藥劑學(xué)課件：第九章注射劑

第九章注射劑

黃宏靚注射劑的定義注射劑的分類第一節(jié)注射劑

注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末注射用濃溶液無針粉末注射劑

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖第一節(jié)注射劑第一節(jié)注射劑

皮內(nèi)id皮試診斷<0.2ml

皮下sc1-2ml吸收速度慢肌內(nèi)im<5ml

靜脈iv

脊椎腔易發(fā)生滲透壓紊亂

<10ml

動(dòng)脈

給藥途徑藥效迅速劑量準(zhǔn)確，作用可靠適合不宜口服的藥物適合不能口服給藥的病人可以產(chǎn)生定位、靶向、長效作用依從性差：疼痛感，使用不便生產(chǎn)成本高質(zhì)量要求嚴(yán)格第一節(jié)注射劑

特點(diǎn)

質(zhì)量要求第一節(jié)注射劑無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)（安全）一、注射用原輔料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑第二節(jié)注射劑的處方組成

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國藥典》2015年版或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項(xiàng)要求第二節(jié)注射劑的處方組成二、注射用溶劑

a)注射用油酸值1)說明油中游離脂肪酸的多少；

2)反映油酸敗的程度。皂化值表示油中游離脂肪酸及結(jié)合成酯的脂肪酸的總量，以反映油的種類與純度。碘值說明脂肪酸不飽和鍵的多少。二、注射用溶劑

1)中和游離脂肪酸先測定酸值，然后加入氫氧化鈉溶液，于60-70

C皂化完全，靜置待形成的肥皂沉降后進(jìn)行過濾，最后用水洗滌過量的氫氧化鈉。

2)脫色除臭于80-90

C在攪拌下加入白陶土及活性炭并繼續(xù)攪拌一段時(shí)間，然后過濾。

3)脫水用CaCl2除去洗滌時(shí)混入的少量的水。

4)滅菌

150

C干熱滅菌1h。

注射用油的精制第二節(jié)注射劑的處方組成

乙醇與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。供肌內(nèi)或靜脈注射濃度可高達(dá)50%。超過10%有溶血作用或疼痛感。

丙二醇供注射用的為1,2-丙二醇與乙醇、甘油、水相混溶。能溶解許多水不溶性藥物，已廣泛用作注射劑的溶劑，可供肌內(nèi)及靜脈注射，在重金屬催化下易氧化變質(zhì)。

二、注射用溶劑

b)注射用非水溶劑第二節(jié)注射劑的處方組成

聚乙二醇注射用平均分子量300及400，能與水、乙醇混合。為無色粘稠液體，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不水解。甘油與水、乙醇可任意混合。對許多藥物有較大溶解度，粘度大、刺激性強(qiáng)，不能單獨(dú)作為注射劑的溶劑，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。

二甲基乙酰胺澄明中性溶液，藥物溶解范圍大二、注射用溶劑

b)注射用非水溶劑第二節(jié)注射劑的處方組成

注射用水制藥用水純化水滅菌用注射用水

二、注射用溶劑

c)注射用水原水（經(jīng)過濾、電滲析或反滲透）

一級純化水（經(jīng)陽離子樹脂、脫氣塔、陰離子樹脂、混合樹脂）

二級純化水（經(jīng)蒸餾）

注射用水第二節(jié)注射劑的處方組成1.抗氧劑2.抑菌劑3.局部止痛劑4.pH調(diào)節(jié)劑5.等滲調(diào)節(jié)劑6.其他附加劑三、注射用附加劑第二節(jié)注射劑的處方組成三、注射用附加劑抗氧劑:加抗氧劑、加金屬螯合劑、通入惰性氣體抑菌劑：凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量裝的注射液，應(yīng)加入抑菌劑。

加抑菌劑的注射液仍應(yīng)采用適宜方法滅菌。供靜脈或椎管用注射液不得加入抑菌劑。局部止痛劑：常用苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因。pH值調(diào)節(jié)劑：

4-9之間等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖第二節(jié)注射劑的處方組成注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

三、注射用附加劑第二節(jié)注射劑的處方組成三、注射用附加劑注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液第二節(jié)注射劑的處方組成三、注射用附加劑注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1第二節(jié)注射劑的處方組成三、注射用附加劑注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量第二節(jié)注射劑的處方組成三、注射用附加劑注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法等滲：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。等張：與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念。第二節(jié)注射劑的處方組成注射劑的生產(chǎn)工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾第三節(jié)注射劑的制備（一）注射用水的質(zhì)量要求及其制備純化水經(jīng)蒸餾所得的水1.質(zhì)量要求2.注射用水制備方法工藝流程原水純化水注射劑用水滅菌注射用水第三節(jié)注射劑的制備飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床注射用水的制備工藝流程:第三節(jié)注射劑的制備（二）注射劑容器的處理安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝1、注射劑容器第三節(jié)注射劑的制備（二）注射劑容器的處理2、安瓿的質(zhì)量要求

