第七章 致癌作用及其評(píng)價(jià)

第七章外來(lái)化合物致癌作用及其評(píng)價(jià)癌：

是腫瘤的一種，指機(jī)體出現(xiàn)的生長(zhǎng)速度超過(guò)正常組織的一塊異常組織。

腫瘤可分為惡性腫瘤和良性腫瘤。近幾十年來(lái)，化學(xué)致癌問(wèn)題引起了廣泛的關(guān)注。國(guó)際癌癥研究所在1970年左右指出，80％～90％的人類(lèi)癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占90％以上。Doll和Peto于1981年報(bào)告了歸因于環(huán)境因素的癌癥死亡的百分率(范圍)；煙草30％(25％～40％)，酒精3％(2％～4％)，飲食35％(10％～70％)，食品添加劑＜1％，生殖和性行為7％(1％～13％)，職業(yè)4％，污染2％，工業(yè)產(chǎn)品＜1％，藥品和醫(yī)學(xué)處置1％，地球物理因素(包括紫外線(xiàn)等)3％，感染10％，未知7％。其中，化學(xué)因素約占77％?；瘜W(xué)致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程，具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)。與對(duì)照組相比，機(jī)體對(duì)致癌物可能有下列一種或數(shù)種反應(yīng)形式：A、相同類(lèi)型的腫瘤發(fā)生率增加B、發(fā)生對(duì)照組未出現(xiàn)的腫瘤類(lèi)型C、腫瘤潛伏期縮短D、平均腫瘤數(shù)增加第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)理一、體細(xì)胞突變說(shuō)（基因機(jī)制）二、非突變說(shuō)（基因外機(jī)制）

據(jù)推測(cè)癌細(xì)胞可能有300個(gè)以上的基因發(fā)生了改變。至今，已有超過(guò)50個(gè)顯性癌基因被鑒定；當(dāng)然，肯定還存在許多未被鑒定的腫瘤相關(guān)性基因。例如：Test等(1991)在一組小細(xì)胞肺癌中觀(guān)察到100多種異常。盡管其中的許多異?？赡懿淮韺?duì)癌癥的發(fā)生產(chǎn)生影響的基因，但一些異常卻可能代表著尚未鑒定的腫瘤相關(guān)基因。有關(guān)參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、增殖和維持DNA保真度基因的研究也提示，它們的改變可能影響到細(xì)胞的增殖與突變，甚至致癌過(guò)程。

多種實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)證實(shí)癌細(xì)胞和相應(yīng)的正常細(xì)胞之間在基因水平上存在差異。

一、體細(xì)胞突變說(shuō)（基因機(jī)制）

一、體細(xì)胞突變說(shuō)（基因機(jī)制）1、目前，支持體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)的證據(jù):同一個(gè)腫瘤的各個(gè)細(xì)胞大多數(shù)具有單克隆性，說(shuō)明一個(gè)腫瘤起源于一個(gè)突變了的單細(xì)胞。具有DNA的修復(fù)缺陷的遺傳性疾病患者，易發(fā)生腫瘤。有些腫瘤可遺傳給后一代，如腎胚胎瘤、視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤。不少類(lèi)型腫瘤的癌細(xì)胞都發(fā)現(xiàn)有特異性染色體畸變。使用Ames試驗(yàn)測(cè)試175種已知致癌物，結(jié)果157種為陽(yáng)性反應(yīng)（89.7％），又在測(cè)試125種非致癌物時(shí)，有109種（87.2％）為陰性結(jié)果。下表列出了人類(lèi)的已確認(rèn)或預(yù)期可影響腫瘤發(fā)生的部分基因2、癌基因癌基因（oncogene）是在研究病毒致癌時(shí)發(fā)現(xiàn)的。某些病毒攜帶有能致癌的遺傳信息，即病毒癌基因，簡(jiǎn)稱(chēng)V-onc。其直接或經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄后，整合于宿主細(xì)胞的基因組，從而發(fā)揮其致癌作用。正常細(xì)胞中，也存在著核酸水平及蛋白質(zhì)產(chǎn)物水平的與病毒癌基因高度相似的DNA序列，稱(chēng)為原癌基因，簡(jiǎn)稱(chēng)C-onc。在正常細(xì)胞中，C-onc的表達(dá)并不引起惡性變，其表達(dá)受到嚴(yán)密控制，并對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育具有作用。正常細(xì)胞中的C-onc必須經(jīng)過(guò)激活，才能導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。原癌基因的激活：

