《中國肝衰竭診治指南》解讀

《中國肝衰竭診治指南》解讀

肝衰竭是臨床上常見的一起疾病，死亡率很高。多年來,各國學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預(yù)后判斷等問題不斷進(jìn)行探索。2005年,美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布了《急性肝衰竭處理》的意見書。2006年10月,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制訂了我國第一部《肝衰竭診療指南》,從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對(duì)肝衰竭進(jìn)行了系統(tǒng)而精要的闡述,既與國際接軌,又具中國特色,診斷分型突出了實(shí)用性,指導(dǎo)和規(guī)范了我國肝衰竭的臨床診療。2009年,亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)推出了《慢加急性肝衰竭共識(shí)》。2011年,AASLD發(fā)布了《急性肝衰竭指南更新》。根據(jù)國內(nèi)外最新研究成果,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組再次對(duì)我國的《肝衰竭診療指南》進(jìn)行更新?！陡嗡ソ咴\治指南》(簡(jiǎn)稱《指南》)旨在使醫(yī)生對(duì)肝衰竭的診治有進(jìn)一步了解,并做出較為合理的決策,而非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復(fù)雜病理生理過程,本《指南》不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問題。因此,在針對(duì)某一具體患者時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)參照本《指南》,并充分了解肝衰竭的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源,在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上,制訂合理的診治方案。隨著對(duì)肝衰竭診斷、治療研究的逐漸加深,本《指南》將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新和完善。本《指南》的制訂遵守了循證醫(yī)學(xué)原則,推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等級(jí),見表1。一、肝衰竭的定義和病因(一)定義(二)藥物和肝毒性物質(zhì)在我國引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是HBV),其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。在歐美國家,藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因;酒精性肝損害常引起慢性或慢加急性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病,見表2。(三)疾病機(jī)制1.遺傳易感性研究(1)有眾多證據(jù)顯示宿主遺傳背景在乙型肝炎重癥化過程中的重要性。目前,對(duì)HBV感染與清除、慢性HBV感染相關(guān)肝硬化及肝癌等疾病表型的遺傳因素研究較多,但對(duì)重型乙型肝炎遺傳易感性研究較少。僅有的少量研究資料大多來自亞洲人群,是采用候選基因-疾病關(guān)聯(lián)研究策略。主要針對(duì)涉及乙型肝炎免疫反應(yīng)通路的幾個(gè)基因,如腫瘤壞死因子(TNF)包括TNF-α及TNF-β,白細(xì)胞介素-10(IL-10)、干擾素誘生蛋白10(IP-10,CXCL-10)、維生素D受體(VDR)、人白細(xì)胞抗原(HLA)等。(2)宿主免疫在肝衰竭發(fā)病中的作用已被廣泛認(rèn)可。以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)為核心的細(xì)胞免疫在清除細(xì)胞內(nèi)病毒方面起關(guān)鍵作用,同時(shí)也是造成細(xì)胞凋亡或壞死的主要因素。2.hbv在肝臟疾病的表達(dá)(1)病毒對(duì)肝臟的直接作用。我國以乙型肝炎患者居多。研究表明,細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)的HBsAg可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及功能衰竭。HBV的X蛋白也可引起肝臟損傷,在感染早期,X蛋白使肝細(xì)胞對(duì)TNF-α等炎性介質(zhì)更敏感而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這可能與重型乙型肝炎發(fā)病有關(guān)。(2)研究表明,HBV基因變異可引起細(xì)胞壞死,導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損害。3.內(nèi)毒素溢入體循環(huán)嚴(yán)重肝病患者,由于庫普弗細(xì)胞功能嚴(yán)重受損,來自門靜脈的大量內(nèi)毒素未經(jīng)解毒而溢入體循環(huán)。