皂苷防治心血管疾病研究進(jìn)展

皂苷防治心血管疾病研究進(jìn)展

中藥肥皂的主要成分是肥皂和糖鏈。根據(jù)甾醇的結(jié)構(gòu)，它可以分為兩類：體棗籽醇（sterodio汗水）和特列丙烯酸酯（treopentiersolution）。皂苷在自然界中的分布極為廣泛。許多常用中藥如人參、黃芪、甘草、柴胡、麥冬、知母等都含有大量皂苷。早期皂苷的研究主要為皂苷元和極性較小的皂苷,到了20世紀(jì)80年代后隨著分離技術(shù)和結(jié)構(gòu)研究手段的飛速發(fā)展,又分離出許多新的甾體皂苷,尤其是極性較大、糖鏈較長(zhǎng)的皂苷研究有了突破性的進(jìn)展。正是由于皂苷化學(xué)的發(fā)展,促進(jìn)了其生物活性的發(fā)展,特別是抑癌、降血糖、免疫調(diào)節(jié)、防治心血管疾病等作用日益引起了全世界的關(guān)注。本文就皂苷在防治心血管疾病方面的作用作一綜述。1化學(xué)結(jié)構(gòu)1.1哌體皂苷類型甾體皂苷的皂苷元基本骨架屬于螺甾烷(spirostane)的衍生物,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),已研究了近150種植物400多種天然甾體皂苷。依照甾體皂苷元F環(huán)的環(huán)合狀態(tài),可將其分為螺旋甾烷型甾體皂苷(spirostanolsaponin)和呋喃甾烷型甾體皂苷(furostanolsaponin)。張劍波等最近就綜述列舉了雙糖鏈呋甾皂苷214個(gè)。1.2發(fā)酵劑、皂苷三萜類化合物結(jié)構(gòu)類型很多,已發(fā)現(xiàn)達(dá)30余種類型,除了個(gè)別是無(wú)環(huán)三萜、二環(huán)三萜及三環(huán)三萜外,主要是四環(huán)三萜和五環(huán)三萜兩大類。三萜皂苷已成為天然產(chǎn)物研究中最活躍和進(jìn)展最快的領(lǐng)域。Mahato等綜述了1990~1994年間新發(fā)現(xiàn)的幾百種三萜化合物的結(jié)構(gòu)和活性;Connolly等綜述的1997年一年報(bào)道的新三萜類化合物就有300余種。2藥理作用2.1地區(qū)合成化合物對(duì)血小板聚集的影響血小板聚集和血栓形成是缺血性心腦損傷的重要原因。關(guān)于血小板聚集的分子生物學(xué)機(jī)制,有報(bào)道認(rèn)為,血小板聚集實(shí)質(zhì)上是個(gè)Ca2+依賴的、纖維蛋白原的橋聯(lián)過(guò)程,即在Ca2+存在的情況下,纖維蛋白原的兩端各與一個(gè)血小板膜GPⅡ/Ⅲ復(fù)合物相連而實(shí)現(xiàn)。近年研究表明,除纖維蛋白原粘連血小板Ⅱb/Ⅲa外,Vwf粘連血小板膜GPⅠb,GPⅡb/Ⅲa在血小板聚集機(jī)制中也很重要。Zhang等對(duì)知母中知母皂苷Ⅰ(An-Ⅰ,1),Ⅰa(An-Ⅰa,2),B-Ⅰ(TB-Ⅰ,3),B-Ⅱ(TB-Ⅱ,4),B-Ⅲ(TB-Ⅲ,5),A-Ⅲ(TA-Ⅲ,6)共6種甾體皂苷進(jìn)行了考察,結(jié)果顯示,6個(gè)化合物均能抑制血小板聚集,其中A-Ⅲ的抑制活性最強(qiáng)。Kanama等報(bào)道,從知母根莖中分離得到的2種新的呋甾皂苷——知母皂苷E1(7)和E2(8)對(duì)人血小板聚集也有抑制作用,見(jiàn)圖1。彭軍鵬等對(duì)百合科蔥屬植物蒜(AlliumsativumL.)的鱗莖中分離得到的化合物研究中發(fā)現(xiàn),大蒜總皂苷有抗血小板聚集的作用,其IC50為2.73mg·mL-1;而從對(duì)大蒜水溶性部分分離得到的新呋甾皂苷proto-iso-eruboside-B(Ⅰ),螺甾皂苷iso-eruboside-B(Ⅲ)和adenosine(Ⅴ)3種單體化合物對(duì)血液凝聚性的測(cè)試中表明,Ⅴ的IC50為0.19mg·mL-1,而Ⅰ和Ⅲ均沒(méi)有抑制血小板聚集的作用。同時(shí),蒺藜莖葉總皂苷也有顯著的抗血小板聚集作用。