉtutｅ,MBI),作為由美國科學基金會的數(shù)學科學學部（NSＦ／ＤMS)資助創(chuàng)立的數(shù)學研究所之一。該研究所在２0０２年秋季開始運作，作為該研究所的首任所長，我親身經驗了我們數(shù)以千計的既有數(shù)學家也有生物學家的訪問學者的激情．在本文中我將和數(shù)學界的同仁分享我作為該研究所所長和研究人員所獲得的知識和信息．什么是數(shù)學生物學？如果物理學的單元是原子，那么生命的單元就是細胞;但是細胞遠為復雜．哺乳動物的一個細胞通常包含３億個分子。有的分子非常大，例如DNA的分子由幾百萬個原子組成.但是細胞并不僅僅是巨大的分子集成.例如就DNA－ＲNＡ—蛋白質體系而言,細胞保持著它的分子之間的控制和秩序.細胞吸收養(yǎng)分并生成生物質能（biomａsｓ)以完成諸如分泌化學物質和吞噬病原體那樣的特定功能;細胞提供向養(yǎng)分源移動或當資源稀缺時就保持休眠,而當條件合適時就進行繁衍.因此，對細胞過程的數(shù)學建模是有相當挑戰(zhàn)性的工作[１].此外,由于人體有個不同類型的細胞并具有互相間不斷交談的功能,因此對生物過程建立數(shù)學模型是極具挑戰(zhàn)性的工作是相當明顯的。即使是對最成功的那些模型，人們能期望它們處理的也僅限于只保留最重要的變量而忽略其他一切的受到限制的情形.數(shù)學生物學方面的研究工作通常是數(shù)學家和生物學家之間的合作成果．生物學家提出生物學問題或描述一組實驗,數(shù)學家則據此研制一個模型并對此進行模擬.為了研制一個模型，例如用一組微分方程來表示的模型，數(shù)學家需要確定生物變量之間的一組關系以及詳細說明比率參數(shù)．通常有些參數(shù)不能從文獻中找到而要進行估值.估值是在一個旨在達到與實驗數(shù)據很好擬合的迭代過程中確定的.這個過程可能需要很多次迭代．因此，每次模擬不需要太多計算時間是關鍵.當對模型的模擬最終和實驗結果一致時,就可以認為該模型在提出生物學上可測試的新的假設方面是有用的.例如說,也許可以建議一種模型中一個或幾個比率參數(shù)的增加所表示的特定的治療方案.“數(shù)學生物學為什么有用？”的問題有兩個方面的問題:數(shù)學推進生物學的發(fā)展以及生物學是否激發(fā)了新的數(shù)學?以下我將給出幾個在數(shù)學生物學研究所進行過的研究工作來說明數(shù)學和生物學兩個專業(yè)是怎樣相互受惠的。缺血性傷口慢性傷口（也稱為潰瘍)是一種世界性的主要公眾健康問題，僅在美國每年就影響到6５0萬人.對于嚴重損害愈合響應的傷口缺血要負主要責任的是通常與難于愈合傷口相連的血管并發(fā)癥.為了研究臨床癥狀表現(xiàn)前的方法中的愈合而對豬模型做的最近的實驗是由Roy等人實施的［１８］.在這些實驗中首先研制了一種全層真皮皮瓣，使得血的供應如圖１所示的那樣與下方皮瓣以及兩個長的邊分離開.于是作為成對—匹配的控制,同一個動物的一個圓形傷口在皮瓣的中心形成(缺血性傷口)而另一個傷口(非缺血性傷口）在正常皮膚上．非缺血性傷口性傷口缺血性傷口性傷口性傷口性傷口缺血性傷口側視非缺血性傷口性傷口缺血性傷口性傷口性傷口性傷口缺血性傷口側視頂視圖1Ｒoy等研制的傷口環(huán)境示意圖［18](得到C.Ｋ。Seｎ的允許)。蘭色段是利用雙蒂皮瓣生成的循環(huán)障壁而紅色箭頭表示在傷口附近的血液循環(huán)．為了確定有助于愈合缺血性傷口的治療策略，Ｘue等[1９]研究了一個數(shù)學模型,該模型融合了與傷口愈合過程結束階段有關的主要變量，即，若干類型的血液和組織細胞、化學信號以及組織密度.該模型是用粘彈性理論中的一組偏微分方程來闡明的，部分愈合區(qū)域的一部分邊界，即開放傷口的表面,是事先不知道的自由邊界。然而,三維幾何中的自由邊界問題的每次模擬都要花太多的時間.于是挑戰(zhàn)就在于如何在施加缺血性條件的同時簡化其幾何(形狀)．