內(nèi)毒素可直接或通過激活庫普弗細(xì)胞釋放的化學(xué)介質(zhì)引起肝壞死,且是其他肝毒物質(zhì)(如半乳糖胺、四氯化碳和乙醇等)致肝壞死的輔助因素,因而可導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。4.消化不良,藥物難以進(jìn)入肝臟各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙,血液難以進(jìn)出肝臟,無法保證對(duì)肝細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)。胃腸道吸收的營養(yǎng)成分難以進(jìn)入肝臟,消化不良;吸收在血液中的藥物難以進(jìn)入肝臟與肝細(xì)胞接觸,無法有效發(fā)揮藥物療效;代謝廢物難以排出肝臟,成為毒素,滯留于肝臟,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,而加快肝病進(jìn)展。(四)hbv相關(guān)肝心力衰竭我國肝衰竭的病因主要是HBV感染,這也是我國最常見的肝臟疾病死亡原因,臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭為主,其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)導(dǎo)致的肝衰竭。在我國研究中,免疫抑制劑是HBV再激活的重要誘因之一,任一HBV血清學(xué)標(biāo)志物陽性的感染者均可發(fā)生肝衰竭,為直接致病機(jī)制。大量病毒復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞營養(yǎng)耗竭;免疫麻痹(與免疫耐受完全不同)是損傷前提。HBV相關(guān)肝衰竭病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高。發(fā)病人群以男性居多,女性較少,年齡則以青壯年為主,且呈上升趨勢(shì)。這可能與男性更容易發(fā)生重型肝炎有關(guān),也可能與飲酒因素有關(guān)。職業(yè)以農(nóng)民、工人所占比例為最多,除農(nóng)民所占人口比例較大外,可能與該人群的生活工作環(huán)境、生活方式、醫(yī)療條件以及文化水平較低而不能正確認(rèn)識(shí)疾病,無法及時(shí)就診從而貽誤最佳治療時(shí)機(jī)有關(guān)。在多種民族中,以漢族最多,少數(shù)民族較少。隨著HBV相關(guān)肝衰竭的分型發(fā)展及其演變,在我國,急性肝衰竭和亞急性肝衰竭呈減少趨勢(shì)(因抗病毒治療有效阻斷了CHB的重癥化過程);慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈增加趨勢(shì)(因現(xiàn)有的慢性肝病患者常因各種誘因發(fā)生急、慢性肝失代償)。二、肝衰竭的分類和診斷(一)肝衰acunicwelling根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度,肝衰竭可分為四類:急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)、亞急性肝衰竭(subacuteliverfailure,SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronicliverfailure,CLF)。分類見表3。(二)診斷1.臨床癥候群檢測(cè)指標(biāo)(1)急性肝衰竭:急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者:(1)極度乏力,有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀;(2)短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深;(3)出血傾向明顯,血漿凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)≥1.5,且排除其他原因;(4)肝臟進(jìn)行性縮小。(2)亞急性肝衰竭:起病較急,2~26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者:(1)極度乏力,有明顯的消化道癥狀;(2)黃疸迅速加深,血清總膽紅素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L;(3)伴或不伴有肝性腦病;(4)出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR≥1.5)并排除其他原因者。(3)慢加急性(亞急性)肝衰竭:在慢性肝病基礎(chǔ)上,短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群,表現(xiàn)為:(1)極度乏力,有明顯的消化道癥狀;(2)黃疸迅速加深,血清TBIl大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L;(3)出血傾向,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;(4)失代償性腹水;(5)伴或不伴有肝性腦病。