乙酰膽堿(Ach)能使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一種血管舒張物質(zhì),稱為內(nèi)皮舒張因子(endotheliumderivedrelaxoingfactor,EDRF),這是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的又一種活性很強(qiáng)的物質(zhì),有舒張血管與抗血小板聚集作用,其主要是一氧化氮(NO)氣體或含有NO的加合物。五加科植物人參(Panaxginseng)是一類很重要的作用于心血管系統(tǒng)的三萜皂苷。人參皂苷能保護(hù)血管免受自由基損傷,這可能是它激活血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(NOS)釋放NO的結(jié)果,從而達(dá)到抗血小板聚集的目的。前列腺素I2(PGI2)及血管松弛因子主要由血管內(nèi)皮合成,均具有擴(kuò)張血管及抑制血小板聚集作用,對(duì)血小板聚集引起的血管痙攣具有保護(hù)作用。三七總皂苷可升高大鼠動(dòng)脈壁PGI2的合成及降低血小板血栓素A2(TXA2),從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。2.2amashie檢測(cè)大鼠體內(nèi)的ch血脂主要包括膽固醇(Ch)、甘油三酯(TG)和磷脂(PL)等,Ch又包括膽固醇酯(CE)和游離膽固醇(FC),兩者相加稱為總膽固醇(TC)。Ch與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系特別密切,TC和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變的主要脂質(zhì),所以長(zhǎng)期以來(lái)研究TC和LDL-C的藥物一直是降血脂藥的重點(diǎn)。研究表明,pamaqueside(9)對(duì)倉(cāng)鼠Ch的吸收有抑制作用,結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2。苜蓿皂苷也顯示出其對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的降血脂作用。有人從滇產(chǎn)中藥點(diǎn)花黃精(PolygonatumpunctatumRoyleNom.Nud.exKunth)中分離得到了兩種甾體皂苷——dioscin和protodioscin,并分別用SD大鼠和ICR小鼠對(duì)其進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)dioscin和protodioscin能降低大鼠和小鼠血清TC,升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,具有較好的降血脂作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,天然的或合成的皂苷能夠抑制膽固醇的吸收和降低血清中的膽固醇的含量。正是基于這一重要的藥理作用可用于治療高膽固醇血癥,于是Harwood等將tiqueside對(duì)膽固醇的吸收和代謝作用做了評(píng)價(jià)。他們選用雄性敘利亞倉(cāng)鼠作動(dòng)物模型,連續(xù)2周攝入高膽固醇食物,用tiqueside以每天150mg·kg-1的劑量連續(xù)口服4d,結(jié)果顯示其明顯的降膽固醇作用。同樣,Harris等分別對(duì)正常人和高脂血癥的患者用tiqueside(10)做了研究,結(jié)果表明其可顯著降低血清中LDL-C的含量,并抑制人膽固醇的吸收。tiqueside結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3。2.3特定化合物對(duì)pde活性的影響環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是由ATP在腺苷酸環(huán)化酶(AC)催化下轉(zhuǎn)化而來(lái)的,它是一個(gè)重要的第二信使,在細(xì)胞內(nèi)廣泛存在,抑制鈣依賴性的磷酸二酯酶(PDE)而使cAMP含量增加是腦血管、冠狀動(dòng)脈和外圍血管擴(kuò)張的一個(gè)重要機(jī)制,因此現(xiàn)已將測(cè)定某化合物對(duì)PDE是否有抑制作用作為尋找治療心血管疾病藥物的初篩實(shí)驗(yàn)。