小腸淋巴管擴張癥的診斷與治療

小腸淋巴管擴張癥的診斷與治療

腸淋巴管擴張（il）是一種罕見的腸疾病，于196年首次報告。這是由于腸淋巴管的回流，腸淋巴管和（或）乳頭管擴張、破裂，以及滲巴液。該病主要累及空腸和回腸,診斷有賴于小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡?，F(xiàn)對該病的研究進展作一介紹,以期提高對該病的認識。1淋巴管擴張的調(diào)控IL分為原發(fā)性和繼發(fā)性,原發(fā)性小腸淋巴管擴張癥(primaryintestinallymphangiectasia,PIL)又稱Waldmann病,其病因不明,至今全球報道不足200例,常由巨淋巴管癥和先天淋巴管發(fā)育不良所致,被認為是一種先天性疾病和常染色體隱性遺傳病。淋巴管血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)-C/VEGF-D,可通過活化血管內(nèi)皮生長因子受體3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-3,VEGFR-3)促進淋巴管生成。淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1可將透明質(zhì)酸通過淋巴內(nèi)皮轉(zhuǎn)運至淋巴。Prox-1是淋巴管生成最基本的調(diào)控因子。叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子C2和專司控制血管生長及發(fā)展的基因SOX18也與淋巴管生成有關(guān)。Hokari等發(fā)現(xiàn),VEGFR-3和淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1在與擴張的淋巴管相對應(yīng)的黏膜固有層表達明顯增加,而在黏膜深部則明顯減少。淋巴管擴張患者VEGFR-3mRNA的表達于疾病活動期顯著增加而于靜止期消失;VEGF-C和VEGF-DmRNA的表達則顯著抑制;同時,叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子C2mRNA和SOX18mRNA也顯著減少,而Prox1mRNA則無變化。結(jié)果提示,VEGFR-3的表達可能系繼發(fā)于淋巴管擴張而非疾病本身所必需;盡管PIL的病理生理尚不明確,但淋巴管發(fā)育不良很可能是PIL常見和重要的原因。PIL患者CD4+T細胞數(shù)量顯著減少且細胞高度分化、提前致敏,表現(xiàn)為增殖不良。已有12例PIL演變?yōu)榱馨土?部分并發(fā)多發(fā)性皮膚扁平疣。另有并發(fā)G組鏈球菌感染和隱球菌腦膜炎報道。CD4+T細胞控制B淋巴細胞的調(diào)節(jié),其缺失可導(dǎo)致B淋巴細胞無限制增殖。據(jù)此認為PIL與免疫因素有關(guān)。淋巴管擴張、破裂、瓣膜功能受損,導(dǎo)致富含蛋白、脂肪和淋巴細胞的淋巴液漏入腸腔或腹腔,導(dǎo)致上述3種成分大量從胃腸道丟失。所有蛋白均以相同速率從腸道丟失,但半壽期長的蛋白,如白蛋白、IgG比IgA、IgM降低更顯著。而α2巨球蛋白、纖維蛋白原水平可保持正?；蛳鄬υ黾?。與IgG類似,CD4+T細胞半壽期長,易出現(xiàn)選擇性CD4+T細胞缺失。