(4)慢性肝衰竭:在肝硬化基礎(chǔ)上,肝功能進(jìn)行性減退和失代償:(1)血清TBIl明顯升高;(2)白蛋白明顯降低;(3)出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;(4)有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn);(5)肝性腦病。2.hbv感染所致肝心力衰竭的病理表現(xiàn)及病理組織學(xué)檢測(cè)肝衰竭發(fā)生時(shí)(慢性肝衰竭除外),肝臟組織學(xué)檢查可觀察到廣泛的肝細(xì)胞壞死,壞死的部位和范圍因病因和病程不同而不同。按照壞死的范圍程度,可分為大塊壞死(壞死范圍超過肝實(shí)質(zhì)的2/3),亞大塊壞死(約占肝實(shí)質(zhì)的1/2~2/3),融合性壞死(相鄰成片的肝細(xì)胞壞死)及橋接壞死(較廣泛的融合性壞死并破壞肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu))。在不同病程肝衰竭肝組織中,可觀察到一次性或多次性新舊不一的肝細(xì)胞壞死病變。目前,肝衰竭的病因、分類和分期與肝組織學(xué)改變的關(guān)聯(lián)性尚未取得共識(shí)。鑒于我國HBV感染所致的肝衰竭最為多見,因此本《指南》以HBV感染所致的肝衰竭為例,介紹各類肝衰竭的典型病理表現(xiàn):(1)急性肝衰竭:肝細(xì)胞呈一次性壞死,可呈大塊或亞大塊壞死,或橋接壞死,伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性,肝竇網(wǎng)狀支架塌陷或部分塌陷。(2)亞急性肝衰竭:肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死;較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷,或有膠原纖維沉積;殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生,并可見細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。(3)慢加急性(亞急性)肝衰竭:在慢性肝病病理損害的基礎(chǔ)上,發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。(4)慢性肝衰竭:主要為彌漫性肝纖維化以及異常增生結(jié)節(jié)形成,可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。(三)期限根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度,亞急性肝衰竭和慢加急性(亞急性)肝衰竭可分為早期、中期和晚期。1.最佳血清1mol/l的4.3.3.4.3%5.5%5.5%5.5%16.716.7.7.7.716.716.7.716.7.716.716.7.716.716.716.716.716.7.716.7.7.716.7.716.716.716.716.716.716.716.7.3.35.716.716.716.716.716.716.716.716.7.716.716.7.716.7.716.7.716.7.716.7.716.7.716.7.7.716.7.7.716.7.7.7.716.7.7.7.7.7.716.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7.7(1)有極度乏力,并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀;(2)黃疸進(jìn)行性加深(血清TBIl≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L);(3)有出血傾向,30%<PTA≤40%,(或1.5<INR≤19);2.度以下肝性病和或明顯瞳膠病在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上,病情進(jìn)一步發(fā)展,出現(xiàn)以下兩條之一者:(1)出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和(或)明顯腹水、感染;(2)出血傾向明顯(出血點(diǎn)或淤斑),20%<PTA≤30%,(或1.9<INR≤2.6)3.積極處理肝心力衰竭患者在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上,病情進(jìn)一步加重,有嚴(yán)重出血傾向(注射部位淤斑等),PTA≤20%,(或INR≥2.6),并出現(xiàn)以下四條之一者:肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染、Ⅱ度以上肝性腦病?？紤]到一旦發(fā)生肝衰竭治療極其困難,病死率高,故對(duì)于出現(xiàn)以下肝衰竭前期臨床特征的患者,須引起高度的重視,進(jìn)行積極處理:(1)極度乏力,并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀;(2)黃疸升高(TBIl≥51μmol/L,但≤171μmol/L),且每日上升≥17.1μmol/L;(3)有出血傾向,40%<PTA≤50%(或1.5<INR≤16)。