消化不良的臨床特點及治療

消化不良的臨床特點及治療

羅馬標準將功能障礙性（fd）定義為從胃和十二指腸區(qū)域產生的一組臨床綜合征，這些區(qū)域由于功能障礙而引起臨床綜合征。主要癥狀包括早食、飯后飽脹、上腹痛、上腹部燃燒和灼燒，病史超過6個月，在接下來的3個月里持續(xù)一段持續(xù)的癥狀，并且排除了可以解釋癥狀的物理疾病。羅馬Ⅲ標準將FD進一步分為上腹痛綜合征:上腹痛和(或)上腹灼燒感;上腹不適綜合征:餐后飽脹和(或)早飽兩個臨床亞型。FD的病理生理學改變、治療方法是近年來研究的活躍領域。該文結合FD可能病理生理改變將其各類治療方案及治療藥物的有關研究現(xiàn)狀及療效評價予以綜述。1疾病的作用對于FD患者,內鏡檢查正常后給予安慰、教育、提供自信及積極的診斷是很重要的,最近有研究并未證實自信心可以對疾病產生積極作用。戒煙、戒酒也似乎有用,但沒有令人信服的證據(jù)。盡量避免阿司匹林及其他非甾體類消炎藥似乎是合理的,但沒有確切的證據(jù)。膳食結構改變,如少食多餐、減少辛辣食物、脂肪攝入量有望一定程度地改善消化不良癥狀,特定食物過敏及脂肪在FD中的作用需做進一步研究。2除hp治療fd的臨床應用幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)可以引起級聯(lián)的胃黏膜炎癥及免疫系統(tǒng)激活,且研究表明胃腸道感染與FD有關。因此認為Hp感染可能會導致FD,根除Hp可能會改善FD癥狀。近期一項研究觀察195例中國Hp陽性的FD患者(符合羅馬Ⅲ標準)根除Hp治療后癥狀改善情況,結果為其上腹痛、上腹灼熱感得到改善(總反應率為60.8%~65.7%),對FD其他癥狀,如惡心、腹痛、早飽、餐后飽脹等無明顯改善。巴西有一項研究發(fā)現(xiàn),一種質子泵抑制劑(protonpumpinhibitor,PPI)+兩種抗生素治療FD達到觀察終點時有49%的患者癥狀改善,而對照組一種PPI治療FD達到觀察終點時有37%的患者癥狀改善。由此看來根除Hp可改善FD癥狀,但療效與消化性潰瘍相比是有限的。由于改善癥狀的可能性較低及對抗生素廣泛耐藥性的考慮,在無證據(jù)的情況下對FD患者根除Hp治療是不提倡的。美國胃腸病協(xié)會建議在Hp患病率>10%的地區(qū)或國家,對年齡<55歲的患者應行Hp檢測,若Hp陽性則根除治療;在Hp患病率<5%的地區(qū)或國家,建議經(jīng)驗性PPI治療作為初始治療措施。在正常人群Hp就有較高的感染率,所以對無強烈要求的FD患者根除Hp治療應慎重。3抑制胃腸道分泌3.1治療fd的隨機對照試驗自2006年羅馬Ⅲ標準排除胃灼熱感為主要癥狀者以來,暫無關于組胺Ⅱ型受體拮抗劑(histaminetypeⅡreceptorantagonist,H2RAs)治療FD的隨機對照試驗。H2RAs理論上可能通過減少胃酸造成的微觀胃十二指腸炎癥或改善胃十二指腸酸過敏而改善FD癥狀。有隨機對照試驗表明,H2RAs與安慰劑相比可改善FD的上腹痛及餐后飽脹,對其他癥狀無明顯改善?？梢奌2RAs治療FD有效,但療效可能較小。3.2治療動力障礙型fd的療效隨著PPIs成功治療消化性潰瘍及胃食管反流病,現(xiàn)PPI已被廣泛用于治療消化不良癥狀及診斷為FD者。但有隨機對照試驗證據(jù)表明PPI治療FD的療效是有限的,可能局限于伴有反流癥狀者,某種程度的胃灼熱感用PPI治療有效。Talley等發(fā)現(xiàn),奧美拉唑鈉10mg或20mg每日1次口服,治療動力障礙型消化不良癥狀4周,與安慰劑相比療效無顯著差異。奧美拉唑鈉的不同劑量治療FD是否受Hp感染狀態(tài)的影響是存在爭議的。有試驗用蘭索拉唑鈉15mg或30mg每日1次口服,治療排除胃食管反流病及以胃灼熱感為主要癥狀的FD患者4周,結果治療效果與安慰劑相比無顯著差異,甚至安慰劑組有更高的癥狀緩解率。同樣按上述標準,蘭索拉唑以同劑量治療4周、埃索美拉唑40mg或80mg治療8周、泮托拉唑20mg治療4周,與安慰劑相比均無明顯改善動力障礙型FD的癥狀。所以,PPI治療FD的療效局限于類似潰瘍或類似反流及簡單的消化不良癥狀,對動力障礙型癥狀無明顯療效?？傊?PPI治療FD的效應是有限的,治療有效率為7%~10%,雖有些診斷為FD的患者可能用PPI順利治療,但對經(jīng)過正規(guī)治療4~8周癥狀仍無改善的FD患者,該類藥物不應再繼續(xù)使用。