Nakamura等從Agapanthusinapertus中分離得到的系列甾體皂苷11,12,13,見(jiàn)圖4,進(jìn)行PDE的抑制活性的測(cè)定,它們的cAMP抑制活性比罌粟堿強(qiáng),IC50為3.0×10-5mol·L-1。但是含鼠李糖基的11比不含鼠李糖基的12活性高出近22~64倍。蒺藜皂苷是從蒺藜科植物Tribulusterrestrisl地上全草提取精制而成的甾體化合物。藥理實(shí)驗(yàn)表明其能使家兔中的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)和cAMP含量增加,可能是通過(guò)抑制鈣依賴性的PDE,而cGMP和cAMP含量增加可導(dǎo)致血管舒張、血流量增加,改善周圍循環(huán)和組織的代謝。Liu等發(fā)現(xiàn)人參總皂苷可通過(guò)抑制PDE使cAMP的含量增加。2.4肌耐癟的能力心肌缺血的主要原因是氧供應(yīng)不足,增加冠脈流量固然可調(diào)整氧的供應(yīng),降低心肌耗氧量亦能改善供求關(guān)系。據(jù)報(bào)道,人參皂苷Rb+R0可防止因心肌缺血引起的ATP突增而具有保護(hù)心肌的作用。人參總皂苷能顯著減慢心率,使心臟負(fù)荷和耗氧量降低,同時(shí)還可增強(qiáng)心肌耐缺氧的能力,這些都是其抗心肌缺血的重要原因。金有豫等利用整體家兔心臟缺血再灌注損傷和離體大鼠工作心臟模型,從功能、生化指標(biāo)觀察知母皂苷D對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。結(jié)果顯示,知母皂苷D能降低心肌缺血再灌注引起的心電圖改變,抑制心肌缺血再灌注過(guò)程中血清肌酸激酶(CK)(P<0.01)及丙二醛(MDA)(P<0.01)含量的增高,減少心肌梗死范圍(P<0.01)。表明皂苷對(duì)心肌缺血再灌注損傷還具有保護(hù)作用。張灼等應(yīng)用大鼠離體工作心臟模型研究黃芪皂苷對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響,結(jié)果表明缺血再灌注組的主動(dòng)脈壓、左室收縮壓、左室內(nèi)壓最大變化速率均顯著下降(P<0.05),而左室舒張末期壓、等容舒張期心室內(nèi)壓下降的時(shí)間常數(shù)(T值)顯著增高(P<0.05),顯示了黃芪皂苷對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。2.5對(duì)電生理特性的影響心率及心動(dòng)節(jié)律的改變,心臟沖動(dòng)形成和(或)沖動(dòng)傳導(dǎo)的異常稱為心律失常。臨床絕大多數(shù)的抗心律失常藥物都是通過(guò)影響心肌電興奮過(guò)程中不同時(shí)相的離子通道和離子流,使其電生理特性的興奮性、傳導(dǎo)性等產(chǎn)生變化而起作用。三七總皂苷及三七根中提取的三醇苷都有抗心律失常作用。陳修等給狗靜脈注射人參總皂苷,觀察其對(duì)狗心內(nèi)點(diǎn)刺激所致室性心動(dòng)過(guò)速閾值的影響,結(jié)果表明人參總皂苷能顯著提高電致室性心動(dòng)過(guò)速的閾值,說(shuō)明其有抗心律失常作用。此外,從越南重樓中提取的呋喃甾烷型皂苷methylprotogracillin能明顯提高小鼠心肌細(xì)胞的搏動(dòng)頻率,在0.02mg·mL-1濃度時(shí)即能提高70%以上。2.6慢鈣通道率加快ca2+可逆轉(zhuǎn)化作用鈣通道阻滯劑是指在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子選擇性通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、從而減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。其作用環(huán)節(jié)是阻滯Ca2+的進(jìn)入、而非拮抗Ca2+的作用。三七總皂苷1mg·mL-1降低異丙腎上腺素誘發(fā)心率加快的幅度,20min后其峰值下降30%,提高Ca2+可逆轉(zhuǎn)化作用,表明三七總皂苷對(duì)慢鈣通道有阻滯作用。