(四)功能1:聚合物肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床疾病,而是一種功能性診斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中,完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期,建議按照以下格式書寫,例如:(1)藥物性肝炎(2)病毒性肝炎，急性，戊二醇(3)肝炎、慢性和乙型慢加急性(亞急性)肝衰竭(早期)慢性肝衰竭(5)急性肝郁早期原因未明(出院診斷)(對(duì)可疑原因?qū)懗霾⒋騿柼?hào))(五)績效評(píng)估1.臨床癥狀和體征次要療效指標(biāo)包括:乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向、肝性腦病、感染及腹水等臨床癥狀和體征的改善;血液生化學(xué)檢查示TBil下降,PTA(INR)恢復(fù)正常,血清白蛋白改善。2.療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn):(1)乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失;(2)黃疸消退,肝臟恢復(fù)正常大小;(3)肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常;(4)PTA(INR)恢復(fù)正常。急性、亞急性肝衰竭常以臨床治愈率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)臨床好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn):(1)乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),肝性腦病消失;(2)黃疽、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn);(3)肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常的5倍以下,PTA>40%或INR<1.6)。慢加急性、慢性肝衰竭以臨床好轉(zhuǎn)率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。(六)對(duì)肝心力衰竭患者的評(píng)估肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的臨床評(píng)估指標(biāo)或體系。多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型如皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院(King’sCollegeHospital,KCH)標(biāo)準(zhǔn)、終末期肝病模型(MELD)、序貫器官衰竭評(píng)估(sequentialorganfailureassessment,SOFA)、Childpugh-Turcotte評(píng)分(CTP)等,以及單因素指標(biāo)如TBil、凝血酶原時(shí)間(PT)、血肌酐、膽堿酯酶、血脂、血清鈉等對(duì)肝衰竭預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值,可在臨床參考應(yīng)用。三、積極防治并發(fā)癥目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療,針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的病因治療措施和綜合治療措施,并積極防治各種并發(fā)癥。肝衰竭患者診斷明確后,應(yīng)進(jìn)行病情評(píng)估和重癥監(jiān)護(hù)治療。有條件者早期進(jìn)行人工肝治療,視病情進(jìn)展情況進(jìn)行肝移植前準(zhǔn)備。(Ⅲ)(一)綜合治療1.自身免疫雞中的檢查(1)臥床休息,減少體力消耗,減輕肝臟負(fù)擔(dān)。(Ⅲ)(2)加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)處理(Ⅲ);建議完善PTA/INR,血氨及血液生化的監(jiān)測(cè),動(dòng)脈血乳酸,內(nèi)毒素,嗜肝病毒標(biāo)志物,銅藍(lán)蛋白,自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢測(cè),以及腹部B超(肝膽脾胰、腹水),胸部X線檢查,心電圖等相關(guān)檢查。(Ⅲ)(3)推薦腸道內(nèi)營養(yǎng),包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食,提供每公斤體質(zhì)量35~40kcal總熱量,肝性腦病患者需限制經(jīng)腸道蛋白攝入,進(jìn)食不足者,每日靜脈補(bǔ)給足夠的熱量、液體和維生素(Ⅲ);(4)積極糾正低蛋白血癥,補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿,并酌情補(bǔ)充凝血因子(Ⅲ);(5)進(jìn)行血?dú)獗O(jiān)測(cè),注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,特別要注意糾正低鈉、低氯、低鎂、低鉀血癥(Ⅲ);(6)注意消毒隔離,加強(qiáng)口腔護(hù)理及腸道管理,預(yù)防醫(yī)院感染發(fā)生(Ⅲ)。2.慢性肝心力衰竭的治療肝衰竭病因?qū)χ笇?dǎo)治療及判斷預(yù)后具有重要價(jià)值,包含發(fā)病原因及誘因兩類。