第八章-化學(xué)合成藥物的工藝研究

有機(jī)化學(xué)教研室黃淮學(xué)院化學(xué)化工系第八章化學(xué)合成藥物的工藝研究

第一節(jié)藥物合成工藝路線的評價與選擇第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝的實(shí)驗(yàn)室研究化學(xué)制藥工藝學(xué)例如：解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛的合成1、以對硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價格較高2、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價格昂貴，成本高3、以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾催化加氫：反應(yīng)選擇性問題電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低（73％），電解設(shè)備要求高。第一節(jié)藥物合成工藝路線的評價與選擇一、藥物合成工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理；

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。二、藥物合成工藝路線的選擇1、

原輔材料的供應(yīng)選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。

利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。

對于準(zhǔn)備選擇的合成路線，原輔材料的成本和總成本，進(jìn)行經(jīng)濟(jì)核算。單耗：生產(chǎn)單位質(zhì)量產(chǎn)品所需要的各種原料的質(zhì)量。成本：生產(chǎn)單位質(zhì)量的產(chǎn)品所需要的各種原料的費(fèi)用之和。

成本2、反應(yīng)類型的選擇一個化學(xué)藥物的制備常可以采用不同的工藝路線，不同工藝路線又可以由不同的化學(xué)反應(yīng)來組合，比如在芳環(huán)上引入甲?；?。

相同的母核，引入基團(tuán)時可選用不同的反應(yīng)類型?！捌巾斝汀狈磻?yīng)：最佳收率時，反應(yīng)條件稍有波動對收率影響不大的反應(yīng)，叫~?！凹忭斝汀狈磻?yīng)：最佳收率時，反應(yīng)條件稍有波動，對收率的影響明顯的反應(yīng)，叫~。在選擇工藝路線時，一般選用平頂型反應(yīng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3、合成步驟、操作方法與收率路線一：路線二：串聯(lián)反應(yīng)匯聚反應(yīng)若兩條路線各步收率一樣，則匯聚反應(yīng)優(yōu)于串聯(lián)反應(yīng)另外在各步反應(yīng)中還要考慮到操作的工序問題，有的反應(yīng)從反應(yīng)式看來步驟很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生產(chǎn)工藝路線較長，先后有九個化學(xué)反應(yīng)，但經(jīng)過改革后采用“一鍋炒或一勺燴”幾步合并，工序大大減少，縮短工時，收率提高。例如：糖精鈉的合成工序1：胺化、降解、酯化工序2：重氮化、置換、氯化工序3：胺化、酸析工序4：成鹽操作工序的繁簡牽涉到設(shè)備投資和廠房建筑方面的問題，因此工序越簡單越好。第一節(jié)藥物合成工藝路線的評價與選擇如：用對硝基苯甲酸合成局麻藥鹽酸普魯卡因：4、單元反應(yīng)次序安排和合成步驟改變路線1優(yōu)于路線2：路線1中對硝基苯甲酸分子中因硝基為吸電子基，酯化反應(yīng)活性較2中對氨基苯甲酸大。2中中間體為固體，使產(chǎn)物與鐵泥不易分開。第一節(jié)藥物合成工藝路線的評價與選擇經(jīng)濟(jì)原則：收率低的放前面順序問題：5、

