肺淋巴管平滑肌瘤病研究進(jìn)展

肺淋巴管平滑肌瘤病研究進(jìn)展

肺淋巴管平滑肌瘤（plm）是一種罕見的彌漫性肺部疾病，病因未知。最早由Burrell等于1937年報(bào)道。該病以異常的平滑肌細(xì)胞(LAM細(xì)胞)在氣道、淋巴管、血管等中異常增殖為特點(diǎn),亦可累及縱膈、后腹膜淋巴結(jié)等,最終導(dǎo)致患者呼吸衰竭從而危及生命。目前對(duì)PLAM的病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但隨著對(duì)該病研究的不斷深入,目前有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。1臨床癥狀的病理變化PLAM絕大多數(shù)發(fā)生于育齡期婦女,平均發(fā)病年齡為40歲。但亦有男性病例相關(guān)報(bào)道。臨床表現(xiàn)多為進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性氣胸、咳嗽等,亦可出現(xiàn)胸痛、咯血、乳糜胸、腹水等。肺功能檢查多為阻塞性通氣功能障礙和彌散功能減退。影像學(xué)檢查尤其是高分辨率CT(HRCT)有助于該病的診斷,其特征性改變表現(xiàn)為兩肺彌漫均勻分布的薄壁囊性氣腔。目前對(duì)PLAM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理診斷。病理改變表現(xiàn)為肺間質(zhì)、氣管、支氣管、血管及淋巴管周圍未成熟的平滑肌異常增生,氣道阻塞,形成彌漫性囊性氣腔。對(duì)黑色素瘤雜交的單克隆抗體(HMB45)、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白等免疫組化染色呈陽(yáng)性。2tsc2基因目前認(rèn)為PLAM既可以作為結(jié)節(jié)性硬化(tuberoussclerosiscomplex,TSC)累及肺部的表現(xiàn),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有1%~4%的TSC患者合并有LAM(TSC-LAM);亦可作為一種散發(fā)的、非遺傳性疾病(sporadicLAM)。TSC是一種常染色體顯性遺傳疾病,但自發(fā)突變、無(wú)家族史者約占65%~86%。該病臨床表現(xiàn)為癲癇、精神發(fā)育遲緩以及在腦、視網(wǎng)膜、肺部、腎臟、皮膚、心臟等形成錯(cuò)構(gòu)瘤。TSC-LAM被認(rèn)為是TSC累及肺部的病變之一。此外,目前發(fā)現(xiàn)多發(fā)小結(jié)節(jié)樣肺泡細(xì)胞增生(multifocalmicronodularpneumocytehyperplasia,MMPH)亦為TSC相關(guān)肺部損害,該病可與PLAM同時(shí)并存?，F(xiàn)有研究表明TSC的發(fā)生與基因TSC1或TSC2的突變有關(guān)。Povey等在對(duì)TSC相關(guān)家族研究后發(fā)現(xiàn),在有家族史的患者中50%與TSC1的突變有關(guān),剩余50%與TSC2的突變有關(guān);但在所有TSC患者中,TSC2突變者約占70%。故而由TSC2突變導(dǎo)致的TSC-LAM遠(yuǎn)多于由TSC1突變所致的。TSC1、TSC2均為抑癌基因。TSC1定位于9q34,編碼被命名為hamartin的蛋白。TSC2定位于16p13,編碼被命名為tuberin的蛋白,該基因包含有與rap1GAP(一種鳥苷三磷酸酶激動(dòng)蛋白)相似序列,被認(rèn)為是鳥苷三磷酸酶(GTPases)超家族成員。目前發(fā)現(xiàn),hamartin和tuberin在對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖、細(xì)胞黏附等方面均起調(diào)節(jié)作用。