應(yīng)無色透明；

應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；

熔點(diǎn)低；

不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；

應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度；

應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。第三節(jié)注射劑的制備（二）注射劑容器的處理3、安瓿的種類制造安瓿的玻璃：硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。第三節(jié)注射劑的制備（二）注射劑容器的處理物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。

安瓿的切割和圓口

4、安瓿的檢查第三節(jié)注射劑的制備（二）注射劑容器的處理5、安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸水溶液。

安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干熱滅菌。

大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。6、安瓿的干燥和滅菌第三節(jié)注射劑的制備（三）藥液的配制原輔料的準(zhǔn)備原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。1．原輔料的選用第三節(jié)注射劑的制備2．投料計(jì)算原輔料的準(zhǔn)備（三）藥液的配制第三節(jié)注射劑的制備用具和容器:采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等注射液的配制方法:稀配法、

濃配法（三）藥液的配制第三節(jié)注射劑的制備（四）過濾及灌封注射液的濾過1．濾過的概念2．濾器的種類3．濾過的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。

a.高位靜壓

b.加壓濾過

c.減壓濾過a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機(jī)e.鈦濾器第三節(jié)注射劑的制備借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程垂熔玻璃濾器砂濾棒（四）過濾及灌封第三節(jié)注射劑的制備板框壓濾機(jī)鈦濾器（四）過濾及灌封第三節(jié)注射劑的制備加壓濾過裝置減壓濾過裝置（四）過濾及灌封第三節(jié)注射劑的制備

熔封要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口、頂封對于易氧化藥物：注射劑的灌封灌裝和熔封100級在同一臺機(jī)器上完成灌裝要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封（四）過濾及灌封第三節(jié)注射劑的制備

滅菌

灌封后12小時(shí)內(nèi)必須滅菌常用方法濕熱滅菌法注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法

檢漏

滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿（五）滅菌和檢漏（六）注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機(jī)第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制存在問題纖維、白點(diǎn)、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法

手持安瓿頸部輕輕旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20-25cm

目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視1、澄明度檢查傘棚式安瓿檢查燈

1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈1、澄明度檢查第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制3、熱原檢查4、無菌檢查5、不溶性微粒6、滲透壓摩爾濃度6、其他檢查2、裝量檢查標(biāo)示量≤2ml取樣5支標(biāo)示量2~50ml取樣3支標(biāo)示量>50ml最低裝量檢查法檢查第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制

熱原檢查

定義

組成熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成熱原=內(nèi)毒素=脂多糖第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制

熱原的性質(zhì)1、耐熱性2、濾過性3、水溶性4、不揮發(fā)性5、吸附性6、強(qiáng)酸、堿、氧化劑、超聲波破壞

熱原檢查第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制①經(jīng)溶劑帶入：②經(jīng)原料帶入：③經(jīng)使用的容器、用具、管道及裝置等帶入：④經(jīng)制備過程帶入：⑤經(jīng)滅菌后帶入：⑥經(jīng)輸液器帶入：

熱原污染途徑

熱原檢查第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制

熱原的除去方法(1)高溫法(2)酸堿法(3)吸附法(4)蒸餾法(5)離子交換法(6)凝膠濾過法(7)反滲透法、超濾法

熱原檢查第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制

熱原檢查方法靈敏度為0.001ug/ml1．熱原檢查法比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。2．細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測法家兔法檢查

熱原檢查第四節(jié)注射劑的質(zhì)量控制注射劑處方分析與制備(1)Vc注射液

處方：維生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氫鈉49.0g

亞硫酸鈉2.0g

注射用水加至1000ml

制備：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃，15min流動(dòng)蒸氣滅菌。(主藥)(絡(luò)合劑)(pH調(diào)節(jié)劑)(抗氧劑)第五節(jié)注射劑舉例(2)VB2注射液

處方：維生素B22.575g

煙酰胺77.25g烏拉坦38.65g

苯甲醇7.5ml

注射用水加至1000ml制備：煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過濾→灌封→100℃，15min流動(dòng)蒸氣滅菌。注射劑處方分析與制備(主藥)(助溶劑)(局麻劑)(抑菌劑)第五節(jié)注射劑舉例(3)柴胡注射液處方：北柴胡1000g

