pindred綜合征一種新型聽(tīng)力障礙的研究

pindred綜合征一種新型聽(tīng)力障礙的研究

pendred綜合征也稱為耳膜囊腫綜合征，是一種以家庭性甲狀腺疾病、先天性聽(tīng)力損失和碘有機(jī)化為特征的正常染色體遺傳疾病。Pendred綜合征為一種甲狀腺激素有機(jī)合成障礙疾病,最早為英國(guó)全科醫(yī)生Pendred于1896年首次報(bào)道。有報(bào)道稱本病發(fā)病率為1∶153000至7.5~10∶100000不等,大約占先天性聾的7.5%,是引起耳聾綜合征的主要原因之一。雖然該疾病的發(fā)病率并不低,但臨床上對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足,容易漏診。1綜合征的臨床表型及相關(guān)檢測(cè)1.1聽(tīng)力發(fā)展變化雙側(cè)感音神經(jīng)性聾是Pendred綜合征的主要臨床癥狀,耳聾的程度可存在差別,比較典型的為先天性雙耳重度感音神經(jīng)性聾,這類患者一般伴有言語(yǔ)障礙;另外,也有患者表現(xiàn)為聽(tīng)力緩慢進(jìn)行性下降,這類患者一般出現(xiàn)在兒童后期,大量報(bào)道顯示此類聽(tīng)力障礙發(fā)生的誘因常常為頭部外傷等,即使輕微的頭部外傷也可引起突發(fā)的重度感音神經(jīng)性聾,此類患者一般伴有內(nèi)耳畸形,如前庭水管擴(kuò)大等。本病可伴有眩暈,典型聽(tīng)力曲線為雙耳高頻重度感音神經(jīng)性聾,低頻有殘余聽(tīng)力,且低頻呈傳導(dǎo)性聾。Pendred綜合征患者的聽(tīng)力檢測(cè)特征為:純音測(cè)聽(tīng)及聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)檢測(cè)示蝸神經(jīng)反應(yīng)差,提示為神經(jīng)性聾,且聽(tīng)力受損以高頻為主,聽(tīng)力圖多為下降型,少數(shù)為平坦型,幾乎無(wú)上升型。1.2銀耳內(nèi)淋巴反流學(xué)說(shuō)前庭水管擴(kuò)大是Pendred綜合征患者最常見(jiàn)的內(nèi)耳畸形,即半規(guī)管總腳至前庭水管外口間1/2距離處直徑≥1.5mm。Pendred綜合征患者的顳骨解剖及影像學(xué)檢查(CT或MRI)示大多數(shù)伴有前庭水管擴(kuò)大伴或不伴有內(nèi)耳發(fā)育畸形,幾乎所有Pendred綜合征患者均有內(nèi)淋巴囊和內(nèi)淋巴管擴(kuò)大。前庭水管擴(kuò)大和內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管擴(kuò)大可能是導(dǎo)致進(jìn)行性聽(tīng)力下降的原因,此類患者可因腦壓突然變化,迫使兩層腦膜間內(nèi)淋巴囊內(nèi)容反流入耳蝸,囊內(nèi)高滲內(nèi)淋巴液進(jìn)入耳蝸基底回,損傷神經(jīng)感覺(jué)上皮,導(dǎo)致感音神經(jīng)性聾,這是目前受大多數(shù)學(xué)者傾向認(rèn)同的內(nèi)淋巴反流學(xué)說(shuō)。但有報(bào)道顯示,20%的單側(cè)前庭水管擴(kuò)大患者表現(xiàn)為雙側(cè)耳聾,而36%的雙側(cè)前庭水管擴(kuò)大患者表現(xiàn)為雙側(cè)耳聾,故認(rèn)為顳骨結(jié)構(gòu)異常與耳聾之間并不存在必然的聯(lián)系,耳聾可能是多種因素共同作用的結(jié)果,其病因?qū)W說(shuō)很多,如胚胎早期內(nèi)淋巴管發(fā)育障礙、妊娠早期母體病毒感染、遺傳等因素。前庭水管的發(fā)育特點(diǎn):大約在胚胎第4周時(shí),來(lái)源于外胚層的聽(tīng)泡在中胚層間充質(zhì)內(nèi)向背腹側(cè)發(fā)展,形成3個(gè)皺襞,起源于原始聽(tīng)囊的這3個(gè)分支,其中兩支發(fā)育成耳蝸和半規(guī)管,另一支發(fā)育成內(nèi)淋巴囊系統(tǒng)。