最近由Goncharova等進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)tuberin發(fā)生突變或缺失時(shí),會(huì)導(dǎo)致p70S6激酶(p70S6K)的激活,進(jìn)而促使具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的核糖體蛋白S6(S6)的高度磷酸化,促進(jìn)蛋白的合成,而當(dāng)重新引入tuberin時(shí)則上述效應(yīng)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。根據(jù)Knudson的兩次打擊學(xué)說(shuō)(two-hittheory),TSC1或TSC2的一個(gè)等位基因發(fā)生種系突變(germlinemutation)后,體內(nèi)某些細(xì)胞的另一等位基因再次發(fā)生體細(xì)胞突變(somaticmutation),表現(xiàn)為雜合子丟失(lossofheterozygosity,LOH),使TSC1或TSC2失活進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞增殖等調(diào)節(jié)的失控,最終誘發(fā)腫瘤的形成。故而TSC-LAM首先是由種系突變所引發(fā)的。腎血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma,AML)是一種由平滑肌、脂肪、異形血管構(gòu)成的良性腫瘤。70%的TSC患者合并有腎血管平滑肌脂肪瘤;而63%LAM患者合并有腎血管平滑肌脂肪瘤。此外54%的腎血管平滑肌脂肪瘤被發(fā)現(xiàn)合并存在TSC2雜合子丟失。這些提示sporadicLAM與TSC基因的突變有關(guān)。sporadicLAM合并的腎血管平滑肌瘤被發(fā)現(xiàn)存在TSC2雜合子丟失現(xiàn)象,進(jìn)而通過(guò)單鏈構(gòu)型多態(tài)性(SSCP)分析,在sporadicLAM患者的肺LAM細(xì)胞中,以及腎血管平滑肌脂肪瘤中發(fā)現(xiàn)存在TSC2的突變,但在周圍正常肺、腎臟組織中未發(fā)現(xiàn)TSC2的突變。根據(jù)Knudson理論,sporadicLAM可能是由于TSC2發(fā)生連續(xù)兩次的體細(xì)胞突變所致。但TSC2突變并未在所有患者中被檢測(cè)出,可能的原因是實(shí)驗(yàn)中被其它不表達(dá)突變TSC2的肺細(xì)胞所污染;亦可能是TSC2突變存在多樣性,如在TSC2非編碼區(qū)發(fā)生突變等,從而導(dǎo)致SSCP在檢測(cè)突變時(shí)受限。但是否存在由TSC1突變所引起的sporadicLAM呢?如上面所述,目前發(fā)現(xiàn)TSC2突變的傾向性遠(yuǎn)大于TSC1,而有研究表明,通過(guò)對(duì)由于TSC1突變所引起的TSC患者的腦、腎臟、皮膚、視網(wǎng)膜等臨床檢查后發(fā)現(xiàn),其受影響程度較TSC2突變所引起的相對(duì)輕。通常PLAM患者只有當(dāng)出現(xiàn)足夠臨床癥狀時(shí)才會(huì)就醫(yī)。因而在現(xiàn)有可用于研究的患者中,可能忽視了由TSC1突變所引起的sporadicLAM。3激素替代療法TSC在男女中發(fā)病比例相當(dāng),但PLAM患者絕大多數(shù)為育齡期婦女。當(dāng)懷孕、月經(jīng)、使用雌激素或口服避孕藥時(shí),PLAM癥狀會(huì)加重。這些均提示雌激素可能在PLAM的發(fā)病中起著重要作用。目前在PLAM組織中已被證實(shí)存在有雌激素受體,在使用激素替代療法后雌激素受體有下調(diào)現(xiàn)象。雌激素替代療法是除肺移植外的主要治療方法,包括使用孕激素、卵巢切除術(shù)、三苯氧胺、促性腺激素釋放激素拮抗劑等,但療效仍有爭(zhēng)議。病理學(xué)顯示PLAM與腎血管平滑肌脂肪瘤在組織學(xué)、免疫組化方面極為相似。