氯化鈉8.5g

吐溫8010ml重蒸餾水加至1000ml制備：柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過濾→灌封→100℃，30min滅菌。注射劑處方分析與制備(主藥)(等滲調(diào)節(jié)劑)(增溶劑)第五節(jié)注射劑舉例第六節(jié)大容量注射液定義分類

輸液的質(zhì)量要求體液平衡用輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液透析類輸液無菌無熱原；pH值在4～9的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗輸液制備工藝流程第六節(jié)大容量注射液稱量燈檢

常用規(guī)格：100、250、500ml

處理：新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑一、輸液的制備1.輸液瓶的質(zhì)量要求與處理玻璃輸液瓶質(zhì)量要求第六節(jié)大容量注射液處理常水沖洗，再用注射用水洗

無毒質(zhì)輕機(jī)械強(qiáng)度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌質(zhì)量要求塑料瓶1.輸液瓶的質(zhì)量要求與處理一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液

無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性處理洗滌方法同輸液瓶。質(zhì)量要求

塑料袋1.輸液瓶的質(zhì)量要求與處理一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌無毒、無溶血性種類:硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理:稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。質(zhì)量要求橡膠塞2．橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液隔離膜常用滌綸膜處理：95％乙醇中浸泡，在純水中煮沸

30min，再用注射用水反復(fù)漂洗

注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜2．橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液輸液的配制采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時(shí)滅菌配制方法多用濃配法要求一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預(yù)濾或初濾精濾精濾加壓三級濾過裝置

輸液的濾過一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液輸液的灌封潔凈度100級或局部100級藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液輸液瓶裝輸液：

121℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）15min

塑料袋裝輸液：

109℃、45min輸液的滅菌從配制到滅菌不超過4h一、輸液的制備第六節(jié)大容量注射液1．澄明度及不溶性微粒檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出100ml以上靜脈滴注用注射液：

澄明度符合規(guī)定后，再進(jìn)行不溶性微粒檢查

2．熱原及無菌檢查

3．pH值、含量測定、滲透壓及特定的檢查項(xiàng)目一、輸液的制備輸液的質(zhì)量檢查第六節(jié)大容量注射液二、輸液存在的問題及解決辦法

染菌熱原反應(yīng)澄明度與不溶性微粒的問題原因——原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題輸液存在的問題第六節(jié)大容量注射液

嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝?，采用微孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化等措施；使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時(shí)嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝二、輸液存在的問題及解決辦法解決辦法第六節(jié)大容量注射液第七節(jié)注射用無菌粉末

定義應(yīng)用方法適合藥物配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。一、注射用無菌分裝制品

無菌的粉末原料分裝于滅菌容器無菌分裝制品密封無菌操作條件藥粉重結(jié)晶法或噴霧干燥法易發(fā)生的問題：裝量差異，澄明度與無菌問題。

制備方法：第七節(jié)注射用無菌粉末

二、注射用凍干制品的制備工藝定義適用對象

極不穩(wěn)定的藥物

采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結(jié)，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這類制劑稱為注射用凍干制品。第七節(jié)注射用無菌粉末

分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品注射用凍干制品的制備工藝?yán)鋬龈稍锍Ｓ美鋬鰴C(jī)第七節(jié)注射用無菌粉末冷凍干燥機(jī)凍干箱擱板控制面板箱體(內(nèi)有冷凝器、冷凍機(jī)、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)注射用凍干制品的制備工藝第七節(jié)注射用無菌粉末冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥技術(shù)原理