胚胎早期的內(nèi)淋巴管短直寬大,隨著胚胎發(fā)育逐漸變得狹長(zhǎng),呈倒“J”字形,除前庭水管外內(nèi)耳迷路在胚胎20周時(shí)已基本發(fā)育完成,胎兒時(shí)期的前庭水管短直且粗大;出生以后,前庭水管可繼續(xù)發(fā)育變化,3~4歲時(shí),達(dá)到成人形狀。雷靂等研究發(fā)現(xiàn),整個(gè)胚胎期前庭水管處在不斷發(fā)育過(guò)程中,出生時(shí)橫向直徑均值無(wú)一達(dá)成人水平,因此在胚胎20周前出現(xiàn)影響內(nèi)耳發(fā)育的外界因素將不可避免地涉及耳蝸和前庭諸結(jié)構(gòu),這時(shí)出現(xiàn)的前庭水管擴(kuò)大多同時(shí)伴有其它內(nèi)耳畸形,如Mondini畸形;相反在20周之后出現(xiàn)的異常因素,則主要威脅前庭水管的生長(zhǎng)發(fā)育,導(dǎo)致臨床常見(jiàn)的單純前庭水管擴(kuò)大畸形,因此,外界因素在胚胎20周后或者出生后更易對(duì)前庭水管的發(fā)育造成影響。由于內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊發(fā)育至4歲接近成熟,在內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊發(fā)育期間聽(tīng)力進(jìn)行性下降,故很難在嬰兒早期診斷聽(tīng)力障礙。Pendred綜合征患者內(nèi)耳畸形的檢查方法:高分辨率CT為重要檢查方法,MRI內(nèi)耳水成像則是Pendred綜合征內(nèi)耳畸形的最終診斷依據(jù),內(nèi)耳MRI除直接顯示前庭水管擴(kuò)大外,還可顯示內(nèi)淋巴囊及淋巴管擴(kuò)大,除此之外,內(nèi)耳影像三維重建在Pendred的診斷中可能有良好的應(yīng)用前景。1.3阻制cod-主癌超早期發(fā)育的主觀原因甲狀腺腫也是Pendred綜合征的另一重要特征,約75%的患者有甲狀腺腫。本病典型的甲狀腺腫多在耳聾之后發(fā)現(xiàn),但也有出生時(shí)就存在的,初期甲狀腺腫通常表現(xiàn)為彌漫性,逐漸發(fā)展成多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。兒童常見(jiàn)為彌漫性腫大,可有結(jié)節(jié),在成人大多數(shù)有明顯的結(jié)節(jié)但無(wú)震顫及血管雜音,彌漫性甲狀腺腫的結(jié)節(jié)變?yōu)榧谞钕贋V泡增生及膠質(zhì)的累積所導(dǎo)致,有報(bào)道稱本病有癌變的可能。甲狀腺腫的大小與聽(tīng)力障礙程度無(wú)關(guān),可剛接觸到,也可以達(dá)200g以上,一般20~30歲時(shí)甲狀腺腫最顯著。Pendred綜合征患者甲狀腺腫的相關(guān)檢測(cè)方法:①甲狀腺功能測(cè)定:通常血T3、T4、TSH正常,但TSH常在正常水平的高限,甲球蛋白升高,僅有極少數(shù)患者甲狀腺功能低下;②過(guò)氯酸鹽排泌試驗(yàn):即第一次行甲狀腺攝131I率試驗(yàn)后口服過(guò)氯酸鉀10mg/kg,1h后再測(cè)131I攝取率,正常人無(wú)明顯下降,而本病患者下降>10%,呈陽(yáng)性反應(yīng)。表明碘在甲狀腺內(nèi)的有機(jī)化障礙,此項(xiàng)檢查為診斷本病的重要標(biāo)準(zhǔn)。但需要注意的是過(guò)氯酸鹽排泌試驗(yàn)對(duì)診斷Pendred綜合征并非100%敏感,一些情況如:甲狀腺素合成酶的先天性缺陷、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、服用抗甲狀腺藥物及甲狀腺內(nèi)無(wú)機(jī)碘過(guò)多時(shí),甲狀腺內(nèi)碘的有機(jī)化受阻,過(guò)氯酸鹽排泌試驗(yàn)也呈陽(yáng)性,應(yīng)注意與本病鑒別;③B超:表現(xiàn)為甲狀腺?gòu)浡阅[大,有的伴有結(jié)節(jié)。