老年人肌肉損壞的研究進(jìn)展

老年人肌肉損壞的研究進(jìn)展

肌肉喪失是指隨著年齡的增加而逐漸喪失和減少肌肉力量和肌肉質(zhì)量，不伴有病理原因。由于成年人肌肉質(zhì)量占身體總質(zhì)量的40%以上,同時(shí),肌肉功能影響著一個(gè)人的運(yùn)動(dòng)能力和機(jī)體新陳代謝過(guò)程,從而影響著老年人的健康狀況。近年來(lái)肌肉丟失的問(wèn)題受到了很大的關(guān)注。1肌肉丟失與肌肉功能的衰退伴隨著肌肉力量的退化,肌肉橫斷面積和肌肉質(zhì)量也出現(xiàn)了明顯的降低。Wikipedia網(wǎng)站(thefreeencyclopedia)解釋說(shuō),一個(gè)人一生中肌肉可能會(huì)減少1/3,其直接后果就是肌肉功能的退化和肌肉力量的減小。肌肉質(zhì)量的減小存在兩種可能性:一種是肌纖維橫斷面積的減小,如廢用性肌肉質(zhì)量減小。這種變化可能是肌細(xì)胞的減小所致,肌纖維數(shù)量并沒(méi)有發(fā)生根本的變化;另一種可能就是肌纖維數(shù)量的減少,如患有肌肉萎縮癥的病人,其肌肉質(zhì)量的減小主要是由于肌纖維數(shù)量減少造成的。老年性肌肉質(zhì)量減少的機(jī)制可能與以上兩種變化都有關(guān)系。Waters和他的同事們研究發(fā)現(xiàn),一般人從40歲開始出現(xiàn)肌肉丟失現(xiàn)象,到65歲以后丟失加劇。下肢肌肉丟失比上肢明顯。Ⅱ型肌纖維比Ⅰ型肌纖維丟失明顯。Hurley和Roth則發(fā)現(xiàn),50歲以后,肌肉質(zhì)量以每年6%的速度縮減,而且其縮減與肌肉橫斷面積的減小直接相關(guān)。在有規(guī)律鍛煉的人群和無(wú)運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的人群中都發(fā)現(xiàn)了肌肉丟失的現(xiàn)象,因此認(rèn)為缺乏運(yùn)動(dòng)并不是肌肉丟失的唯一原因。從以上研究中可以看出,肌肉丟失與肌肉功能的衰退存在著時(shí)間上和發(fā)生部位上的共同規(guī)律,所以可以推斷,肌肉丟失與肌肉功能的衰退都是與衰老有關(guān)的肌肉增齡變化。在競(jìng)技運(yùn)動(dòng)當(dāng)中人們?cè)缫寻l(fā)現(xiàn),不同種族運(yùn)動(dòng)員的肌肉“質(zhì)量”有所不同,可訓(xùn)練性也不一樣。那么衰老過(guò)程中的肌肉丟失現(xiàn)象是否也會(huì)存在種族差異?Marzetti等人對(duì)居住在美國(guó)的5803例西班牙裔和非洲裔的40歲以上居民的身體瘦體重和瘦體重指數(shù)(瘦體重/體重)進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在總體樣本中,黑人女性的瘦體重和瘦體重指數(shù)均明顯高于白人女性(P<0.001),而男性白人和黑人之間不存在顯著性差異。瘦體重出現(xiàn)明顯下降的年齡階段在不同種族之間也有所不同,對(duì)男性而言,黑人出現(xiàn)在65~69歲年齡段,而白人出現(xiàn)在70~74歲年齡段,女性黑人出現(xiàn)在70~74歲,女性白人則出現(xiàn)在75~79歲年齡段。這項(xiàng)研究說(shuō)明,肌肉丟失的特征與種族、性別可能存在一定關(guān)系。芬蘭學(xué)者Korhonen等對(duì)曾經(jīng)是短跑運(yùn)動(dòng)員的兩組男性被試(年輕組和老年組,共91人)進(jìn)行了肌肉活檢和相關(guān)組織化學(xué)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組被試的骨外側(cè)肌中Ⅰ型纖維的橫斷面積沒(méi)有顯著性差異,而老年組Ⅱ型纖維的橫斷面積明顯小于年輕組(P<0.001)。隨著年齡的增長(zhǎng),Ⅰ型肌球蛋白重鏈明顯增高,而Ⅱx型肌球蛋白異型體明顯減少。Ⅱa型肌球蛋白沒(méi)有明顯變化。在張力方面,單根Ⅰ型纖維和Ⅱa型纖維的張力在年輕組和老年組之間沒(méi)有明顯差異。這也說(shuō)明了老年人肌肉功能的衰退主要是由肌肉丟失造成的。