繼發(fā)性IL與自身免疫性疾病、腫瘤、感染(結(jié)核、絲蟲病等)、肝硬化門靜脈高壓、縮窄性心包炎、Whipple病、腹部外傷或手術(shù)損傷等造成淋巴管及周圍組織的炎癥和狹窄,使淋巴循環(huán)受壓或回流不暢有關(guān)。結(jié)核病治愈后廣泛的纖維粘連殘留,數(shù)年后可出現(xiàn)乳糜池周圍非特異性炎癥而導(dǎo)致本病。2pil的臨床應(yīng)用PIL多見于兒童及青少年,無性別差異,多散發(fā)。病程隱匿,表現(xiàn)多樣,慢性持續(xù)性或間歇性發(fā)作;可無任何癥狀。該病特征性表現(xiàn):低蛋白血癥、低γ球蛋白血癥、低脂血癥、水腫/淋巴水腫、漿膜腔積液和淋巴細胞絕對計數(shù)減少。95%的患者有低蛋白性外周水腫,多為下肢水腫,重者可出現(xiàn)面部和外陰水腫。中等程度的漿膜腔積液(胸水、心包炎和乳糜性腹水)常見,甚至有危及生命的全身水腫。兒童患者可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩;吸收不良可導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏、低鈣性抽搐。淋巴水腫主要見于下肢小腿以下部分,罕見于大腿;亦可見于上肢前臂和手部以及乳房和外陰部。淋巴水腫凹陷不如低蛋白性水腫明顯,且常伴隨低蛋白性水腫。Stemmer征是證實淋巴水腫并與低蛋白性水腫相鑒別的重要方法:淋巴水腫因纖維增生致皮膚增厚,患者第二趾或第二指背側(cè)皮膚不能提起或皺縮。但Stemmer征陰性不能排除淋巴水腫。中度腹瀉或間斷腹瀉是PIL的主要癥狀。其他臨床表現(xiàn)尚有腹部包塊、機械性腸梗阻、乳糜反流入右側(cè)軀干皮膚形成類似充滿乳白色液體的多形圓屋頂狀囊泡、缺鐵性貧血、吸收不良綜合征、乳糜瀉、壞死松解性游走性紅斑、復(fù)發(fā)性溶血尿毒癥綜合征、維生素D缺乏所致的骨軟化。與PIL相關(guān)的綜合征有黃甲綜合征以及vonRecklinghausen、Turner(X0)、Noonan、Klippel-Trenaunay和Hennekam綜合征與PIL有關(guān)。黃甲綜合征非常罕見,臨床主要表現(xiàn)黃甲、淋巴水腫、胸腔積液三聯(lián)征。本綜合征是由淋巴管發(fā)育障礙或阻塞引起體液循環(huán)障礙造成指甲處淋巴淤積而變黃,也使淋巴淤積在皮下結(jié)締組織形成水腫和胸液。繼發(fā)性小腸淋巴管擴張癥的臨床表現(xiàn)隨原發(fā)病各異。3實驗室和輔助檢查3.1cd4+細胞的免疫性質(zhì)變化①淋巴細胞絕對計數(shù)小于正常的1/3,輕度小細胞低色素性貧血。②血細胞沉降率增快。③白蛋白及免疫球蛋白降低(以IgG最明顯,IgA、IgM、運鐵蛋白及纖維蛋白原可輕度降低)和抗體反應(yīng)減弱,CD4+細胞和CD8+細胞明顯降低、CD4+/CD8+比值倒置。④大便脂肪含量可增加。⑤腸道丟失蛋白質(zhì)增加。3.2腸系膜的組織學(xué)觀察B超可見腸襻擴張,腸壁增厚,皺襞肥大,腸系膜水腫和腹水。CT典型表現(xiàn)為彌漫性結(jié)節(jié)狀小腸壁增厚和水腫,部分患者見小腸壁暈輪征。增強磁共振可顯示腸系膜血管和門靜脈周圍大量液體積聚。小腸造影示小腸黏膜皺襞增粗(典型者表現(xiàn)為“疊幣”形態(tài))、增厚、邊緣不整呈毛刺狀,多個結(jié)節(jié)狀充盈缺損,腸間距增寬以及回腸出現(xiàn)“回腸空腸化”;或呈分節(jié)、雪片狀改變。