原癌基因在各種環(huán)境的或遺傳的因素作用下，基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導(dǎo)致基因的過(guò)度表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，形成腫瘤。如在肝癌中cyclinA過(guò)度表達(dá)，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等過(guò)度表達(dá)。細(xì)胞癌基因活化方式有：基因突變；外源基因插入；染色體易位與基因重排；基因丟失；DNA甲基化程度降低等3、腫瘤抑制基因也稱(chēng)抗癌基因可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀表達(dá)，只有當(dāng)其自己不能表達(dá)或其基因產(chǎn)物去活化才允許腫瘤性狀的表達(dá)。

腫瘤抑制基因要獲得轉(zhuǎn)化活性，兩個(gè)等位基因編碼區(qū)內(nèi)都需發(fā)生滅活性損傷（包括等位基因丟失和編碼區(qū)滅活性突變）。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因是人類(lèi)視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤基因（Rb）。值得注意的是，有一些基因，本身是腫瘤抑制基因，但其若發(fā)生突變，則成為癌基因，并具有使細(xì)胞獲得無(wú)限生長(zhǎng)的能力。3、腫瘤抑制基因例如：p53是人類(lèi)腫瘤中分布最廣泛的一種突變的腫瘤抑制基因。直到1989年才知道其癌基因的作用實(shí)際上是突變型p53基因的作用，而野生型p53是一種腫瘤抑制基因。p53基因定位于17號(hào)染色體。正常的p53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，在脫磷酸化時(shí)活化，有阻礙細(xì)胞進(jìn)入復(fù)制周期的作用。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點(diǎn)突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白表達(dá)，而喪失其生長(zhǎng)抑制功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞增生和惡變。腫瘤抑制基因 1.功能不清楚，但可能涉及生長(zhǎng)和分化(負(fù)調(diào)節(jié)?) 2.存在基因家族 3.在癌中被滅活或丟失 4.因染色體丟失、染色體缺失、點(diǎn)突變、轉(zhuǎn)換等而滅活 5.有明顯證據(jù)涉及遺傳癌和非遺傳癌 致癌過(guò)程中涉及的兩組基因比較原癌基因 1.涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化2.存在基因家族 3.在癌中被活化或擴(kuò)增4.因點(diǎn)突變、染色體易位或基因擴(kuò)增而活化 5.幾乎沒(méi)有證據(jù)與遺傳性癌有關(guān)

4、化學(xué)致癌的過(guò)程惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的、多因素造成的分階段的過(guò)程，這已由流行病學(xué)、遺傳學(xué)和化學(xué)致癌的動(dòng)物模式所證明。近年來(lái)的分子遺傳學(xué)研究從癌基因和腫瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的證明。單個(gè)基因的改變并不能造成細(xì)胞的完全惡性轉(zhuǎn)化，而是需要多基因的改變，包括幾個(gè)癌基因的激活和兩個(gè)或更多腫瘤抑制基因的喪失。有時(shí)還會(huì)涉及第三類(lèi)基因——DNA修復(fù)相關(guān)性基因。在某些方面，它與腫瘤抑制基因相似。它在癌癥發(fā)生中很重要，但并不是決定腫瘤表型最重要的成份。以結(jié)腸癌的發(fā)生為例，在從結(jié)腸上皮過(guò)度增生到結(jié)腸癌的演進(jìn)過(guò)程中，關(guān)鍵性的步驟是癌基因以及腫瘤抑制基因的喪失或突變。這些階段梯性積累起來(lái)的不同基因分子水平的改變，可以在形態(tài)學(xué)的改變上反映出來(lái)?；瘜W(xué)致癌的兩階段論