對(duì)其尚不明確者應(yīng)積極尋找病因以期達(dá)到正確處理的目的。(1)病毒性肝炎對(duì)病毒性肝炎肝衰竭的病因?qū)W治療,目前主要針對(duì)HBV感染所致的患者。對(duì)HBVDNA陽性的肝衰竭患者,不論其檢測(cè)出的HBVDNA滴度高低,建議立即使用核苷(酸)類藥物抗病毒治療,應(yīng)注意晚期肝衰竭患者因殘存肝細(xì)胞過少、再生能力嚴(yán)重受損,抗病毒治療似難以改善肝衰竭的結(jié)局。在我國上市的核苷(酸)類藥物中,拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等均可有效降低HBVDNA水平,降低肝衰竭患者的病死率。其中前三種更加強(qiáng)效快速,而阿德福韋酯則較為慢速,但對(duì)于高病毒載量且過去有過核苷(酸)類藥耐藥者,阿德福韋酯則為不可或缺的藥物。今后,隨著替諾福韋的上市,將可增加一種良好選擇(Ⅱ)?？紤]到慢性HBV相關(guān)肝衰竭常為終生用藥,應(yīng)堅(jiān)持足夠的療程,避免病情好轉(zhuǎn)后過早停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā);應(yīng)注意后續(xù)治療中病毒耐藥變異,并作出及時(shí)處理。對(duì)免疫抑制劑所致HBV再激活者應(yīng)以預(yù)防為主,放寬核苷(酸)類藥物的適應(yīng)證(HBV血清學(xué)標(biāo)志物陽性即可)。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭,目前尚未證明病毒特異性治療有效(Ⅲ)。對(duì)確定或疑似皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染引發(fā)的急性肝衰竭患者,可使用阿昔洛韋(5~10mg/kg,每8小時(shí)靜滴)治療,并應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植(Ⅲ)。(2)藥物性肝損傷所致急性肝衰竭應(yīng)停用所有可疑的藥物(Ⅲ),追溯過去6個(gè)月服用的處方藥、中草藥、非處方藥、膳食補(bǔ)充劑的詳細(xì)信息(包括服用、數(shù)量和最后一次服用的時(shí)間)(Ⅲ)。盡可能確定非處方藥的成分(Ⅲ)。已有研究證明,N-乙酰半胱氨酸(NAC)對(duì)藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有益Ⅰ)。其中,確診或疑似對(duì)乙酰氨基酚(APAP)過量引起的急性肝衰竭患者,如攝入APAP在4h之內(nèi),在給予NAC之前應(yīng)先口服活性肽(Ⅰ)。攝入大量APAP的患者,血清藥物濃度或轉(zhuǎn)氨酶升高提示即將或已經(jīng)發(fā)生了肝損傷,應(yīng)立即給予NACⅡ-1)。懷疑A-PAP中毒的急性肝衰竭患者也可應(yīng)用NAC(Ⅲ)。必要時(shí)給予人工肝吸附治療。對(duì)于非APAP引起的急性肝衰竭患者,應(yīng)用NAC亦可改善結(jié)局。(3)確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者,可考慮應(yīng)用青霉素G和水飛薊素Ⅲ)。(4)妊娠急性脂肪肝/HELLP綜合征所導(dǎo)致的肝衰竭建議立即終止妊娠,如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進(jìn)展,須考慮人工肝和肝移植治療。(Ⅲ)3.其他治療(1)染性肝心力衰竭的處理目前對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭,如自身免疫性肝炎是其適應(yīng)證,可考慮使用潑尼松,40~60mg/d(Ⅲ)。其他原因所致肝衰竭前期或早期,若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者,也可酌情使用(Ⅲ)。(2)促胰島素生長素和前列腺素為減少肝細(xì)胞壞死,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,可酌情使用促肝細(xì)胞生長素和前列腺素E1(PEG1)脂質(zhì)體等藥物(Ⅲ),但療效尚需進(jìn)一步確定。(3)腸道微生態(tài)制劑肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡,腸道益生菌減少,腸道有害菌增加,而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑可改善肝衰竭患者預(yù)后。根據(jù)這一原理,可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇,以減少腸道細(xì)菌易位或降低內(nèi)毒素血癥及肝性腦病的發(fā)生(Ⅲ)。4.材料利尿劑(1)有顱內(nèi)壓增高者,給予甘露醇0.5~1.0g/kgⅡ-2);(2)襻利尿劑,一般選用呋塞米,可與滲透性脫水劑交替使用(Ⅲ);(3)人工肝支持治療(Ⅲ);(4)不推薦腎上腺皮質(zhì)激素用于控制顱內(nèi)高壓(Ⅰ);(5)急性肝衰竭患者使用低溫療法可防止腦水腫,降低顱內(nèi)壓(Ⅲ)。