與其它研究材料相比,Korhonen的研究說(shuō)明,有訓(xùn)練經(jīng)歷而又中斷訓(xùn)練的和無(wú)訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)的被試,在增齡過(guò)程中肌肉丟失的發(fā)生規(guī)律是一致的。2影響肌肉丟失的因素盡管許多研究都證實(shí)了肌肉自身合成代謝和分解代謝的關(guān)系轉(zhuǎn)換、神經(jīng)-肌肉結(jié)構(gòu)和功能的改變、運(yùn)動(dòng)單位和肌纖維類型等方面的改變以及激素、氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)等多個(gè)方面的因素都可能對(duì)肌肉丟失產(chǎn)生影響。同時(shí)肌肉丟失發(fā)生的時(shí)間與程度會(huì)受到遺傳的影響,但目前的研究?jī)H證實(shí)了以上這些因素與肌肉丟失的共發(fā)性規(guī)律,其確切的因果關(guān)系以及肌肉丟失的機(jī)理仍有待于進(jìn)一步研究。眾多的學(xué)者認(rèn)為,肌肉丟失是與衰老有關(guān)的、多因素作用的結(jié)果。2.1大負(fù)荷訓(xùn)練后肌肉流失變化一般人為,肌肉丟失的重要原因是肌肉中蛋白質(zhì)合成代謝與分解代謝之間的不平衡造成的,隨著年齡的增長(zhǎng),肌肉中蛋白質(zhì)合成代謝率會(huì)逐漸低于分解代謝率。Vandervoort(2001)等人的研究發(fā)現(xiàn),隨著衰老的進(jìn)程,機(jī)體蛋白合成能力的衰退大于分解能力的衰退,表現(xiàn)為肌肉蛋白合成的負(fù)平衡。與年輕人相比,老年人的肌肉蛋白合成能力明顯降低。香港中文大學(xué)的Cai則對(duì)3,6,12,15月SD大鼠比目魚肌的水溶性蛋白進(jìn)行了雙向電泳研究,發(fā)現(xiàn)在15月齡組大鼠中,比目魚肌大多數(shù)蛋白含量下降,有些蛋白的點(diǎn)丟失或檢測(cè)不到。值得注意的是,當(dāng)肌肉損傷或過(guò)度訓(xùn)練后,老年人的肌肉修復(fù)能力也較年輕人差。老齡肌肉對(duì)合成代謝刺激的反應(yīng)功能逐漸喪失,如某些合成代謝激素分泌減少,對(duì)激素的敏感性下降(胰島素、生長(zhǎng)激素、睪酮等)。而分解代謝刺激因素卻隨年齡增長(zhǎng)而增強(qiáng),許多研究都發(fā)現(xiàn),IL-6,IL1-Ra,andTNF-alpha在肌肉丟失的老年人中明顯增高。除此而外,蛋白攝入的減少,運(yùn)動(dòng)減少也是老年人肌肉丟失的可能原因。David比較了有訓(xùn)練和無(wú)訓(xùn)練的年輕成年大鼠(8月齡)和老齡大鼠(30月齡)趾肌濕重及其蛋白含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在兩組無(wú)訓(xùn)練組中,老年大鼠趾肌濕重和蛋白含量均顯著低于年輕組大鼠;在有訓(xùn)練的兩組大鼠中,雖然與無(wú)訓(xùn)練組相比趾肌濕重和蛋白含量均顯著提高,但老年組仍低于年輕組,且具有顯著性差異。由于趾肌是完全由快縮肌纖維組成的,而衰老過(guò)程中,快縮肌纖維丟失最為明顯,所以David選擇趾肌作為觀察對(duì)象。他們還測(cè)試了肌肉中mTOR(營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)傳感分子,是參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的一種激酶)的濃度和激活狀態(tài)(磷酸化狀態(tài)),結(jié)果表明,大負(fù)荷訓(xùn)練后年輕組大鼠趾肌中mTOR的濃度和激活狀態(tài)均顯著高于老年組大鼠。mTOR是處于胰島素Akt信號(hào)通路的下游,并受到其它許多激素和營(yíng)養(yǎng)以及代謝相關(guān)信號(hào)的調(diào)控。mTOR的激活可以提升mRNA翻譯生成蛋白質(zhì)的效率和能力。David等人的研究證明,在多數(shù)情況下,衰老骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝的降低部分地是由于這種翻譯能力的降低所致。他們的研究從機(jī)制上探明了肌肉丟失的可能原因。而Todd等人則從分子水平探討了肌肉丟失及抗阻訓(xùn)練對(duì)肌肉丟失的影響。