通常將含有大量水分的生物活性物質(zhì)先行降溫預(yù)凍成固體，再在真空和適度加溫(一般不超過40℃)條件下使固體分子直接升華成水汽抽出，最后使生物活性物質(zhì)形成疏松多孔、體積不變的干燥物的過程，稱為冷凍真空干燥。該過程主要可分為：藥品準(zhǔn)備、預(yù)凍、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個(gè)步驟。冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥技術(shù)原理水的三相平衡圖藥液在凍結(jié)前分裝，劑量準(zhǔn)確；在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來；在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時(shí)能因缺氧而滅菌或抑制某些細(xì)菌的活力；凍結(jié)時(shí)被干燥藥品可形成“骨架”，干燥后能保持原形，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變；復(fù)水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài)；脫水徹底，適合長途運(yùn)輸和長期保存。冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥技術(shù)的特點(diǎn)干燥速率低干燥時(shí)間長干燥過程能耗高干燥設(shè)備投資大冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥技術(shù)的特點(diǎn)缺點(diǎn)冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程⑴在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在合適的容器內(nèi)，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶或安瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄一些；⑵然后放入與凍干箱板層尺寸相適應(yīng)的金屬盤內(nèi)對瓶裝一般采用脫底盤，有利于熱量的有效傳遞。⑶裝箱之前，先將凍干箱進(jìn)行空箱降溫，然后將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍；或者將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)板層上同時(shí)進(jìn)行預(yù)凍；冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程⑷抽真空之前要根據(jù)冷凝器制冷機(jī)的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時(shí)冷凝器至少應(yīng)達(dá)到－40℃的溫度；⑸待真空度達(dá)到一定數(shù)值后（通常應(yīng)達(dá)到13Pa～26Pa內(nèi)的真空度），或者有的凍干工藝要求達(dá)到所要求的真空度后繼續(xù)抽真空1～2h以上；即可對箱內(nèi)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。一般加熱分兩步進(jìn)行，第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過共熔點(diǎn)或稱共晶點(diǎn)的溫度；待產(chǎn)品內(nèi)水分基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時(shí)可迅速地使產(chǎn)品上升到規(guī)定的最高許可溫度。在最高許可溫度保持2h以上后，即可結(jié)束凍干。冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程共熔點(diǎn)是指藥物的水溶液在冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析晶（低共熔混合物）的溫度。1、共熔點(diǎn)及其測定方法凍干產(chǎn)品在升華開始時(shí)必須要制冷到共熔點(diǎn)以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部凍結(jié)。電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀察法冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程2、預(yù)凍冷凍干燥之前，先將制品溶液分裝入適宜的容器，然后在低溫(-40℃以下)下凍結(jié)稱為預(yù)凍。影響預(yù)凍效果的因素溶液物質(zhì)的組分與濃度(2)裝量(3)預(yù)凍速度頇凍前應(yīng)根據(jù)不同物質(zhì)的共熔點(diǎn)、凍干機(jī)性能，通過實(shí)驗(yàn)確定每種制品的最低預(yù)凍溫度、預(yù)凍速率和預(yù)凍時(shí)間。冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥過程3、升華干燥一次升華法、反復(fù)預(yù)凍升華法4、再干燥（解吸干燥階段）冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥的影響因素1、配方組成活性物質(zhì)的保護(hù)劑①玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高②吸水性差③結(jié)晶率低④不含還原基常用的保護(hù)劑a)糖類/多元醇b)聚合物

c)無水溶劑d)表面活性劑

e)氨基酸f)鹽和胺冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥的影響因素2、凍結(jié)方式全域過冷結(jié)晶和定向結(jié)晶3、退火指把凍結(jié)藥品溫度升到共熔溫度以下，保溫一段時(shí)間，然后再降低溫度到凍結(jié)溫度的過程。a)強(qiáng)化結(jié)晶b)提高非晶相的最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tgc)改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥的影響因素4、干燥速率a)藥品溫度b)冷阱溫度c)真空度

冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法存在問題原因解決辦法含水量偏高裝入容器的藥液太厚；采取針對性的方法或升華干燥過程中熱量采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)供給不足；冷凝器溫度偏高；系統(tǒng)內(nèi)真空度不夠噴瓶預(yù)凍不完全；系統(tǒng)供控制預(yù)凍溫度在共熔熱太快；制品受熱不均點(diǎn)以下10～20℃，并

維持足夠時(shí)間；調(diào)節(jié)供熱速度，加熱升華溫度不超過共熔點(diǎn)。破瓶及脫底溫度差異縮小溫差，通過真空和溫度控制冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法存在問題原因解決辦法產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮藥液黏稠、結(jié)構(gòu)致密，控制濃度，干燥徹底制品內(nèi)部水蒸氣逸出不完全蛋白質(zhì)變性溶劑的狀態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化加入保護(hù)劑，澄明度粉末原料的質(zhì)量差異和嚴(yán)格控制環(huán)境的污染凍干的前處理冷凍干燥技術(shù)第八節(jié)注射用生物技術(shù)藥物新劑型1、微球和微囊2、納米粒3、脂質(zhì)體4、注射用微乳第八節(jié)注射用生物技術(shù)藥物新劑型1、微球和微囊第一個(gè)被WHO批準(zhǔn)的一次性注射疫苗是破傷風(fēng)類毒素（TT）微球注射劑1986年，曲普瑞林是第一個(gè)多肽微球產(chǎn)品亮丙瑞林（日本）、丙氨瑞林（中國上海）第八節(jié)注射用生物技術(shù)藥物新劑型1、微球和微囊①粒徑、形態(tài)及表面性質(zhì)評價(jià)②藥物含量測定③藥物載藥量與包封率④釋藥評價(jià)⑤藥典中注射劑項(xiàng)下的有關(guān)要求

微球和微囊注射劑的質(zhì)量評價(jià)第八節(jié)注射用生物技術(shù)藥物新劑型2、納米粒①可制成緩釋藥物，延長