(2)降氨藥物的使用(1)去除誘因,如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等(Ⅲ);(2)限制蛋白飲食(Ⅲ);(3)應(yīng)用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌腸,可酸化腸道,促進(jìn)氨的排出,調(diào)節(jié)微生態(tài),減少腸源性毒素吸收(Ⅲ);(4)視患者的電解質(zhì)和酸堿平衡情況酌情選用精氨酸、鳥氨酸-門冬氨酸等降氨藥物(Ⅲ);(5)對(duì)慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡(Ⅲ);(6)對(duì)Ⅲ度以上的肝性腦病建議氣管插管(Ⅲ);(7)抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物,但不推薦預(yù)防用藥(Ⅲ);(8)人工肝支持治療(Ⅲ)。(3)般腸道感染的預(yù)防(1)推薦常規(guī)進(jìn)行血液和其他體液的病原學(xué)檢測(cè)(Ⅲ);(2)除了慢性肝衰竭時(shí)可酌情口服喹諾酮類作為腸道感染的預(yù)防以外,一般不推薦常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物(Ⅲ);(3)一旦出現(xiàn)感染,應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥物,并及時(shí)根據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥(Ⅱ-2)。使用強(qiáng)效或聯(lián)合抗菌藥物、激素等治療時(shí),應(yīng)同時(shí)注意防治真菌二重感染(Ⅲ)。(4)水鈉評(píng)論員的不良反應(yīng)低鈉血癥是失代償肝硬化的常見并發(fā)癥,而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷等并發(fā)癥常見相互關(guān)聯(lián)及連續(xù)發(fā)展。從源頭上處理低鈉血癥是預(yù)防后續(xù)并發(fā)癥的關(guān)鍵措施。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因,而現(xiàn)有的利尿劑均導(dǎo)致血鈉排出,且臨床上傳統(tǒng)的補(bǔ)鈉方法不僅療效不佳,反而易導(dǎo)致腦橋髓鞘溶解癥。托伐普坦(tolvaptan)作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑,可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體,促進(jìn)自由水的排泄,已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新途徑。(5)血管活性藥物(1)保持有效循環(huán)血容量,低血壓初始治療建議靜脈輸注生理鹽水(Ⅲ);(2)頑固性低血容量性低血壓患者可使用系統(tǒng)性血管活性藥物,如特利加壓素或去甲腎上腺素加白蛋白靜脈輸注,但在有顱內(nèi)高壓的嚴(yán)重腦病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用,以免因腦血流量增加而加重腦水腫(Ⅱ-1);(3)保持平均動(dòng)脈壓≥75mmHg(Ⅱ);(4)限制液體入量,24h總?cè)肓坎怀^尿量加500~700ml(Ⅲ);(5)人工肝支持治療(Ⅲ)。(6)其他類型血小板的輸注或聯(lián)合治療(1)推薦常規(guī)預(yù)防性使用H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑[23-24,30-31](Ⅰ)。(2)對(duì)門靜脈高壓性出血患者,為降低門靜脈壓力,首選生長抑素類似物,也可使用垂體后葉素(或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物)(Ⅲ);食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔二囊管壓迫止血;或行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎治療止血;可行介入治療,如TIPS(Ⅲ)。(3)對(duì)顯著凝血障礙患者,可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子,血小板顯著減少者可輸注血小板(Ⅲ);對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)者可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素,對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物(Ⅲ)。(4)肝衰竭患者常合并維生素K缺乏,故推薦常規(guī)使用維生素K(5~10mg)(Ⅲ)。(7)鼻導(dǎo)管和呼吸PaO2<80mmHg時(shí)應(yīng)給予氧療,通過鼻導(dǎo)管或面罩給予低流量氧(2~4L/min),對(duì)于氧氣需要量增加的患者,可行加壓面罩給氧或者行氣管插管后上同步呼吸機(jī)(Ⅲ)。(二)人工肝臟支持治療1.