4促動力藥物應用效果FD最重要的病理生理學改變?yōu)閯恿φ系K,包括胃排空延遲、胃十二指腸運動協(xié)調失調,因此促進胃腸動力藥物一直是研究的熱點。2005年,評價促動力藥物治療FD效果的一個全面高質量的系統(tǒng)回顧性研究薈萃分析結果顯示,促動力藥物與安慰劑相比能顯著改善FD癥狀(相對危險度RR=0.52;95%CI0.37~0.73),但該研究具有相當大的異質性,其實際治療效果還是被質疑的。促進胃腸動力藥物在概念上是有加速胃排空的潛力,但現(xiàn)有的該類藥物的治療效果存在爭議,且多數(shù)療效依賴于患者有反流或胃灼熱感。4.15替加色羅聯(lián)合普魯卡必利一項薈萃分析顯示,西沙必利治療FD比安慰劑具有優(yōu)越性,但由于安全性不佳,該藥在世界范圍內被停止使用。替加色羅是另一種5-羥色胺受體激動劑,與西沙必利結果不同,曾被證明對動力型消化不良治療有益,但由于其增加心血管缺血事件也被停止使用。普魯卡必利是一種新型的化學類制劑,在健康志愿者中無明顯促進胃排空的作用,但對于慢性便秘的患者可以促進胃排空及加強小腸和結腸運動功能。目前尚不清楚該藥物是否可促進FD患者胃排空。4.2治療上腹不適綜合征組fd的臨床研究紅霉素是已知的動能內酯類促胃動力藥物,使用時存在安全性及惡化抗生素耐藥性的問題。新型非動能內酯類小分子胃動素受體激動劑,如GSK962040在健康人體內50~150mg的劑量可以促進胃排空,進一步臨床試驗正在糖尿病胃輕癱及完全腸內營養(yǎng)的患者中進行。雖然目前尚未用于治療FD的研究,但其治療FD的潛力是可以想象的,尤其是上腹不適綜合征組。其他此類藥物尚有ABT-299[N-(acetyloxymethyl)pyridiniumprodrug11]、PF-04548043,均可用于胃輕癱,但尚未用于FD治療的研究。4.3糖尿病胃輕充患者胃獨立健康狀況治療生長素能較強的刺激消化間期胃蠕動及加快胃排空。TZP-101(ulimorelin)可加快糖尿病胃輕癱患者胃排空,改善其餐后飽脹、早飽、惡心癥狀,目前雖未用于FD治療的研究,但其治療潛力同胃動素受體激動劑相似均是可以想象的,尤其是在上腹不適綜合征組。4.4伊托必利改善fd的臨床研究多潘立酮及胃復安常用于治療惡心、嘔吐及胃輕癱,但多潘立酮在美國已禁止使用,在其他國家亦無高質量的試驗研究。Talley等Ⅲ期臨床試驗表明,伊托必利改善FD癥狀強烈依賴于患者具有胃灼熱感。一項小規(guī)模試驗表明,伊托必利亦可抑制瞬息食管下括約肌松弛及反流現(xiàn)象,而治療上腹灼熱感。目前尚不清楚在伊托必利治療FD的進一步研究中是否并存胃灼熱感。5胃底肌肉松弛和內臟疼痛鑒于胃容受性受損及內臟高敏感性與FD癥狀有關,目前胃底肌松弛劑及內臟鎮(zhèn)痛藥成為FD藥物開發(fā)中有吸引力的目標。5.15激動劑丁螺環(huán)酮是劑量依賴性5-羥色胺1A受體激動劑,在高劑量應用時可放松近端胃,延緩胃排空。在患者不存在焦慮癥狀時,坦度螺酮仍能有效改善上腹痛及上腹不適。5.2阿考替胺和乙酰膽堿酯酶阿考替胺是在日本研發(fā)的第一個劑量依賴性甲酰胺基衍生復合物,在豚鼠胃的研究表明阿考替胺可阻斷膽堿能神經(jīng)末梢突觸前毒蕈堿受體(主要為M1、M2受體),因此通過膽堿的負反饋抑制干擾這些神經(jīng)末梢,從而增強乙酰膽堿的釋放。除作用于毒蕈堿受體,最近有證據(jù)表明它亦可作用于乙酰膽堿酯酶,由于親和力不同,以阿考替胺作用于乙酰膽堿酶,抑制其活性增加乙酰膽堿水平對胃腸道運動功能的貢獻為著,還可能恢復應激引起的胃排空延遲。在歐洲一項為期3周的Ⅱa安慰劑對照試驗中,阿考替胺劑量為100mg或300mg,每日3次口服時明顯改善早飽、上腹脹、餐后飽脹、惡心及總體癥狀積分,劑量為50mg或100mg每日3次時明顯改善SF-36生活質量問卷。日本一項Ⅲ期臨床試驗用阿考替胺100mg,每日3次口服,持續(xù)4周治療FD,該研究認為阿考替胺治療上腹不適綜合征所有癥狀與安慰劑相比有顯著療效,而于上腹痛綜合征組比較無明顯差異。且在上述試驗中阿考替胺的安全性和耐受性與安慰劑相比無差異。阿考替胺已明確可增加胃容受性及加快胃排空,且極有可能成為批準治療FD的第一藥物。5.3克氏原螯蝦卡馬瓦尼對于頑固性FD,可應用中樞及外周鎮(zhèn)痛藥,內臟高敏感性是FD發(fā)病機制研究的熱點,其中可開發(fā)的一個候補藥物即為κ-阿片受體激動劑。