他們選擇了一組年輕被試(n=8,年齡:27±2)和一組老年被試(n=8,年齡:75±4歲)進(jìn)行抗阻訓(xùn)練前后的對(duì)比研究,并測(cè)量了訓(xùn)練前安靜狀態(tài)下和訓(xùn)練后24h內(nèi)肌纖維間3MH(3甲基組氨酸)的濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練前老年組被試3MH濃度較年輕組被試高44%,而訓(xùn)練后,兩組被試肌纖維間3MH濃度均出現(xiàn)了升高,且在年輕組和老年組之間不存在顯著性差異,證明老年組被試的肌肉更具可訓(xùn)練性。3MH是肌肉中主要收縮蛋白——肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白降解的產(chǎn)物,且不會(huì)被肌蛋白合成再利用,因此,肌纖維間3MH的濃度是反映肌肉蛋白降解的準(zhǔn)確指標(biāo)。Todd的研究結(jié)果說(shuō)明,抗阻訓(xùn)練能夠改善肌肉丟失和肌肉功能的原因之一可能就是它能夠抑制肌肉收縮蛋白的降解。以上研究說(shuō)明了肌肉蛋白水平再生的現(xiàn)象,而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),肌肉丟失與衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量的減少有關(guān),一般認(rèn)為,隨著衰老過(guò)程的發(fā)展,衛(wèi)星細(xì)胞的自我繁殖能力下降,從而使衰老骨骼肌再生能力下降。但對(duì)此也有不同的觀點(diǎn),在沙繼斌的綜述文章中介紹了James的實(shí)驗(yàn)研究材料,證明衰老肌纖維的增值雖然減少,但衛(wèi)星細(xì)胞的增殖潛勢(shì)并未改變。2.2肌肉丟失的反應(yīng)有學(xué)者認(rèn)為,老年人肌肉丟失主要是由于廢用性的肌萎縮造成的,并且這種萎縮和肌肉中發(fā)炎因子存在一定的相關(guān)。老年人生活方式的改變,使得他們較少參加體力活動(dòng),因而肌纖維萎縮和神經(jīng)-肌肉的功能狀態(tài)發(fā)生改變是導(dǎo)致肌萎縮和肌肉丟失的主要原因。但學(xué)者們?cè)谠S多失重和模擬失重的實(shí)驗(yàn)研究中并沒(méi)有得到對(duì)此支持性的結(jié)果。在大鼠尾部懸吊實(shí)驗(yàn)和太空鼠實(shí)驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn),廢用性肌萎縮表現(xiàn)為Ⅰ型纖維的萎縮較Ⅱ型纖維明顯,甚至發(fā)現(xiàn)有Ⅰ型纖維向Ⅱ型纖維明顯轉(zhuǎn)化的跡象。這與衰老過(guò)程中肌肉丟失的纖維類型變化規(guī)律相反(肌肉丟失主要表現(xiàn)在Ⅱ型肌纖維向Ⅰ型肌纖維的轉(zhuǎn)變)。王琦等人研究發(fā)現(xiàn)冬眠期黃鼠比目魚肌的肌纖維類型同樣發(fā)生了Ⅰ型纖維向Ⅱ型纖維的轉(zhuǎn)變。以上結(jié)果說(shuō)明,衰老性的肌肉丟失可能與廢用性肌萎縮存在不同的機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn),在各種條件下發(fā)生的肌肉萎縮都伴隨著E3泛素連接酶基因1(Atrogin-1)表達(dá)的增強(qiáng)。E3泛素連接酶是泛素-蛋白酶體降解系統(tǒng)中的核心成員,其功能在于調(diào)控細(xì)胞多種生理進(jìn)程。泛素——蛋白酶體可能在嚴(yán)重?fù)p傷、膿毒血癥及癌癥等各種分解代謝病人的肌肉萎縮發(fā)生發(fā)展中起重要作用。然而,EdstromE等人在30月齡衰老大鼠的肌肉中發(fā)現(xiàn)E3連接酶基因表達(dá)降低與肌肉丟失同時(shí)發(fā)生,揭示伴隨衰老的肌肉丟失的機(jī)制與病理性和廢用性的肌肉萎縮存在截然不同的機(jī)制。2.3肌肉發(fā)育的計(jì)劃有報(bào)道稱,通過(guò)尸體解剖發(fā)現(xiàn),老年人的脊髓α神經(jīng)元的數(shù)量明顯低于年輕人,這是導(dǎo)致老年人肌肉功能退化和肌肉丟失的主要原因。