2pds基因突變本病的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入,取得了一定進(jìn)展。Sheffield等和Coyle等分別證實(shí)了Pendred綜合征致病基因位于7q,隨后,于1997年Everett等通過(guò)定向克隆技術(shù)成功分離到該致病基因,并命名為SLC26A4基因即PDS基因。PDS基因位于染色體7q22.3-2q31.1,定位PDS基因于D7S501和D7S692之間約1.7cm長(zhǎng)的DNA序列,含有21個(gè)外顯子,編碼1個(gè)含780個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),即pendrin蛋白。pendrin蛋白是一種高度疏水性的跨膜碘/氯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,為PDS基因編碼產(chǎn)物。目前研究發(fā)現(xiàn),pendrin蛋白主要在甲狀腺、內(nèi)耳和腎臟表達(dá),也有文獻(xiàn)報(bào)道其在子宮內(nèi)膜和胎盤(pán)、乳腺、肺、前列腺、睪丸等也有表達(dá)。因此,當(dāng)PDS基因發(fā)生突變時(shí)使pendrin蛋白功能發(fā)生改變而致病,目前已經(jīng)報(bào)道的PDS基因的突變位點(diǎn)超過(guò)150個(gè),其中絕大部分是錯(cuò)義突變,另外還有框移突變和剪接位點(diǎn)突變。這些突變?cè)趍RNA鏈上的分布無(wú)明顯聚集現(xiàn)象,除外顯子20尚未發(fā)現(xiàn)突變外,其余各個(gè)外顯子上均檢測(cè)到突變位點(diǎn)。在甲狀腺內(nèi)pendrin蛋白有較高表達(dá),pendrin蛋白位于甲狀腺濾泡細(xì)胞游離緣膜上,其功能為碘/氯泵,當(dāng)?shù)怆x子從基底膜側(cè)吸收到甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞后,pendrin蛋白及時(shí)把碘離子轉(zhuǎn)運(yùn)到濾泡膠質(zhì)內(nèi),與甲狀腺過(guò)氧化物酶作用導(dǎo)致碘的有機(jī)化,并與甲狀腺球蛋白結(jié)合,維持甲狀腺的正常功能。pendrin蛋白在RNA水平受濾泡內(nèi)甲狀腺球蛋白濃度的調(diào)節(jié),與碘在游離緣上有機(jī)化后與甲狀腺球蛋白(酪氨酸)結(jié)合,然后進(jìn)入甲狀腺濾泡腔,故甲狀腺球蛋白濃度升高對(duì)TSH有抑制作用,但TSH對(duì)pendrin的表達(dá)影響不大。還有一種受TSH調(diào)節(jié)的甲狀腺濾泡細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,位于濾泡細(xì)胞基底膜上,從血流中攝取碘;也從另一方面說(shuō)明pendrin蛋白可能并不是主要的或者唯一的游離緣膜上碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,這可能是大部分Pendred綜合征患者甲狀腺功能正?；騼H為亞臨床型甲減的原因。有學(xué)者推測(cè)PDS基因的甲基化是甲狀腺癌發(fā)生過(guò)程中的早期事件,大量實(shí)驗(yàn)證明pendrin蛋白表達(dá)與甲狀腺癌的分化程度有關(guān),即分化好的癌系其表達(dá)水平高于分化差的癌系,高分化的甲狀腺癌組織中pendrin蛋白表達(dá)也比低分化的甲狀腺癌組織高,這也為探討在基因水平治療甲狀腺癌提供了理論支持。