Xue等［19］假設傷口是圓形的,如圖2所示，但是在r=L處制造了許多尺度為的小切口，相鄰切口間的距離為.令按適當?shù)谋壤呌诹悴镁鶆蚧碚撍麄兺茢喑鲈谇锌谝郧暗?作為u=f的解的)每個邊界條件在做了切口后變?yōu)檫吔鐥l件在ｒ＝L上其中是缺血性的測度;靠近1的意味著極其缺血區(qū)間傷口部分愈合正常傷口部分愈合正常區(qū)間圖２（來自[1９]）。開放的傷口是圓形區(qū)域，部分愈合的區(qū)域是環(huán)形區(qū)域，正常的健康組織是．受傷后的天數(shù)半徑(毫米)傷口半徑受傷后的天數(shù)半徑(毫米)傷口半徑圖３（來自[1９]）．在20天時間里缺血性（=0.92）和非缺血性(=0）傷口半徑的變化。非缺血性傷口在13天后愈合，而缺血性傷口還沒有愈合圖3展示的是在2０天周期里對開放的缺血性傷口和非缺血性傷口半徑的模擬.模擬結果和Roｙ等的實驗結果[1８］非常一致。該模型現(xiàn)在正要用來作為提出改善愈合的生物學上可以測試的假設的工具,從而可以減少猜測工作和對費時的動物試驗的需要.由癌癥導致的自由邊界問題在過去的40年里自由邊界問題的數(shù)學理論得到了廣泛的發(fā)展,但是新的應用范圍沒有太大的擴大．最近,生物學的組織學上的變化提供了新的數(shù)學模型并激發(fā)了新的理論；只舉幾個在腫瘤增長、傷口愈合以及發(fā)育生物學中遇到的例子。這里我們將研究腫瘤模型并描述與球形腫瘤對稱破裂分歧及其穩(wěn)定性相關的一類新的自由邊界問題。考慮在時刻所占區(qū)域為的一個腫瘤,并假設內所有的細胞都是一樣的腫瘤細胞并且是均勻分布的。但是由于增生的原因，只要有足夠的濃度為的養(yǎng)分供給區(qū)域就會擴張。假設濃度滿足下面的擴散方程在內,在上，又假設增生率線性地依賴于：；粗略地講，如果,則腫瘤增大，如果，則腫瘤縮小.由質量守恒，其中是腫瘤內細胞的速度。假設Darcy定律成立，其中是內壓力，就得到在內.我們引進邊界條件在上（平均曲率）,這代表了在邊界上細胞之間的吸附力,還有連續(xù)性條件在上,其中是自由邊界在外法線方向的速度.眾所周知對每個都存在一個半徑R只依賴于的-族定常徑向對稱解：其中．當從1變到0時半徑Ｒ從0變到∞.該定常問題自然成為分歧分析中所考慮的問題,其中是分歧參數(shù)。在[15],［6]和［7]中證明了,對于給定的R，存在一族源自對稱破裂的解的分支,其中其中是階數(shù)為(n，0)的球調和函數(shù).而且由[7］，［8］知道若則該球調和解(當時）是漸近穩(wěn)定的，則該球調和解（當時）是線性穩(wěn)定的.這里若則,若則，其中是一個超越方程的解。在的情形,第一個分歧點是超臨界的，它的一個分支是線性穩(wěn)定的而另一個分支是不穩(wěn)定的[13］.這樣的分歧結果被推廣到Ｄarcy定律由Ｓtoｋes方程替代的情形(［1１］，［１2］);這就對例如在乳腺或大腦中的液體狀組織中發(fā)展的腫瘤建立了模型。但是這時第一個分歧分支具有一個帶許多指狀的邊界：其中若．其生物學解釋為：當在類似液體狀組織中的球形腫瘤變得不穩(wěn)定時，它就會發(fā)展出許多指狀物；因此就會引起一種高風險的轉移．在文獻［３]中對具有幾種類型細胞(增生、靜態(tài)、壞死）的腫瘤模型從數(shù)學上進行了分析，但是球形定常解的存在性及其分歧以及穩(wěn)定性問題大多數(shù)仍然是迄今沒有解決的問題.組織移植手術顯微重建外科Reconstructivesurgery,重建外科的目的和美容外科不同.重建外科是在異常的身體結構上做手術,這種異?？梢蛳忍煨匀睋p,發(fā)育的異常,創(chuàng)傷,感染或疾病等引起,其主要目的是恢復功能.Reconstructivesurgery,重建外科的目的和美容外科不同.重建外科是在異常的身體結構上做手術,這種異常可因先天性缺損,發(fā)育的異常,創(chuàng)傷,感染或疾病等引起,其主要目的是恢復功能.—譯注Flap,皮瓣也稱帶蒂移植皮膚.