淋巴管造影及放射核素淋巴管顯像可直接觀察到腸系膜和肢體淋巴管狹窄或閉塞、曲張及功能不全的淋巴管不能轉(zhuǎn)運淋巴液現(xiàn)象,偶見造影劑逆流,常伴其他淋巴管異常。但胸導(dǎo)管一般正常。淋巴管造影現(xiàn)已不作為診斷PIL的常規(guī)方法。3.3小球物明顯單一的麻黃結(jié)節(jié)診斷主要信賴小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡。主要表現(xiàn)為病變腸黏膜水腫、肥厚,絨毛蒼白,大小不等的黃白色結(jié)節(jié)或呈多發(fā)白色假性息肉,甚至腸腔狹窄?？砂l(fā)現(xiàn)小腸絨毛中央乳糜管明顯擴張而導(dǎo)致黏膜呈廣泛白斑樣改變。黏膜活檢病理發(fā)現(xiàn)特征性病理變化可確定診斷。3.4腸管組織病理學(xué)腹膜、腸系膜上可見多發(fā)黃白色結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)周圍可見擴張的淋巴管;腸管壁增厚、質(zhì)硬及質(zhì)軟腫塊,相應(yīng)腸系膜可見彌漫分布囊狀病變,內(nèi)為清亮液體。黏膜增厚表面可呈絨毛狀突起或息肉樣增生,其下為乳糜積聚。病變腸段可有黏膜糜爛。易見乳糜性腹水。3.5淋巴管擴張光鏡下見絨毛末端膨大呈杵狀,頂端可見破裂。黏膜固有層、黏膜下層及漿膜層可見擴張淋巴管,管內(nèi)充滿富含蛋白的液體及散在淋巴細胞。漿膜內(nèi)見脂褐素沉積,黃色結(jié)節(jié)內(nèi)有大量泡沫細胞。淋巴管擴張呈彌漫性或局限性。蘇丹Ⅲ染色絨毛末端脂肪露出處呈陽性反應(yīng)。3.6大鼠腸道免疫組化試驗①99Tcm標記的人血清白蛋白(99Tcm-HSA)核素顯像:此法敏感性和特異性均很高,但因其價格昂貴、人血白蛋白潛在的感染風險和可行性差,現(xiàn)基本已為α1抗胰蛋白酶清除試驗所取代。②糞便α1抗胰蛋白酶測定:該酶很少被腸道激酶消化,主要以原形排出。分別測定血清和糞便α1抗胰蛋白酶水平,計算其清除率,以反映是否有腸道蛋白丟失。清除率=糞便中濃度×體積/血清中濃度。大便隱血陽性可使α1抗胰蛋白酶清除率異常。敏感度為58%,特異度為80%。4診斷和識別診斷4.1白丟失性腸病不明原因的低蛋白血癥,排除營養(yǎng)不良或消耗性疾病、肝病合成障礙及腎病尿蛋白丟失,應(yīng)考慮IL所致的蛋白丟失性腸病。診斷標準為:①典型的臨床表現(xiàn);②外周血淋巴細胞絕對數(shù)減少;③血漿白蛋白和IgG同時降低;④病理證實IL;⑤腸道丟失蛋白質(zhì)增多證據(jù)。具備前3條為疑診,具備后2條即可確診。除外繼發(fā)性小腸淋巴管擴張后,即可診斷為PIL。如無臨床表現(xiàn),內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)證實有小腸淋巴管擴張即可確診。4.2防治心血管畸形主要與繼發(fā)IL的其他蛋白丟失性腸病相鑒別。主要疾病有:縮窄性心包炎、腸道淋巴瘤、淋巴管瘺、Whipple病、克羅恩病、類肉瘤病、腸結(jié)核、系統(tǒng)性硬化、腹膜后纖維化的放療和(或)化療、人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腸病和治療心血管畸形的豐唐手術(shù)。