第十三章固有免疫應答

第十三章

固有免疫應答本章教學大綱【目的要求】1．掌握固有免疫應答的概念、特點和組分；固有免疫應答的組織屏障和固有免疫應答細胞的作用。2．熟悉固有免疫應答分子的作用。3．了解固有免疫應答與適應性免疫應答的相互關系。【教學內(nèi)容】1.固有免疫應答的概念、特點和組分。2.固有免疫應答的皮膚、粘膜、血腦、胎盤和其它組織屏障。3.固有免疫應答單核巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞和其它細胞的作用。4.固有免疫應答分子（補體、細胞因子、溶菌酶、防御素和抗菌肽等）的作用。5.固有免疫應答與適應性免疫應答的相互關系。一、概念

固有免疫應答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構成機體抵御病原生物入侵的第一道防線。

二、固有免疫的特點

1.先天固有，可穩(wěn)定遺傳。2.免疫作用廣泛，無特異性。3.初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應，但無免疫記憶性。

4.固有免疫也是適應性免疫應答的始動者。（1）可調(diào)控或影響適應性免疫應答的類型和強度。（2）適應性免疫應答的維持及其效應的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。三、固有免疫系統(tǒng)

固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結構主要：補體系統(tǒng)、急性期蛋白、細胞因子固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（淚，唾液、血漿、組織液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、γδT細胞、NK細胞、NKT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。第一節(jié)固有免疫應答的組織屏障作用一、皮膚和粘膜屏障（一）物理阻擋表皮－“皮膚相關的淋巴組織”、“真皮-表皮連接”。消化道－“腸相關淋巴組織”、“共同粘膜免疫系統(tǒng)”。呼吸道－纖毛細胞、肺巨噬細胞。（二）化學殺傷

泌尿生殖道粘膜：“化學性屏障”。（三）生物拮抗正常菌群：“微生物屏障”。二、血腦屏障血-腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星狀膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。三、胎盤屏障胎盤屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，能夠有效防止母體內(nèi)的病原體及其毒性代謝產(chǎn)物進入胎兒體內(nèi)。四、其它屏障

人體的胸腺、睪丸、附睪以及胃粘膜等部位存在屏障結構。第二節(jié)固有免疫細胞的作用一、巨噬細胞

（一）巨噬細胞的活化過程巨噬細胞（識別受體）＋病原體、腫瘤細胞及宿主凋亡細胞（相應配體）結合→信號傳導→傳入核內(nèi)，并轉位至細胞效應分子編碼基因調(diào)控區(qū)，增強啟動子的活性→基因開始轉錄和表達。巨噬細胞表面膜分子（二）巨噬細胞的功能

1.巨噬細胞對病原體的吞噬與殺傷效應（1）依氧殺菌系統(tǒng)①反應性氧中間物

（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧產(chǎn)物：H2O2、O2-具有強氧化和細胞毒作用。②反應性氮中間物（reactivenitrogenintermediates，RNI）產(chǎn)生NO發(fā)揮對細菌、某些原蟲和腫瘤細胞的殺傷或細胞毒效應。（2）非依氧殺菌系統(tǒng)①抗微生物肽:防御素、陽離子蛋白②酶類:溶菌酶NitricOxideDependentKillingIFNγ

TNFTNFNitricOxideNitricOxide2.抗原提呈作用（1）單核巨噬細胞是專職抗原提呈細胞（APC）。（2）加工處理外源性抗原和內(nèi)源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段與MHC分子結合形成肽－MHC復合物表達于細胞表面，供T細胞識別。（3）單核巨噬細胞B7分子與活化T細胞表達的CD28作用，提供T細胞活化第二信號。

3.免疫調(diào)節(jié)

巨噬細胞通過產(chǎn)生和分泌多種細胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，參與免疫調(diào)節(jié)。巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用

二、中性粒細胞（一）一般特性

1.具有較強的趨化作用和明顯的吞噬能力。2.產(chǎn)生的過氧化氫又可與鹵化物、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）組成MPO殺菌系統(tǒng)。3.在局部引發(fā)感染時，可迅速發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。

（二）中性粒細胞主要膜分子

補體受體：CR1、CR3和CR4Fc受體：lgGFc受體（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）其他膜分子：LFA-1、IL-8R等（三）中性粒細胞的吞噬殺菌作用特點

1.無需激活即能夠發(fā)揮強大的殺菌作用，具有MPO殺菌系統(tǒng)。2.中性粒細胞主要對抗胞外寄生菌的感染。3.無抗原提呈作用。

三、NK細胞

（一）NK細胞的殺傷機制

1.釋放穿孔素/顆粒酶（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細胞的細胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質(zhì)迅速進入細胞內(nèi)，導致靶細胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細胞上形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關的酶系統(tǒng)而導致靶細胞凋亡。2.表達FasL

活化后NK細胞（FasL）＋靶細胞（Fas）→形成Fas三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結構域相聚成簇→與Fas相關死亡結構域蛋白結合→募集和激活caspase8→caspase8級聯(lián)反應導致靶細胞凋亡。3.分泌TNF-α

TNF-α＋靶細胞（I型TNF受體）結合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結構域相聚成簇→激活caspase8→導致靶細胞凋亡。4.抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）NK細胞（IgGFc受體、FcγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結合的腫瘤或病毒感染細胞。（二）NK細胞的生物學功能

1.抗感染2.抗腫瘤3.免疫調(diào)節(jié)功能

四、其它細胞（一）樹突狀細胞1.抗原提呈功能最強的免疫細胞，為專職抗原提呈細胞。2.參與胸腺內(nèi)T細胞的陽性選擇和陰性選擇、免疫耐受的誘導和免疫記憶的維持。3.分泌的多種細胞因子也廣泛參與免疫應答的調(diào)節(jié)。（二）肥大細胞和嗜堿性粒細胞生物學功能

1.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一道防線）。2.對IgE抗體結合的抗原迅速發(fā)生應答，引起急性變態(tài)反應性炎癥反應。3.抗寄生蟲感染。（三）嗜酸性粒細胞生物學功能1.殺傷寄生蟲和微生物。2.引起變態(tài)反應性炎癥損傷,與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用擴大炎癥性免疫應答。（四）B1細胞

1.分泌天然IgM的主要免疫細胞。2.IgM固定補體的能力較強，可通過補體的溶解效應清除相應的病原生物。

（五）NKT細胞和γδT細胞

1.對靶細胞的識別均不受MHC限制；2.殺傷機制也基本與αβT細胞相同；3.分泌多種細胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6和GM-CSF等，參與介導炎癥反應和免疫調(diào)節(jié)。第三節(jié)固有免疫分子的作用一、補體1.補體是參與固有免疫應答最重要的一類免疫效應分子。2.在感染早期，可相繼通過旁路途徑或MBL途徑激活補體系統(tǒng)。3.當抗體出現(xiàn)后，激活補體的經(jīng)典途徑，形成C5b6789n膜攻擊復合物（membraneattackcomplex,MAC），產(chǎn)生免疫溶解效應，有效地殺傷病原生物。

二、補體活化的水解片段的生物學效應1.C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。3.C3a和C5a與相應受體結合后，可激發(fā)肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生致炎作用。

調(diào)理作用示意圖三、細胞因子

1.免疫調(diào)節(jié)效應2.介導炎癥反應3.抗病毒、抗腫瘤效應四、防御素防御素（defensin）可破壞細菌細胞膜的完整性，導