現(xiàn)代觀點認為,皮瓣是由具有血液供應的皮膚和皮下脂肪組織構成的組織塊,可以從身體的一處向另一處轉移(移植).—譯注動脈靜脈動脈靜脈圖4（來自[１６］）．組織皮瓣的示意圖。帶色的頂層由真皮、表皮和皮下神經叢組成.底部表示脂肪組織．穿孔動脈和靜脈位于皮瓣的底部.為了確定如圖４所示在帶有一個穿孔血管的長方形皮瓣中氧氣的輸送,Mａt(yī)ｚavｉｎos等人研制了一個數(shù)學模型．該模型的基礎是多相方法，它假設皮瓣是由組織細胞、動脈血液細胞和靜脈血液細胞組成，它們各占的體積百分比分別為相應地,該模型包括氧氣濃度的三個輸運/擴散方程以及動脈血流和靜脈血流的兩個守恒律。對該模型的模擬表明在４小時后移植存活并將發(fā)展為壞死。圖5展示的是對從0.２ｃm到1.２cm的不同動脈直徑的皮瓣尺寸為的一個例子.每個垂直段表示皮瓣中氧氣水平的范圍;當該水平低于0．１5(即健康組織中氧氣水平的１5％)，皮瓣將發(fā)展為壞死．直徑組織氧氣水平直徑組織氧氣水平圖５（來自［１6］)．從0.2cm到1.2cｍ的不同動脈直徑的尺寸為的皮瓣中的氧氣濃度的范圍。為把該模型發(fā)展為外科醫(yī)生可利用的預測工具，需要對動物模型做實驗以更小心地確定微分方程中的參數(shù),更重要的是模型如何處理組織中血管的異質性問題.軸突中神經絲輸運中的反應—擴散—雙曲型方程組大多數(shù)軸突蛋白是在神經細胞體中合成的并經由各種軸突輸運機制沿軸突運輸.由Crａcｉun等人研制的一個數(shù)學模型［4］能確定在體內和體外實驗中所觀察到的所運輸?shù)牡鞍踪|群體的輪廓和速度.該模型是由下面一組雙曲型方程描述的,其中若而。這里是n個物態(tài)中一個物態(tài)的貨運密度(沿軌道向前移動，向后移動、靜止、出軌等）而x是到細胞體的距離。令,其中是由在處的邊界條件確定而是速度的加權平均(可以是正的或負的）,［９］中證明了當這里是下列拋物型方程初值問題的有界解依賴于的初始條件和的是的函數(shù)．受啟發(fā)于Reed等人的形式計算[１7］的這個結果表明貨運就像近似的波那樣移動:波的速度是固定的,但是它的輪廓線在減小。上面的結果已經被推廣到貨運移動在多個軌道上進行的情形［1０]．肺對感染的響應肺環(huán)境是專門從事重新組織和消滅并不造成過度炎癥的大多數(shù)入侵者。但是，當為了有效地消除病原體所需要的迅速、強有力的炎癥反應時這種得到高度管理的炎癥策略對于宿主來說可能是不利的。例如,在感染結核分枝桿菌（Ｍtb）Mycobacteriumtuberculosis(Mtb)結核分枝桿菌或結核桿菌是一類導致肺結核病的致病細菌.由RobertKoch(HeinrichHermannRobertKoch,海因里希·赫爾曼·羅伯特·科赫,1843,12,11~1910,5,27,德國醫(yī)生和微生物學家),他于1882年在柏林宣告結核桿菌是結核病的病原體,也因為他發(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌、結核桿菌和霍亂弧菌而出名,他并發(fā)展出了一套用以判斷疾病病原體的依據—科赫法則,于1905年獲諾貝爾生理學和醫(yī)學獎.—譯注的早期Mycobacteriumtuberculosis(Mtb)結核分枝桿菌或結核桿菌是一類導致肺結核病的致病細菌.由RobertKoch(HeinrichHermannRobertKoch,海因里?！ず諣柭ち_伯特·科赫,1843,12,11~1910,5,27,德國醫(yī)生和微生物學家),他于1882年在柏林宣告結核桿菌是結核病的病原體,也因為他發(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌、結核桿菌和霍亂弧菌而出名,他并發(fā)展出了一套用以判斷疾病病原體的依據—科赫法則,于1905年獲諾貝爾生理學和醫(yī)學獎.—譯注Day等在[５]中研制了一個數(shù)學模型來處理這個問題。