在內(nèi)耳,pendrin蛋白與氯/甲酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān),對(duì)維持內(nèi)淋巴環(huán)境穩(wěn)定有重要意義,因此PDS基因突變可導(dǎo)致pendrin蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變,進(jìn)而內(nèi)耳氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,導(dǎo)致前庭水管和內(nèi)淋巴管內(nèi)壓升高,引起內(nèi)耳毛細(xì)胞受損和聽(tīng)神經(jīng)萎縮,致使聽(tīng)力下降甚至耳聾。同樣,pendrin蛋白在腎臟也有表達(dá),但是具有區(qū)域性,主要表達(dá)在腎皮質(zhì)區(qū)Henle′s袢上升段厚壁上皮細(xì)胞的游離極和遠(yuǎn)段集合管(CCD)楔細(xì)胞亞群,其功能主要是表現(xiàn)在尿液中碳酸氫鹽的重吸收,對(duì)維持人體酸堿平衡的調(diào)節(jié)具有重要作用。另外,除PDS基因外,Yang等研究表明FOXI1基因的突變也與本病有密切關(guān)系,認(rèn)為其作為轉(zhuǎn)錄因子參與PDS基因的表達(dá),但尚未應(yīng)用于指導(dǎo)臨床,仍處于研究階段。3診斷與治療pen德綜合征的區(qū)別3.1內(nèi)耳畸形結(jié)構(gòu)臨床癥狀與Pendred綜合征較為相似,可有神經(jīng)性聾、甲狀腺腫、甲狀腺功能低下、智商減低以及嚴(yán)重語(yǔ)言障礙,但不表現(xiàn)為以前庭水管擴(kuò)大為主的內(nèi)耳畸形,也無(wú)PDS基因突變及隱性遺傳特征。3.2大前庭水管綜合征可有感音神經(jīng)性聾以及以前庭水管擴(kuò)大為主的內(nèi)耳畸形,并且有PDS基因突變,但無(wú)甲狀腺腫大,可用過(guò)氯酸鹽排泌試驗(yàn)進(jìn)行鑒別。3.3pds基因突變可伴有聽(tīng)力下降,主要為中耳滲液所致,還有智能落后、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢、生理功能低下等,本病無(wú)PDS基因突變及遺傳特征,一般給予甲狀腺激素治療后癥狀能明顯緩解。3.4ed綜合征相關(guān)檢查可有神經(jīng)性聾、甲狀腺腫等癥狀,與Pendred綜合征較為相似,一般無(wú)內(nèi)耳畸形及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)通路改變,主要鑒別方法為采用CT或MRI檢查耳蝸及聽(tīng)性腦干反應(yīng)檢查聽(tīng)神經(jīng)傳導(dǎo)通路。4其他特殊的神經(jīng)治療隨著耳聾基因診斷的應(yīng)用、新生兒聽(tīng)力聯(lián)合基因篩查的實(shí)施,為嬰兒期診斷Pendred綜合征提供了有效的技術(shù)手段,對(duì)實(shí)現(xiàn)該病的早期診斷早期干預(yù)和治療具有重要意義;此外,產(chǎn)前基因診斷亦可為耳聾家庭提供科學(xué)的生育指導(dǎo),有效地避免聾兒的出生。關(guān)于本病耳聾的治療,目前并無(wú)特效療法。但當(dāng)患者早期突然發(fā)生聽(tīng)力下降時(shí)可采用改善內(nèi)耳微循環(huán)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)并配合休息治療;對(duì)于已經(jīng)形成的感音神經(jīng)性聾患者,可以早期配戴助聽(tīng)器,并開(kāi)展相關(guān)特殊的防治耳聾教育;發(fā)展至重度耳聾后植入人工耳蝸可作為一種重要的治療手段。此類患者應(yīng)避免舉重或其它劇烈運(yùn)動(dòng),建議每半年或1年行純音測(cè)聽(tīng)等檢查,以監(jiān)測(cè)聽(tīng)力障礙的發(fā)展情況。本病甲狀腺腫的治療,一般使用甲狀腺素治療,既可彌補(bǔ)因過(guò)氧化物酶缺陷引起的甲狀腺激素合成不足,也可抑制因TSH過(guò)度分泌導(dǎo)致的甲狀腺增生,甚至可使腫大的腺體縮小,故建議終生以甲狀腺素替代治