Doherty等人研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌的衰老不僅表現(xiàn)為肌纖維數(shù)的減少、肌纖維變小,而且肌肉中的運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目也會(huì)變少。Roubenoff2001等人的研究證實(shí),神經(jīng)肌肉功能衰退可能是由于運(yùn)動(dòng)單位重組(motorunitremodeling)造成的。支配肌纖維的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有其固有的壽命,它受到神經(jīng)元在身體中所處的部位、年齡、疾病的影響。伴隨著衰老過(guò)程,首先是支配快肌纖維的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰退或失去活性,這樣,被它支配的肌纖維隨即出現(xiàn)萎縮或失活,進(jìn)而引起肌纖維流失。很多情況下,失去運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配的快肌纖維被相鄰的支配慢縮肌纖維的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元接管,這個(gè)過(guò)程就叫做運(yùn)動(dòng)單位重組(MotorUnitRemodeling)。重組后的肌纖維收縮速度變慢,神經(jīng)支配的精確性變差,這可以用來(lái)解釋老年人平衡能力下降,動(dòng)作遲緩的原因。完全失去神經(jīng)控制的肌纖維則萎縮、死亡。人體運(yùn)動(dòng)機(jī)能隨增齡變化的機(jī)制可能存在于神經(jīng)-肌肉系統(tǒng)功能的退化,表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的減少和/或運(yùn)動(dòng)單位功能的衰退。而對(duì)于這種衰退是否可以逆轉(zhuǎn)則存在兩種觀點(diǎn),一種觀點(diǎn)認(rèn)為這個(gè)過(guò)程是不可逆的;另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為,運(yùn)動(dòng)單位的結(jié)構(gòu)與功能可以隨肌肉生物力學(xué)條件的改變而改變。許多學(xué)者認(rèn)為,衰老過(guò)程中運(yùn)動(dòng)單位的重組是肌肉丟失的主要原因。在由于衰老而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)單位重組過(guò)程中,并不是所有的失神經(jīng)控制的Ⅱ型肌纖維都能被支配Ⅰ型纖維的神經(jīng)元接管,因此衰老肌肉中的總肌纖維數(shù)仍然呈現(xiàn)出減少的趨向,這就加劇了衰老肌肉的功能退化。2.4hgf在肌肉營(yíng)養(yǎng)與免疫中的作用生長(zhǎng)因子(growthfactor)是一種類似激素或細(xì)胞因子的特殊蛋白質(zhì)或多肽,它能夠刺激特定的細(xì)胞使之分化并產(chǎn)生特定的功能。在肌細(xì)胞中,生長(zhǎng)因子可以通過(guò)激活衛(wèi)星細(xì)胞的活性來(lái)促進(jìn)肌肉的生長(zhǎng),使肌纖維增粗。因此,生長(zhǎng)因子是影響肌肉生長(zhǎng)與肌肉丟失的最重要的物質(zhì)。人體肌肉中能夠激發(fā)衛(wèi)星細(xì)胞活性的生長(zhǎng)因子主要有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatocytegrowthfactor—HGF)、纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibrolastgrowthfactor—FGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-likegrowthfactor-Ⅰ/Ⅱ—IGFs)。HGF是肝細(xì)胞多功能的生長(zhǎng)因子,它無(wú)種屬特異性,能夠刺激多種細(xì)胞的分化、增殖、再生、遷移及形態(tài)的發(fā)生。