5pil或間質(zhì)性感染主要是B細胞淋巴瘤,大多在PIL發(fā)作10年后發(fā)現(xiàn),時間跨度為3~40年。其根據(jù)有:①蛋白丟失性腸病隨淋巴瘤治療可獲改善;②淋巴瘤可導(dǎo)致繼發(fā)性小腸淋巴管擴張;③PIL患者的淋巴瘤原發(fā)性B細胞和(或)輔助T細胞缺陷以及免疫球蛋白和淋巴細胞丟失的繼發(fā)性免疫缺陷。PIL多發(fā)性皮膚扁平疣可能與PIL原發(fā)性免疫缺陷或繼發(fā)于淋巴瘤的免疫缺陷有關(guān)。發(fā)生化膿性感染和機會性感染的危險并不多見。PIL患者并發(fā)G組鏈球菌感染和隱球菌腦膜炎報道僅見于個例報道。Marie等報道1例PIL患者營養(yǎng)不良發(fā)生的骨髓凝膠狀轉(zhuǎn)化。此病罕見,系酸性黏多糖類物質(zhì)組成的無定形細胞外基質(zhì)置換骨髓造血細胞和脂細胞,通常與長期饑餓狀態(tài),如神經(jīng)性厭食、慢性消耗性疾病、慢性感染和惡性腫瘤有關(guān)。6其他抗纖溶酶藥物無特效療法,以內(nèi)科治療為主,正常熱量、低脂、高蛋白、富含中鏈三酰甘油(mediumchaintriglycerides,MCT)飲食是目前最主要、基礎(chǔ)的治療方法。MCT通過門靜脈吸收,避免了長鏈脂肪酸吸收后淋巴管內(nèi)壓力升高致淋巴管破裂,減少蛋白和T淋巴細胞的漏出。MCT治療數(shù)周后臨床和生化(白蛋白、免疫球蛋白和淋巴細胞)可有效改善。但通常需終身維持,停用后癥狀復(fù)發(fā),生化異常重現(xiàn)。MCT治療無反應(yīng)者需行腸內(nèi)營養(yǎng)(要素、半要素或多聚合劑),重癥者可行全靜脈營養(yǎng)治療。其他治療可與低脂、MCT聯(lián)用或在低脂、MCT后進行。①奧曲肽。機制未明,推測可能通過減少腸道血流、抑制三酰甘油的吸收和減少淋巴液而起治療作用,也可能是奧曲肽腸外其他效應(yīng)在起作用。②抗纖溶酶。有報道氨甲環(huán)酸治療PIL部分有效。推測其機制可能是抑制PIL患者可能存在的纖維蛋白溶解導(dǎo)致的淋巴管通透性增加而使部分淋巴細胞和免疫球蛋白正常。③皮質(zhì)類固醇。主要用于繼發(fā)性IL患者如炎癥性疾病和存在蛋白丟失性腸病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。④外科治療。主要有病變腸段切除術(shù)、淋巴管靜脈吻合術(shù)和胸膜部分切除術(shù)。病變腸段切除術(shù)有增加短腸綜合征的危險。反復(fù)發(fā)作或大量的胸腔積液可能需手術(shù)行單側(cè)或雙側(cè)胸膜部分切除術(shù)。⑤白蛋白輸注。對減輕水腫和改善低蛋白血癥有益,但作用短暫,因淋巴液持續(xù)不斷地漏入腸腔。⑥利尿消腫、調(diào)整腸道菌群等對癥處理。繼發(fā)性小腸淋巴管擴張癥主要是治療原發(fā)病,并予對癥處理。7其他血肉瘤的發(fā)生PIL是一種慢性消耗性疾病,需長期基于低脂、MCT的飲食控制。下肢水腫和淋巴水腫通常是臨床需處理也是嚴重影響患者生活質(zhì)量(如著鞋困難和影響美觀)的兩大問題。淋巴水腫易并發(fā)感染(如蜂窩織炎),通常需要長期、特殊的下肢處理(使用低張繃帶、淋巴引流、皮膚護理和彈力襪)。PIL合并淋巴瘤或出現(xiàn)嚴重的漿膜腔積液(心包、胸腔)可嚴重到危及生命。綜上所述,IL是一種罕見的蛋白丟失性腸病,分原發(fā)性和繼發(fā)性,原發(fā)性IL病因不明,常