技術(shù)條件與設(shè)備要求高溫、高壓、低溫、高真空、嚴(yán)重腐蝕等成本、生產(chǎn)率、勞動保護(hù)、環(huán)境保護(hù)技改第一節(jié)藥物合成工藝路線的評價與選擇6、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)在比較、選擇藥物各條工藝路線時，不僅要考慮技術(shù)是否先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、還要安全生產(chǎn)與“三廢”防治，盡量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同時還要考慮中間體是否有毒。如必須采用有毒物質(zhì)則要考慮安全技術(shù)措施，必要時還要擬訂實(shí)驗(yàn)研究計劃。為了確保安全生產(chǎn)和操作人員的安全和健康，必須認(rèn)真貫徹執(zhí)行國家關(guān)于環(huán)境保護(hù)的政策和規(guī)定。搞工藝的三分之一的時間用在安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)方面。第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝的實(shí)驗(yàn)室研究根據(jù)初步選定的路線和操作方法，一般先用較純的化學(xué)試劑為原料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，這樣可以排除由于原料中的雜質(zhì)而影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。目前我國藥品規(guī)格一般規(guī)定有：一級：即保證級試劑（G?R）；二級：分析試劑（A?R）；三級：化學(xué)純試劑（C?P）；四級：實(shí)驗(yàn)試劑（L?R）；另外還有工業(yè)品（T?P）。實(shí)驗(yàn)室用得最多的是A?R和C?P級?；瘜W(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因一個化學(xué)反應(yīng)能否順利進(jìn)行或發(fā)生，由它的內(nèi)因和外因所決定。化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體異構(gòu)現(xiàn)象、功能基團(tuán)活性、各種原子和功能基團(tuán)之間的相互影響及物理性質(zhì)等，內(nèi)因是設(shè)計和選擇合成路線的理論依據(jù)?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因：包括反應(yīng)的配料比、濃度、溶解度、催化劑、pH值、壓力、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時間、反應(yīng)終點(diǎn)控制、設(shè)備狀況、生成物的后處理及質(zhì)量檢查等。藥物生產(chǎn)工藝研究的八個重大課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。4)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控適時地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。8)安全和三廢處理研究反應(yīng)條件的方法藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)和化工單元操作的有機(jī)組合和綜合應(yīng)用。在工藝研究中研究的是化學(xué)反應(yīng)條件對反應(yīng)的物質(zhì)性能起作用的規(guī)律性。在研究反應(yīng)條件的影響時，一般從個別條件開始，如：在溫度、壓力和配料比等條件固定不便時，研究反應(yīng)時間對收率的影響；或在反應(yīng)時間、溫度和壓力等條件固定的不變時，研究原料配比對收率的影響等等。為了減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)，通常采用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的正交設(shè)計法、均勻設(shè)計法來安排實(shí)驗(yàn)和處理數(shù)據(jù)，以取得最佳的工藝條件，即有效地控制反應(yīng)朝著正反應(yīng)方向進(jìn)行，盡快地加速正反應(yīng)。以最短的時間和最少的原料獲得最多的產(chǎn)品。對于一個有機(jī)反應(yīng)來講除正反應(yīng)外，不可避免的還有副反應(yīng)。在生產(chǎn)實(shí)踐中副反應(yīng)必須加以控制，盡可能地避免副反應(yīng)的發(fā)生或盡可能使副反應(yīng)緩慢進(jìn)行。對副反應(yīng)本身的規(guī)律也要象正反應(yīng)一樣進(jìn)行研究。針對副反應(yīng)發(fā)生的主要因素進(jìn)行有效的控制。大部分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)速度是合成藥物的主要矛盾。盡快的加速化學(xué)反應(yīng)，不僅能提高設(shè)備的生產(chǎn)能力和縮短生產(chǎn)周期，更重要的是大大地降低了由于這個或哪個因素而發(fā)生副反應(yīng)的可能性。影響反應(yīng)速度的因素可歸納為：配料比、濃度、溫度、溶劑、催化劑等、這些因素均是實(shí)驗(yàn)室研究的主要對象。1、

反應(yīng)物濃度基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。一、

反應(yīng)物的濃度與配料比伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。叔鹵代烷的堿性水解：第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝的實(shí)驗(yàn)室研究化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的過程來看：簡單反應(yīng)—由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝的實(shí)驗(yàn)室研究質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：（1）單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。（2）雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等（3）零級反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。（4）可逆反應(yīng)（5）平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。