——引發(fā)（啟動(dòng)）和促長(zhǎng)（促癌

）是20世紀(jì)40年代研究多環(huán)芳烴和巴豆油誘發(fā)皮膚時(shí)提出的。當(dāng)時(shí)用苯并〔a〕芘、二甲苯并〔a〕蒽和二苯并〔a，h〕蒽這三種強(qiáng)致癌物分別以亞致癌劑量涂抹小鼠皮膚一次，20周后不發(fā)生腫瘤或很少發(fā)生。但在相同劑量致癌物使用后，再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位，每周2次，共20周，則分別有37．5％、58．0％、29．5％發(fā)生皮膚癌。但是在單獨(dú)使用或在與致癌物接觸之前使用巴豆油都不引起腫瘤形成。因此認(rèn)為前面給予的致癌物的作用是引發(fā)作用，這些物質(zhì)稱(chēng)為引發(fā)劑，而巴豆油則具有促長(zhǎng)作用，稱(chēng)為促長(zhǎng)劑。

化學(xué)致癌的進(jìn)展階段上世紀(jì)80年代，進(jìn)一步的研究證明，癌變過(guò)程是多階段過(guò)程。把從良性腫瘤向惡性轉(zhuǎn)變的過(guò)程稱(chēng)為進(jìn)展階段，作為腫瘤形成的第三個(gè)階段。即腫瘤的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)過(guò)引發(fā)階段（initiation）、促長(zhǎng)階段（promotion）和進(jìn)展階段（progression）三個(gè)階段。

在進(jìn)展階段起作用的物質(zhì)稱(chēng)進(jìn)展劑（progressor），

，它們常常也是引發(fā)劑或完全致癌物?；瘜W(xué)致癌的主要過(guò)程（1）引發(fā)階段

引發(fā)階段是指化學(xué)物或其活性代謝物與DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞的階段，是化學(xué)致癌作用的第一步。在引發(fā)過(guò)程中至少有三個(gè)細(xì)胞功能是重要的，即致癌物的代謝，DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。引發(fā)階段通常是一相對(duì)迅速的過(guò)程，化學(xué)致癌物對(duì)靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)一次或多次細(xì)胞分裂增殖固定下來(lái)，引發(fā)所確定的基因型和／或表型是不可逆的，引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)上與正常細(xì)胞很難區(qū)別。（1）引發(fā)階段

引發(fā)雖然是不可逆的，但并非所有的引發(fā)細(xì)胞都將構(gòu)成腫瘤，因其中大多數(shù)將經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。引發(fā)細(xì)胞不具有生長(zhǎng)自主性，因此不是腫瘤細(xì)胞。引發(fā)劑本身有致癌性，大多數(shù)是致突變物，沒(méi)有可檢測(cè)的閾劑量，不可逆的引發(fā)作用是累積性的。引發(fā)劑作用的靶主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。引發(fā)階段的個(gè)體變異、物種差異及親器官特征是取決于細(xì)胞對(duì)致癌物的代謝、DNA修復(fù)及細(xì)胞增殖／凋亡的平衡。（2）促長(zhǎng)階段

促長(zhǎng)階段是引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過(guò)程，是化學(xué)致癌作用的第二階段。促長(zhǎng)劑通常影響引發(fā)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致局部增殖并引起良性局灶性病理?yè)p害，如乳頭瘤、結(jié)節(jié)或息肉。這些病損很多會(huì)消退，僅少數(shù)細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步突變形成惡性腫瘤促長(zhǎng)劑可能的作用機(jī)理：經(jīng)特異的受體中介干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、改變基因表達(dá)促長(zhǎng)劑可能在細(xì)胞和分子水平上通過(guò)改變細(xì)胞周期控制，選擇性促進(jìn)引發(fā)細(xì)胞的增殖；還可能抑制程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。（2）促長(zhǎng)階段