阿西馬朵林在動物實驗中有內臟鎮(zhèn)痛作用,但在人隨機對照試驗中未明顯改善FD癥狀。加巴噴丁近來多用于治療慢性疼痛綜合征。有研究表明,普瑞巴林能明顯改善焦慮癥狀及突出胃腸道癥狀?？R西平可治療一些疼痛性疾病及精神狀況,但在FD中無相關研究。曲馬多主要由μ-阿片類及單胺能類藥物結合而成,已被證明可有效治療急性內臟性疼痛,在FD中無相關實驗研究。6治療fd合并胃電圖至少有1/3的美國人口在常規(guī)治療的基礎上使用一些補充及替代治療。STW5-Ⅱ(Iberogast)為一種草藥制劑,治療FD8周后,43.3%的FD癥狀完全緩解,安慰劑組為3.3%,無不良事件發(fā)生。日本傳統(tǒng)草藥Rikkunshito是治療消化不良的流行藥物,在健康志愿者中能部分恢復應激誘發(fā)的胃擴張敏感度及胃容受性受損,增加餐后胃的容受性、加強胃竇收縮及促進胃排空。另外,其還可通過促進生長素分泌抑制因化療藥物順鉑引起的厭食癥狀。Rikkunshito潛在的作用機制仍不明確,可能與影響一氧化氮的釋放有關。7文獻界藥物共治精神社會因素,如焦慮、抑郁、童年期應激事件與FD發(fā)病密切相關,精神藥物及抗抑郁藥物治療FD的隨機臨床試驗的薈萃分析顯示這類藥物治療FD有效,但由于這些研究的質量參差不齊,應用不同的納入標準、觀察終點及不可避免的選擇偏倚,所以這類藥物治療FD的效果不能令人信服?？勺鳛閷鹘y(tǒng)藥物無效的FD治療的補救治療。7.1抗抑郁藥治療機制臨床醫(yī)師常用選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)類藥物治療腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS),可緩解其下腹不適及下腹痛,由于FD常與IBS有癥狀重疊,FD患者常對腸脹氣感覺過敏,因此用SSRIs類藥物治療FD似乎是治療IBS的自然延伸。但最近用選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素重吸收抑制劑(selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)文拉法辛與安慰劑對照治療FD的研究結果顯示,文拉法辛與安慰劑相比并沒有明顯改善FD癥狀,且由于惡心及持續(xù)的消化不良癥狀,該試驗中患者的退出率較高,由此看來,SNRIs似乎不適于大多數(shù)FD患者。但不能排除其他抗抑郁藥治療FD的效果,如SSRIs帕羅西汀可增加胃容受性,但其治療FD的確切療效有待進一步研究?？菇箲]抑郁藥黛力新(氟哌噻噸0.5mg+美利曲辛10mg)每日2次口服,治療FD患者2周可顯著改善FD整體癥狀,但其潛在的機制不清楚。該類藥物的不良反應較大,價格較高,需慎用于頑固性FD或伴明顯焦慮、抑郁者。7.2治療失敗的fd患者的療效已證實三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclicantidepressants,TCA)對慢性疼痛綜合征及IBS有效,臨床醫(yī)師常用于治療FD,但療效的證據(jù)有限。在健康志愿者,TCA不影響胃的運動或改善早飽癥狀。對H2RAs及促動力藥治療失敗的FD患者,阿米替林可改善70%患者癥狀,而安慰劑為20%,但該研究只有27例患者,樣本量較小,所以TCA在FD的療效仍不明確。丙咪嗪治療對PPI及促動力藥失敗的FD患者有效率為64%,相比安慰劑為44%,統(tǒng)計結果無顯著差異。為了證實抗抑郁藥是否對FD有效,一項大型多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照研究已經(jīng)啟動,旨在比較SSRIs、TCA、安慰劑治療FD的療效,初始結果估計可在2014年得出。8催睡眠療法在其他方面療效挪威一項隨機對照試驗中,認知行為療法治療FD4個月以上者與不治療者相比,在1年隨訪期間行為治療組的上腹痛、惡心、胃灼熱感、便秘、腹瀉癥狀得到改善,無不良事件報道。另有試驗顯示,催眠療法與安慰劑及其他藥物相比,治療16周后消化不良癥狀積分比其他兩組顯著改善,生活質量評分亦提高,隨訪至56周時患者感覺較好,很少再咨詢臨床醫(yī)師及口服藥物。因此,看來心理療法治療FD對個別癥狀是有效的,