在其細(xì)胞中,HGF主要在受損的肌組織中刺激衛(wèi)星細(xì)胞的活性,或是促使活性衛(wèi)星細(xì)胞向肌肉受損的部位移動(dòng),因此在促進(jìn)肌組織修復(fù)和肌肉再生過(guò)程中起著重要作用。黃炎等研究了給大鼠注射HGF對(duì)其廢用性肌萎縮的作用,結(jié)果表明,外源性的HGF能夠有效地抑制大鼠腓腸肌的廢用性萎縮。唐金樹等人利用神經(jīng)電生理和神經(jīng)再生組織學(xué)觀察的方法研究發(fā)現(xiàn),HGF可以促進(jìn)正常肌肉與失神經(jīng)支配肌肉之間運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍的再生,加速再生的神經(jīng)末梢與失神經(jīng)肌肉建立新的終板聯(lián)系?？梢?HGF在促進(jìn)神經(jīng)、肌肉再生與蛋白合成方面的作用是廣泛的。FGF是儲(chǔ)存在肌肉中的生長(zhǎng)因子,它有9種亞型,其大部分亞型的作用在于刺激衛(wèi)星細(xì)胞的活性和促進(jìn)肌組織中毛細(xì)血管的生成,從而為肌肉生長(zhǎng)創(chuàng)造條件。同時(shí),肌肉中釋放FGF的量與肌肉損傷的程度有關(guān)。IGFs是由肌肉本身分泌的一種激素,它的主要作用是調(diào)節(jié)胰島素代謝和促進(jìn)蛋白合成,同時(shí),IGFs可以使葡萄糖更容易進(jìn)入細(xì)胞,從而為細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量保證。IGFs有兩個(gè)亞型,IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。IGF-Ⅰ的功能是刺激衛(wèi)星細(xì)胞的繁殖和分化,而IGF-Ⅱ的功能僅在于促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的繁殖。在抗阻訓(xùn)練中,肌肉中有大量的IGF-Ⅰ被釋放,而這正是肌肉肥大的主要原因。許多研究都證明,IGF-Ⅰ除了具有傳統(tǒng)的內(nèi)分泌式功能以外,還具有自分泌和旁分泌式的局部作用,是一種重要的肌肉營(yíng)養(yǎng)因子。由于許多肌肉力量訓(xùn)練的研究都證實(shí)了肌肉中IGF-ⅠmRNA表達(dá)增加與運(yùn)動(dòng)引起的肌肉肥大關(guān)系密切,因此,在研究肌肉肥大與肌肉萎縮的領(lǐng)域中,IGF-Ⅰ是學(xué)者們研究最多的生長(zhǎng)因子。嚴(yán)金慧研究了吊尾和去吊尾并進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練兩個(gè)階段,大鼠比目魚肌中IGF-Ⅰ的含量變化,結(jié)果表明,吊尾4周后,大鼠比目魚肌出現(xiàn)了明顯的肌肉萎縮,且IGF-Ⅰ含量比對(duì)照組下降了31.99%(P<0.05)。而恢復(fù)并進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練4周后,比目魚肌重量、截面積及肌肉中IGF-Ⅰ含量較自由恢復(fù)組都有明顯增加。特別是IGF-Ⅰ,運(yùn)動(dòng)恢復(fù)組增加了87.58%,而自由恢復(fù)組增加了53.10%。以上生長(zhǎng)因子與衰老相關(guān)的研究多見于對(duì)IGF-1的研究。劉廣釗等觀察了青年和老年組被試IGF-1、甲狀腺素(TH)等指標(biāo)水平并進(jìn)行了比較發(fā)現(xiàn),老年組被試IGF-1水平明顯較年輕組低(P<0.05),表明,增齡可使IGF-1、TH等進(jìn)行性下降。隨衰老的發(fā)生,機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)激素(GH)、睪酮(T)等的分泌在減少。這些激素都對(duì)蛋白合成起著重要作用,因而有一種假說(shuō)認(rèn)為肌肉丟失與這些激素分泌的減少有關(guān)。GH通過(guò)與生長(zhǎng)激素受體(GHR)相結(jié)合,刺激局部組織產(chǎn)生IGF—I,后者通過(guò)旁分泌、自分泌調(diào)控組織生長(zhǎng)。由于GH與IGF-1對(duì)組織的蛋白質(zhì)合成作用非常明顯,因此,生物學(xué)界將GH與IGF-1的功能鏈稱為GH-IGF-軸