該階段有如下特點(diǎn)：1）引發(fā)物作用之后，促癌物的作用是長(zhǎng)期、慢性，才能引起腫瘤。2）引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤。3）只有促癌物的慢性作用而沒(méi)有引發(fā)物的作用也不會(huì)引起腫瘤；4）引發(fā)物與促癌物的作用先后次序十分重要，引發(fā)必須發(fā)生在促長(zhǎng)之前；5）引發(fā)產(chǎn)生作用是不可逆改變，促長(zhǎng)在早期階段的改變是可逆的。（3）進(jìn)展階段

進(jìn)展階段是從引發(fā)細(xì)胞群(癌前病變、良性腫瘤)轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程，是化學(xué)致癌作用的第三階段。在進(jìn)展期腫瘤獲得生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。在進(jìn)展期中可觀(guān)察到惡性腫瘤(癌)的多種特征，包括生長(zhǎng)率增加、侵襲、轉(zhuǎn)移、對(duì)激素?zé)o反應(yīng)性、形態(tài)特征隨疾病的發(fā)展獨(dú)立地變異等。這些特征是由于在進(jìn)展階段的核型不穩(wěn)定性。環(huán)境因素在早期可影響進(jìn)展階段，但隨惡性腫瘤的生長(zhǎng)和核型不穩(wěn)定性的發(fā)展，對(duì)環(huán)境因素的反應(yīng)可能喪失。進(jìn)展劑可引起染色體畸變，但不一定具有引發(fā)活性。（3）進(jìn)展階段

進(jìn)展劑導(dǎo)致核型不穩(wěn)定性的作用機(jī)制很多，包括:有絲分裂裝置的紊亂、端粒功能改變、DNA低甲基化、重組、基因易位和基因擴(kuò)增等。

進(jìn)展階段主要的特征：是核型不穩(wěn)定性，腫瘤的染色體發(fā)生斷裂和斷片易位，存在多復(fù)本或部分／整個(gè)缺失。染色體結(jié)構(gòu)改變伴有細(xì)胞癌基因和／或腫瘤抑制基因的突變，這些突變可能反映了適于惡性生長(zhǎng)的細(xì)胞選擇并也可能反過(guò)來(lái)增加了核型不穩(wěn)定性。這些突變可能來(lái)自于癌基因／腫瘤抑制基因的功能改變或由于化學(xué)致癌物暴露。多階段致癌的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征引發(fā)促長(zhǎng)進(jìn)展不可逆性；基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；不可逆性；經(jīng)引發(fā)的“干細(xì)胞”在形態(tài)學(xué)上不能鑒定；持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群；核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變；對(duì)化學(xué)物及其他化學(xué)因子敏感；對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感；在進(jìn)展階段早期，已改變的細(xì)胞對(duì)環(huán)境因子敏感；引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)(內(nèi)源性)發(fā)生；內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起“自發(fā)性”促長(zhǎng)作用；在進(jìn)展階段觀(guān)察到良性或惡性腫瘤；需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定”；劑量—反應(yīng)關(guān)系沒(méi)有易于確定的閾值；劑量—反應(yīng)關(guān)系顯示有閾值和最大作用；進(jìn)展劑使已促長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)入此期。經(jīng)過(guò)規(guī)定的促長(zhǎng)階段后，定量癌前病變來(lái)確定引發(fā)劑的相對(duì)強(qiáng)度。以能否有效地?cái)U(kuò)大引發(fā)細(xì)胞群來(lái)確定促長(zhǎng)劑的相對(duì)強(qiáng)度。