非生物型人工肝支持系統(tǒng)的發(fā)展人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭有效的方法之一,其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力,通過一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置,清除各種有害物質(zhì),補(bǔ)充必需物質(zhì),改善內(nèi)環(huán)境,暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能,為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效(Ⅱ-2)。在臨床實(shí)踐中,血液凈化常用方法有血漿置換(plasmaexchange,PE)、血液/血漿灌流(hemoperfusion,HP或plasmaperfusion,PP)、血液濾過(hemofiltration,HF)、血漿膽紅素吸附(plasmabilirubinabsorption,PBA)、連續(xù)性血液透析濾過(continuoushemodiafiltration,CHDF)等,我國學(xué)者創(chuàng)建了新一代個(gè)體化的非生物型人工肝支持系統(tǒng):PE(血漿置換)、PEF(血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過)、PED(血漿濾過透析plasmadiafiltration)、PEAF(血漿置換聯(lián)合體外血漿吸附和血液濾過)。上述技術(shù)針對(duì)不同病因、不同病情、不同分期的肝衰竭患者均有較顯著療效,統(tǒng)稱為李氏人工肝系統(tǒng)Li’sArtificialLiverSystem(Li-ALS)。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況合理選擇不同方法進(jìn)行個(gè)體化治療:在藥物和毒物相關(guān)性的肝衰竭應(yīng)用PBA/PEF/PED/PEAF治療,在嚴(yán)重感染所致的肝衰竭應(yīng)用PEF治療,在病毒性肝炎肝衰竭早期應(yīng)用PE治療,在病毒性肝炎肝衰竭中期應(yīng)用PEF或PAEF治療,伴有腦水腫或腎衰竭時(shí),可選用PEF或PED治療;伴有水電解質(zhì)紊亂時(shí),可選用PED或PEF治療,對(duì)伴有顯著淤膽癥狀者可用PBA。其他原因所致肝衰竭治療亦可參照應(yīng)用該系統(tǒng)進(jìn)行治療。應(yīng)注意人工肝支持系統(tǒng)治療操作的規(guī)范化。生物型及混合生物型人工肝支持系統(tǒng)不僅具有解毒功能,而且還具備部分合成和代謝功能,是人工肝發(fā)展的方向。國內(nèi)外生物型/混合型人工肝尚處于臨床試驗(yàn)階段,部分系統(tǒng)完成了Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)并證明了其對(duì)部分肝衰竭患者的有效性?，F(xiàn)在生物型/混合型人工肝研究的方向是確認(rèn)其生物安全性,同時(shí)提高療效,在此基礎(chǔ)上擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的規(guī)模進(jìn)行驗(yàn)證。干細(xì)胞治療肝衰竭是具有應(yīng)用前景的研究方向,但其機(jī)制仍未闡明。雖然干細(xì)胞治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了較好療效,但在臨床應(yīng)用中尚缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)。2.肝心力衰竭患者(1)各種原因引起的肝衰竭早、中期,INR在1.5~2.5之間和血小板>50×109/L的患者為宜;晚期肝衰竭患者亦可進(jìn)行治療,但并發(fā)癥多見,治療風(fēng)險(xiǎn)大,臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及利益后作出治療決定;未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn),但有肝衰竭傾向者,亦可考慮早期干預(yù)。(2)晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者。3.血制品及藥品(1)嚴(yán)重活動(dòng)性出血或并發(fā)DIC者。(2)對(duì)治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者。(3)循環(huán)功能衰竭者。(4)心腦梗死非穩(wěn)定期者。4.評(píng)估并預(yù)防并發(fā)癥人工肝支持系統(tǒng)治療的并發(fā)癥有出血、凝血、低血壓、繼發(fā)感染、過敏反應(yīng)、低血鈣、失衡綜合征等,需要在人工肝支持系統(tǒng)治療前充分評(píng)估并預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生,在人工肝支持系統(tǒng)治療中和治療后要嚴(yán)密觀察并發(fā)癥,隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展,并發(fā)癥發(fā)生率將進(jìn)一步下降。(三)肝移植最優(yōu)模型肝移植是治療中晚期肝衰竭最有效的挽救性治療手段(Ⅱ-3)。當(dāng)前可用的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)有MELD等對(duì)終末期肝病的預(yù)測(cè)價(jià)值較高,但對(duì)急性肝衰竭意義有限,因此,不建議完全依賴這些模型選擇