根據生物醫(yī)學的文獻,研制了如圖6所示的各種細胞類型、細胞因子和細菌之間的相互作用的圖解。在這個圖解的基礎上,建立了一組常微分方程,其參數(shù)取自文獻或利用敏感性分析估計得到。該模型的模擬預測切換時間為５0天，而自感染到恢復后肺中的殘余細菌量為每立方厘米個細菌；這些數(shù)據和生物醫(yī)學文獻是一致的．該模型用來確定諸如干擾素那樣的縮短切換時間的治療藥物的效果其結果是在感染早期幾周里減少最大細菌量并在宿主康復后減少殘余細菌量。細胞裂解細胞裂解(celllysis)淋巴結淋巴結間歇組織間歇組織增殖生產上調(根據具體情況獨立或不獨立)下調/抑制根據具體情況增殖生產上調(根據具體情況獨立或不獨立)下調/抑制根據具體情況分化或去除死亡(正常的周轉時間/半衰期)細胞分子關鍵:表面活性蛋白Surfactantproteins肺/空氣空間遷移自血液流的單核細胞中的遷移自血液流的單核細胞中的巨噬細胞Macrophagesimmigratingfrombloodstreammonocytes圖6(來自[５］）.各種細胞類型和細胞因子之間的相互作用的圖解.在肺泡巨噬細胞內外都發(fā)現(xiàn)有細菌。對肺中巨噬細胞的免疫變阻器的建模并不限于對肺結核感染的響應.確實，降低切換時間的同樣想法可用于其他的空氣傳播感染.但是，對某些感染來說想要達到的目的是減緩高度炎癥免疫響應的激發(fā)。例如，在諸如炭疽病那樣的感染中,立即的有毒免疫響應壓倒了宿主并可能造成膿毒性休克．細胞分化Ｔ細胞是一類血細胞，它是免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分.T細胞分化成具有不同功能的TH1或ＴH2細胞。要分化為哪種類型的細胞取決于細胞內轉錄因子和的濃度.如果高（低)而低(高)則T細胞分化成ＴH1（TH2）.Yatｅｓ等人在[2０]中（也見[1])研制了一個數(shù)學模型.按照該模型,根據以下動力系統(tǒng)來演化，其中是形為，的信號,是外部信號（例如,一種感染）而是時刻t濃度為的細胞的密度．函數(shù)滿足守恒律,其中g是增長率，而上面動力系統(tǒng)中的具有以下特定形式，其中（i，j)=（１,2）以及（i，j）＝(２,1）。Friedｍaｎ等人在［14］中證明了當時依賴于動力系統(tǒng)中的不同參數(shù)，函數(shù)趨于１—峰Dirac測度、2－峰Dｉｒａc測度或4-峰Ｄirac測度.啟發(fā)這個證明的思想是當時間增加時利用一個包圍動力系統(tǒng)軌道的嵌套自適應區(qū)域序列,然后證明該嵌套自適應區(qū)域序列收斂到一個、兩個或四個點。每個峰在－平面上的位置決定了它是否是TH１或TH２細胞。原則上,同樣的想法可應用于其他具有非局部系數(shù)的動力系統(tǒng).結束語從歷史上看，科學和技術始終是產生新的數(shù)學理論的一種推動力．物理科學和數(shù)學科學之間的偉大同盟是普遍為人們所認同的：兩個專業(yè)互相支持共同興旺。著名教育家約翰·杜威JohnDewey(約翰·杜威JohnDewey(約翰·杜威,1859,10,20~1952,6,1)美國哲學家、心理學家、教育家.和CharlesSandersPeirce(查爾斯·桑德斯﹒皮爾士,1839,9,10~1914,4,19,美國哲學家、邏輯學家、數(shù)學家和科學家)、WilliamJames(威廉·詹姆士,1842,1,11~1910,8,26,美國哲學家與心理學家)一起被認為是美國實用主義哲學的重要代表人物.