兼有引發(fā)劑、促長(zhǎng)劑和進(jìn)展劑作用的化學(xué)致癌物可稱(chēng)為完全致癌物(completecarcinogen)。引發(fā)、促長(zhǎng)和進(jìn)展三個(gè)階段是化學(xué)致癌過(guò)程的基本劃分，通常難以清楚的界定三個(gè)階段，實(shí)際上腫瘤的發(fā)生、發(fā)展非常復(fù)雜，許多方面仍需進(jìn)一步研究。小結(jié)：化學(xué)致癌是長(zhǎng)期的、復(fù)雜的多階段過(guò)程，正常細(xì)胞經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)改變的積累才能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，至少涉及引發(fā)、促長(zhǎng)和進(jìn)展三個(gè)階段。在引發(fā)和進(jìn)展階段涉及遺傳機(jī)制，在促長(zhǎng)階段主要是遺傳外機(jī)制。在引發(fā)階段主要是細(xì)胞原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，在促長(zhǎng)階段雖不涉及細(xì)胞基因組的結(jié)構(gòu)改變，但依賴(lài)于基因的表達(dá)改變，在進(jìn)展階段主要是核型不穩(wěn)定性。該學(xué)說(shuō)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)。二、非突變學(xué)說(shuō)（基因外機(jī)制）

文獻(xiàn)中亦稱(chēng)漸成說(shuō)、細(xì)胞分化失常學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：細(xì)胞癌變的機(jī)理是基因調(diào)控失常，使原來(lái)高度分化的體細(xì)胞減小分化能力，甚至去分化或胚胎化，致癌物可能作用于RNA和蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)，即所謂通過(guò)基因外作用，影響基因表達(dá)，產(chǎn)生了新的分化穩(wěn)態(tài)，故又稱(chēng)基因外癌變或基因表現(xiàn)型癌變。這種學(xué)說(shuō)也有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)：60年代末有人將蛙腎腺瘤細(xì)胞核注入到去核卵細(xì)胞中，經(jīng)孵育形成蝌蚪，而不見(jiàn)腫瘤出現(xiàn)，所以認(rèn)為原來(lái)腺瘤在形成時(shí)，其基因組并未發(fā)生突變。70年代中期，另有人將小黑鼠的畸胎瘤細(xì)胞移植到小白鼠的胚泡之中，先在體外培養(yǎng)一段時(shí)間，然后植入假孕小鼠子宮，分娩出來(lái)的是毛色黑白相間的小鼠，但沒(méi)有腫瘤，因此認(rèn)為，原來(lái)的畸胎不一定是突變的結(jié)果。第二節(jié)致癌物的分類(lèi)一、國(guó)際腫瘤研究所(IARC)對(duì)致癌物證據(jù)的分類(lèi)1、致癌性證據(jù)充足(Sufficientevidenceofcarcinogenicity):接觸該化學(xué)物（或混合物）與人群腫瘤的因果關(guān)系

已經(jīng)確定。接觸和人群腫瘤之間觀(guān)察到確切的聯(lián)系，機(jī)遇、偏倚、干擾等對(duì)結(jié)論的影響已在合理的可信程度內(nèi)排除；2、致癌性證據(jù)有限(Limitedevidenceofcarcinogenicity):觀(guān)察到接觸該化學(xué)物（或混合物）與人群中腫瘤之間的聯(lián)系，因果關(guān)系被認(rèn)為是可信的，但是機(jī)遇、偏倚、干擾等對(duì)結(jié)論的影響尚不能在合理的可信程度內(nèi)排除；3、致癌性證據(jù)欠確切(Inadequateevidenceofcarcinogenicity)因?yàn)楝F(xiàn)有調(diào)研證據(jù)的質(zhì)量、一致性或統(tǒng)計(jì)把握度方面的欠缺，尚不足以得出有無(wú)致癌因果關(guān)系的結(jié)論，或缺乏人群致癌的資料；4、證據(jù)提示無(wú)致癌性(Evidencesuggestinglackcatcinogenicity):有數(shù)個(gè)確切的調(diào)研覆蓋了人群可能接觸該化學(xué)物的濃度范圍，相互一致地沒(méi)有表現(xiàn)任何致癌跡象。這一結(jié)論受致癌部位、接觸條件、水平等的限定，而且極微小的危險(xiǎn)也難以排除。二、按致癌可能性對(duì)致癌物的分類(lèi)(IARC)1類(lèi)：人類(lèi)致癌物(Provedhumancarcinogen)具有充足人群致癌資料者均列入該類(lèi)。此外，一些化學(xué)物（混合物）盡管人類(lèi)的資料尚不是很充足，但是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料充足，并且有充足的資料顯示該化學(xué)物（混合物）作用于接觸人群的致癌機(jī)制是與動(dòng)物致癌機(jī)制相類(lèi)同的，也可列入。2A