最近Yu等發(fā)現(xiàn)三苯氧胺,作為雌激素的拮抗劑,在PLAM合并發(fā)生的腎血管平滑肌脂肪瘤細(xì)胞中卻表現(xiàn)為與雌激素相同的激動(dòng)作用。這提示可能在部分PLAM病例中,三苯氧胺等雌激素拮抗劑起到激動(dòng)劑作用。這在某種程度上可以解釋為何使用雌激素替代療法后患者癥狀反而進(jìn)一步加重。4lam細(xì)胞的變異性早在1966年,Cornog等就推測(cè)LAM細(xì)胞類似于平滑肌細(xì)胞。LAM細(xì)胞對(duì)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)合蛋白及彈性蛋白等免疫組化染色呈陽(yáng)性,這提示LAM細(xì)胞具有平滑肌細(xì)胞特征。在LAM細(xì)胞中,HMB45與增殖細(xì)胞核抗原(PCNA,一種細(xì)胞增殖的標(biāo)記)在免疫組化染色方面存在相反關(guān)系。其中梭形細(xì)胞(spindle-shapedcells)對(duì)HMB45的免疫組化染色存在較少的陽(yáng)性率,而對(duì)PCNA的免疫組化染色則存在較多的陽(yáng)性率;而類上皮樣細(xì)胞(epithelioid-likecells)則正好相反。由此推測(cè),LAM細(xì)胞存在變異性。而這種變異性也許可以解釋Yu等試驗(yàn)的結(jié)果。目前被認(rèn)為可以治愈PLAM的唯一治療方法是肺移植。在此前的相關(guān)報(bào)道中,有三例PLAM病例在肺移植后又出現(xiàn)移植肺復(fù)發(fā),而這些患者所用供體均為男性來(lái)源。在對(duì)其中兩例病例的復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行Y染色體探針原位雜交后發(fā)現(xiàn),PLAM病灶中包含Y染色體。這似乎表明LAM細(xì)胞有來(lái)源于供體的可能?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)LAM細(xì)胞與周圍其它細(xì)胞密切結(jié)合在一起。由于在上述研究中,Y染色體探針原位雜交與肌動(dòng)蛋白免疫組化染色在彼此獨(dú)立的載玻片上進(jìn)行,因而含有Y染色體的細(xì)胞并不一定是LAM細(xì)胞。最近Magdalena等利用DNA指紋等技術(shù)對(duì)供體亦為男性的另一PLAM病例的復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行了分析,證實(shí)LAM細(xì)胞來(lái)源于患者本人。對(duì)于移植肺后PLAM的復(fù)發(fā),可能的一種假設(shè)是LAM細(xì)胞具有惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),即LAM細(xì)胞從患者的其它部位轉(zhuǎn)移到了供體肺。由于PLAM與腎血管平滑肌脂肪瘤在組織學(xué)、免疫組化及超微結(jié)構(gòu)上極為相似,且在腎血管平滑肌脂肪瘤中發(fā)現(xiàn)存在與PLAM相同的TSC2突變,故而推測(cè)移植后復(fù)發(fā)的LAM細(xì)胞可能來(lái)源之一是腎血管平滑肌脂肪瘤。另?yè)?jù)報(bào)道,已發(fā)現(xiàn)有TSC相關(guān)性腎癌的存在,并對(duì)HMB45免疫反應(yīng)呈陽(yáng)性。但問(wèn)題是并非所有PLAM患者均合并有腎血管平滑肌脂肪瘤。如上面所述Magdalena等報(bào)道的病例就是在生前及死后尸解均未發(fā)現(xiàn)合并有腎血管平滑肌脂肪瘤。因而對(duì)LAM細(xì)胞的起源、性質(zhì)等有待于進(jìn)一步的研究。5小結(jié)PLAM是一種罕見疾病,對(duì)該病的病因、發(fā)病機(jī)制等尚未十分清楚。但有證據(jù)表明,PLAM的發(fā)病與基因TSC1或TSC2的突變有關(guān),其中TSC-LAM與種系細(xì)胞的突變有關(guān),而spora