人參二醇苷(panaxadiolsaponins,PDS)是三七根中提取的成分,它能非選擇性地抑制多種來(lái)源的激動(dòng)Ca2+所致的平滑肌的收縮,通過(guò)抑制胞外Ca2+內(nèi)流和胞內(nèi)Ca2+釋放來(lái)阻止細(xì)胞內(nèi)鈣過(guò)度負(fù)荷,具有非選擇性鈣通道阻滯作用,而上述三七皂苷的這一作用正是與其所含的二醇苷有關(guān)。Jiang等向新生Wistar大鼠心室肌細(xì)胞培養(yǎng)基中加入大豆皂苷單體Ⅰ(14),A1(15),A2(16)各2μg·mL-1,呈現(xiàn)自發(fā)性搏動(dòng)的群落數(shù)及心肌細(xì)胞動(dòng)作電位各參數(shù)減小,Ca2+80μg·mL-1能使之逆轉(zhuǎn),顯示有鈣通道阻滯作用,見(jiàn)圖5。3對(duì)小板聚集功能的影響近幾年來(lái)作為總的甾體皂苷開(kāi)發(fā)成新藥的用于臨床且療效較好,特別是作為治療心血管疾病的藥物療效顯著。地奧心血康膠囊就是從黃山藥(DioscoreapanthaicaPrainetBuckill)植物中提取的甾體皂苷精制而成的純中藥制劑。該藥經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,其治療冠心病的有效部分是8種甾體皂苷,含量在90%以上,其中3種呋甾皂苷含量較高,另外5種為薯蕷皂苷元的衍生苷。地奧心血康對(duì)冠心病心絞痛發(fā)作療效顯著,經(jīng)713例臨床觀察6個(gè)月,總有效率為91.0%,心電圖改善總有效率為53.5%。同時(shí)還發(fā)現(xiàn),地奧心血康膠囊對(duì)血脂的作用和對(duì)二磷腺苷(ADP)與腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集功能的影響。其中血膽固醇由治療前(6.8±1.1)mmol·L-1降至治療后(6.3±1.1)mmol·L-1,血甘油三酯由治療前(2.4±0.8)mmol·L-1降至治療后(1.9±0.7)mmol·L-1;ADP使聚集率由治療前(68±15)%降至治療后(60±15)%,腎上腺素使聚集率由治療前(73±15)%降至治療后(64±12)%,經(jīng)t檢驗(yàn)分析,差別均有非常顯著的意義(P<0.01)。另外,地奧心血康膠囊還有減少心肌耗氧量、增加冠狀動(dòng)脈血流量,改善末梢微循環(huán)等作用,對(duì)減輕心肌損傷、保護(hù)心臟有明顯效果。心腦舒通是以蒺藜總皂苷制成的膠囊劑,臨床上主要用于治療心腦血管系統(tǒng)的疾病。王博文等對(duì)蒺藜皂苷治療冠心病心絞痛406例臨床觀察的結(jié)果表明,其緩解心絞痛癥狀有效的為334例,總有效率為82.3%,顯著高于對(duì)照組(67.2%);改善心電圖的總有效率為52.7%,而與對(duì)照組的總有效率35.8%相比也有顯著性差異。這說(shuō)明蒺藜皂苷具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌供血的作用,對(duì)治療冠心病心絞痛有較好的療效。楊學(xué)義等對(duì)心腦舒通的臨床研究結(jié)果顯示,心腦舒通不僅能改善心血管功能、改善甲皺微循環(huán)的流速與流態(tài)、改善血液流變學(xué)及腦缺血部位的血流量,而且還能解聚血小板的聚集,降低纖維蛋白原的含量。提示心腦舒通能提高心肌細(xì)胞清除氧自由基的能力,減少氧自由基在心肌細(xì)胞內(nèi)的積累,從而達(dá)到抗氧化的目的,減輕心腦缺血、缺氧損傷的作用,而且心腦舒通還具有預(yù)防小動(dòng)脈系統(tǒng)的血栓發(fā)生和發(fā)展的可能。高血壓、冠心病心絞痛、心肌梗死、腦動(dòng)脈硬化癥、一過(guò)性腦缺血、腦血栓和腦梗死等均是慢性病,需要長(zhǎng)期治療,而心腦舒通則適合于長(zhǎng)期防治心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。盾葉冠心寧為盾葉薯蕷(DioscoreazingiberensisC.H.Wright)根莖水溶性皂苷制劑,臨床治療冠心病、心絞痛效果較好,現(xiàn)已