類(lèi)：可能人類(lèi)致癌物:人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充足的一類(lèi)化合物列入該類(lèi)。在某些情況下，如人類(lèi)致癌性證據(jù)不足，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分，且確切的證據(jù)顯示使動(dòng)物致癌的機(jī)制在人類(lèi)中也起作用，也應(yīng)列入該類(lèi).2B類(lèi)：可疑人類(lèi)致癌物:包括人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致癌性證據(jù)不夠充分的一類(lèi)化合物（混合物）。人群致癌性資料不確切，但動(dòng)物致癌性證據(jù)充足的化合物（混合物）也歸入該類(lèi)。有時(shí)，雖然人群致癌性資料不充分，動(dòng)物致癌性資料也有限，但有其它相關(guān)資料支持，也列入該類(lèi)。3類(lèi)：未分類(lèi)的人類(lèi)致癌物:人類(lèi)致癌性證據(jù)不確切，且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌證據(jù)也不確切或有限的化學(xué)物、混合物、環(huán)境接觸物歸入此類(lèi)。此外，人類(lèi)致癌性證據(jù)不充分，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充足，而且有足夠的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌機(jī)制也作用于人類(lèi)的一類(lèi)化學(xué)物（混合物）也歸入此類(lèi)。不能放入其它任何類(lèi)別的化學(xué)物也放在此類(lèi)。4類(lèi)：可能對(duì)人類(lèi)無(wú)致癌性:人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中缺乏致癌性數(shù)據(jù)的一類(lèi)化學(xué)劑、混合物歸入此類(lèi)。有時(shí)，人類(lèi)致癌證據(jù)不確切，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)強(qiáng)烈證實(shí)無(wú)致癌性的一類(lèi)化合物也歸入之中。三、按照致癌物的作用特點(diǎn)對(duì)致癌物的分類(lèi)：國(guó)際腫瘤研究所（IARC）將致癌物分為三大類(lèi)：遺傳毒性致癌物，非遺傳毒性致癌物，暫未確定遺傳毒性致癌物。1、直接致癌物：（1）概念：指其化學(xué)結(jié)構(gòu)固有特性是不需機(jī)體代謝活化即可致癌者，具有親電子活性，能與親核分子（包

括DNA）共價(jià)結(jié)合形成加合物。

（2）這類(lèi)物質(zhì)絕大多數(shù)是合成的有機(jī)物，包括：內(nèi)酯類(lèi)、烯化環(huán)氧化物、亞胺類(lèi)、硫酸脂類(lèi)、活性鹵代烴（卞基氯、甲基碘）等。3.1

遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens)遺傳毒性致癌物對(duì)DNA造成損害，大部分“經(jīng)典”的有機(jī)致癌物基本上屬于這一類(lèi)。

2、前致癌物：（1）概念：指需要機(jī)體代謝活化后才具有致癌活性，故往往不在接觸其的局部部位致癌，而在其發(fā)生代謝活化的組織致癌。（2）分類(lèi)：前致癌物可分為天然和人工合成兩大類(lèi)天然物質(zhì)及其加工產(chǎn)物主要有五種：黃曲霉毒素環(huán)孢素A（一種霉菌產(chǎn)生）煙草和煙氣檳榔酒精飲料