—譯注似乎應該是TheSchoolandSociety:BeingThreeLecturesbyJohnDewey,SupplementedbyaStatementoftheUniversityElementarySchool(學校和社會:約翰·杜威給的三次講演,并由大學附設的小學的陳述作為補充)(Chicago:UniversityofChicagoPress,1899(芝加哥:芝加哥大學出版社,1989));London:P.S.King,1900(倫敦::P.S.King出版社,1900);revisedandenlargededition,Chicago:UniversityofChicagoPress,1915(增訂版,芝加哥:芝加哥大學出版社,1915);Cambridge:CambridgeUniversityPress,1915(美國麻省劍橋:劍橋大學出版社,1915)).下面一段話出自“學校和社會”部分的第三節(jié):教育中的浪費.—譯注約翰·杜威在1９01年所說的話在當今,特別是在數(shù)學生物學中甚至更為正確.本文中的幾個例子闡明了這一點。但是遠遠超過這些例子,在諸如計算神經科學、群體動力學、生態(tài)學、疾病的傳播以及系統(tǒng)發(fā)育等大量的生物學領域的進展是由數(shù)學推動的。也有一系列諸如反應擴散方程、模式識別、隨機微分方程、偏微分方程的數(shù)值方法以及聯(lián)系離散和連續(xù)模型的雜交方法等方面的數(shù)學研究是由生物學的應用的推動而發(fā)展起來的．20０８年秋季在數(shù)學生物學研究所舉辦的兩次研討會以及200９年秋季在數(shù)學生物學研究所舉辦的兩次研討會提供了在數(shù)學研究和生物學研究交接面方面的許多研究成果：“血栓形成中的多尺度問題”,“生化反應網絡”,“血流的計算建模”以及“醫(yī)學數(shù)據的拓撲學和成像”只是幾個在這些研討會上提出的研究成果報告的題目．縱觀數(shù)學生物學現(xiàn)在的發(fā)展趨勢，我相信未來的十年將非常清楚地表明：生物學未來的前沿是數(shù)學，同時數(shù)學未來的前沿是生物學。參考文獻［1］Ｂ.D。ＡgｕdaandA。Frieｄｍａn,ＭoｄeｌsofＣellｕｌarRegulａt(yī)ioｎ，OｘｆordUnｉｖｅrsityPreｓs，２008．[2］X.Ｃｈｅn,Ｓ。Cui，ａndA．Fｒｉedman，Ａｈypｅrbolicfrｅebouｎdａryｐｒoｂlemmodelｉｎgtumｏrｇｒoｗｔh：Ａsymptｏtiｃbehａviｏr,Tｒａns。AMS357(200５），４7７1–４8０４．[３］X．CｈenandA.Fｒｉedmａn,Aｆreｅｂoundaｒｙｐroblemｆoraｎellｉｐtiｃ-hyｐｅrbｏlicsyｓｔｅｍ:Aｎａppliｃａt(yī)ioｎtotuｍorgｒoｗth,ＳIAMJ.Matｈ.Anal．３５(2003),974–986．[4］G。Ｃrａciｕｎ，A。Ｂｒｏwn，ａｎｄA．Friedman,Ａdynamicalsystｅmｍｏdeｌoｆnｅuｒoｆｉlａmenttraｎspｏrtｉnaxons，J。Tｈｅｏｒ。Bｉolｏｇy237（２005）,316–３22.［5]Ｊ.Daｙ，A．Ｆrｉedmａｎ，anｄL．S.Scｈlesiｎｇeｒ,Ｍoｄｅliｎｇtheimmunｅｒeｓpｏnserheoｓtatofｍacｒopｈａｇｅsinｔｈｅlunginresｐｏnsｅtoiｎfeｃtｉon,ＰNAS1０６(２009）,112４6–11２５１．[6］M。FoｎtelusandＡ。Fｒiedｍａｎ,Ｓymmeｔry—ｂreakｉngｂifuｒcａｔiｏnsoｆｆｒeeboundaryprobｌｅｍsiｎthrｅeｄimenｓｉoｎs，AｓymｐtｏticAnaｌｙｓis35（2０0３）,1８７–206。［7］A．ＦｒiedｍaｎandB.Ｈu，Bifurcatiｏｎfroｍsｔaｂiliｔytoｉnｓtaｂilityｆoｒafreebｏundarｙｐroｂlemaｒｉｓｉｎgiｎａt(yī)umｏｒmｏdｅｌ，AｒchiｖeRaｔ．Mecｈ．aｎdAnal。１８０(2006），293–3３0。[8］,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