35％

65％氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。如依達(dá)拉奉的合成中：2、配料比當(dāng)反應(yīng)物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則應(yīng)增加其配料比。例如：磺胺類藥的關(guān)鍵中間體對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。從反應(yīng)歷程了解到，氯磺化反應(yīng)基本上是分兩步進(jìn)行的。從副反應(yīng)來看，氯磺化的副反應(yīng)很多，其中影響ASC產(chǎn)量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的濃度并與ASC作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的磺酸。同時硫酸還可與中間產(chǎn)物乙酰氨基苯磺酸作用而將磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反應(yīng)液中的濃度，從而減少副反應(yīng)。副反應(yīng)在上例中主反應(yīng)是增加氯磺酸的投料量有利，副反應(yīng)則可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生產(chǎn)實(shí)踐中必須考慮原料的有效利用率和經(jīng)濟(jì)核算。實(shí)踐證明，當(dāng)配料比為1.0:4.8時ASC的收率為84%；配料比提高到1.0:7.0時ASC的收率為87%；可見當(dāng)配料比超過1.0:5.0時對產(chǎn)物收率影響不大，因此一般采用較合理的配料比為1.0:4.5~5.0。若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則需要增加其用量，以保證有足夠的量參與反應(yīng)。例如：苯巴比妥的最后一步縮合反應(yīng)：由苯基乙基丙二酸乙酯與脲素縮合。當(dāng)參與主副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同，應(yīng)利用這一差異，增加反應(yīng)物用量以加強(qiáng)主反應(yīng)的競爭力。例如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，可由下列反應(yīng)制得。副反應(yīng)之一為了防止連續(xù)副反應(yīng)的產(chǎn)生，有些反應(yīng)物的配料比小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停下來。例如：氯霉素的原料對硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。2、加料次序某些化學(xué)反應(yīng)要求物料的加入按一定的先后次序，否則會加劇副反應(yīng)，使收率降低，有些物料在加入時可以一次投入，也有些物料則要分批慢慢加入?？梢娂恿洗涡?qū)铀僬磻?yīng)和避免或阻滯副反應(yīng)有直接的影響，當(dāng)然也不是任何一個反應(yīng)的加料次序都有相同的重要性。（1）對反應(yīng)的影響：在氯霉素生產(chǎn)中，對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備是由游離的對硝基-α-氨基苯乙酮在醋酸鈉和醋酐低溫下進(jìn)行的.由于游離的對硝基苯乙酮很容易雙分子縮合,再遇空氣氧化成紫色的吡嗪化合物.所以投料時要嚴(yán)格先加對硝基-α-氨基苯乙酮和醋酐,后加醋酸鈉,這樣當(dāng)對硝基-α-氨基苯乙酮游離出來,立即就被醋酐乙?；?未來得及發(fā)生雙分子縮合.（2）熱效應(yīng)：對一些熱效應(yīng)較小的無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章室饬x不大。加料時僅從加料的便利上，攪拌的要求上或設(shè)備腐蝕的要求上而采用比較適宜的加料次序。對一些熱效應(yīng)較大的同時可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序卻成為一個不容忽視的問題，且直接影響著收率的高低。例如：維生素C的生產(chǎn)過程中的酮反應(yīng)，是在酮化鍋內(nèi)加入含量95~98%，水分0.5%以下的丙酮，冷卻至5℃，緩慢加入發(fā)煙硫酸，然后加山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化?！纠靠菇Y(jié)核藥物異煙肼生產(chǎn)中4-甲基吡啶的氧化（KMnO4法)，生成異煙酸，加料次序有“順式”和“反式”兩種。順式加料是先加4-甲基吡啶和水，然后分批加入KMnO4；反式加料是先將KMnO4溶于水，然后加入4-甲基吡啶。反式加料的缺點(diǎn)：①氧化劑濃度極高，4-甲基吡啶氧化成異煙酸后容易被進(jìn)一

步氧化，生成草酸和氨氣等，使產(chǎn)率下降；②反應(yīng)太劇烈，放熱量大，溫度難控制，常發(fā)生沖料；③KMnO4溶解性差，需要增加水量，降低了設(shè)備的利用率，

造成生產(chǎn)能力下降。相反，順式加料就不會存在這種問題，而且產(chǎn)品收率也高。因此，不同的加料次序，不僅收率不同，而且對設(shè)備操作都提出了不同的要求。3、

反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著四種類型：（1）一般反應(yīng)：（2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計算（3）催化加氫或酶催化反應(yīng)（4）特殊反應(yīng)【例】阿司匹林生產(chǎn)中的乙?；磻?yīng)，整個反應(yīng)過程中的溫度控制是非常嚴(yán)格的。隨著溫度的升高，副反應(yīng)隨之發(fā)生當(dāng)溫度升到90度時，2分子阿司匹林分解得到水楊酸酰水楊酸和乙酸酐，這是個不可逆反應(yīng)，而且隨著溫度的升高而加快分解速率。4、

反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表

面的濃度，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫

度，縮短反應(yīng)時間。5、反應(yīng)時間反應(yīng)時間是反應(yīng)過程中一個重要的因素。任何一個反應(yīng)都有一個最佳的反應(yīng)時間。超過最佳的反應(yīng)時

間導(dǎo)致副反應(yīng)增加。如何判斷反應(yīng)的終點(diǎn)？6.溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他溶劑的分類：溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