人工合成的包括有：多環(huán)或雜環(huán)芳烴（如苯并〔a〕芘、苯并〔a〕蒽、二苯并〔a，h〕蒽

等）；單環(huán)芳香胺（如鄰甲苯胺、鄰茴香胺）雙環(huán)或多環(huán)芳香胺（如2-萘胺、4-氨基苯、聯(lián)苯胺等）喹啉、硝基呋喃、硝基雜環(huán)類(lèi)偶氮化合物甲醛和乙醛氨基甲酸酯的乙、丙、丁酯鹵代烴中的氯乙烯3、無(wú)機(jī)致癌物：釉、釙、鐳、氡可能由于放射性而致癌。鎳、鈦、鉻、鈷、鉛、錳、鈹及其某些鹽類(lèi)均可在一定條件下致癌，其中，鎳、鈦致癌性最強(qiáng)。

注：無(wú)機(jī)致癌物中，有些可損傷DNA，故列入這一大類(lèi)。但有些可能是通過(guò)改變DNA的聚合酶的保真性而致癌，并非突變機(jī)理，不損傷DNA。3.2非遺傳毒性致癌物

(non-genotoxiccarcinogens)非遺傳毒性致癌物不與DNA反應(yīng)，可能間接地影響DNA并改變基因組導(dǎo)致細(xì)胞癌變，或者通過(guò)促長(zhǎng)作用、增強(qiáng)作用導(dǎo)致癌的發(fā)展。1、促長(zhǎng)劑：指單獨(dú)不具致癌作用，卻可在亞致癌劑量的致癌物啟動(dòng)后，與機(jī)體接觸，促進(jìn)腫瘤形成的物質(zhì)。促長(zhǎng)作用是致癌作用的必要條件。

例：苯巴比妥對(duì)大鼠和小鼠的肝癌發(fā)生有促進(jìn)作用；

糖精對(duì)膀胱癌有促癌作用；

丁基羥基甲苯（BHT）可作為小鼠的肺腫瘤的促長(zhǎng)劑2、細(xì)胞毒物：最早的理論認(rèn)為其慢性刺激可以致癌。目前認(rèn)為導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)可引起代償性增生，以至發(fā)生腫瘤。其確切機(jī)理尚不清楚，也有人認(rèn)為細(xì)胞毒物可誘發(fā)癌基因活性。

例：氮川三乙酸（NTA）可致大、小鼠腎癌和膀胱癌。初步發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)理是將血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。由于鋅對(duì)這些細(xì)胞有毒性，可造成損傷并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，結(jié)果引起增生和腎腫瘤形成。3、激素一般認(rèn)為長(zhǎng)期在體內(nèi)維持高水平激素才能在內(nèi)分泌敏感器官中誘發(fā)腫瘤。如，孕婦使用人工合成雌激素（乙烯雌酚，DES）保胎，可能使其女兒于青春期發(fā)生陰道癌。有些物質(zhì)雖非激素，也可干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)而致癌。4、免疫抑制劑如硫銼嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑及免疫血清能使動(dòng)物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)體腫瘤。5、固態(tài)物質(zhì)實(shí)驗(yàn)表明，嚙齒動(dòng)物皮下包埋塑料后，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的潛伏期，可導(dǎo)致肉瘤形成，其化學(xué)成分并不重要，只要是薄片，即使金屬也和各種塑料同樣效果，關(guān)鍵是大小和形狀，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔比無(wú)孔效果差，其作用機(jī)理可能是固態(tài)物質(zhì)對(duì)上皮成纖維細(xì)胞增殖提供基底。6．過(guò)氧化物酶體增生劑具有使嚙齒動(dòng)物肝臟中的過(guò)氧化物酶體增生這一共性的各種物質(zhì)都可誘發(fā)肝腫瘤。3.3暫未確定遺傳毒性致癌物有不少致癌物未能證明損傷DNA，但又對(duì)其作用所知有限，不足以歸入非遺傳毒性致癌物一類(lèi)。

前述，非遺傳毒性致癌物并無(wú)與DNA反應(yīng)的證據(jù)。在慢性染毒可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物癌癥發(fā)生率增加，其中某些非遺傳毒性致癌物是對(duì)