中藥丸劑研究進展

丸劑最早見于《五十二病方》，是由藥材細粉或提取物加入適當賦形劑制成的一種圓球形劑型?！八幮杂幸送枵摺焙汀凹灿幸朔枵摺笔峭鑴┑膬纱罄碚?，丸劑賦形劑有水、蜂蜜、淀粉、蜂蠟等，劑型有水丸、蜜丸、水蜜丸、糊丸、蠟丸、滴丸等，制備方法分為泛制法、塑制法、滴制法。隨著現(xiàn)代檢測手段的發(fā)展和制劑技術(shù)的不斷改進，實驗室新技術(shù)逐步應用到生產(chǎn)工藝上，不斷促進丸劑生產(chǎn)創(chuàng)新與探索。本文系統(tǒng)介紹了近５年來中藥丸劑的研究進展，重點闡述丸劑的藥物與輔料的研究、有效成分表征方法、提取生產(chǎn)工藝、丸劑干燥及方案優(yōu)化、質(zhì)量控制。1、丸劑輔料

1.1蜂蜜及其相關(guān)研究

２０２０年版《中華人民共和國藥典》收載蜜丸１９２種，占成藥的１１.９％，是現(xiàn)在傳統(tǒng)丸劑中最主要的輔料。蜂蜜作為丸劑主要賦形劑須熬至黏稠才能使用，是制丸成型的基礎。傳統(tǒng)煉蜜根據(jù)煉制溫度與含水量的不同分為嫩蜜、中蜜、老蜜，但具體的煉制工藝和質(zhì)量標準難以掌控。吳國瑞等［１］比較了水分參數(shù)與黏度參數(shù)、密度參數(shù)性狀對煉蜜質(zhì)量的研究后，發(fā)現(xiàn)水分參數(shù)受外因影響較小可直接表征煉蜜性狀，近紅外光譜法可對煉蜜過程中水分的變化進行動態(tài)檢測，對３種煉制程度的蜂蜜快速分級。都盼盼等［２］利用正交試驗對煉蜜工藝中加熱時間、溫度參數(shù)進行優(yōu)化，在８０～１００℃加熱，煉制時間９～１２ｍｉｎ效果最佳，優(yōu)選的煉蜜工藝穩(wěn)定可行。合坨是塑制法制丸的關(guān)鍵步驟，如不能及時合坨會導致丸粒過硬，影響蜜丸質(zhì)量。馮欣等［３］建立蜜丸合坨過程中不同放置時間對硬度、黏附力、回復性變化的物理參數(shù)，以反映合坨過程，０～３ｈ內(nèi)硬度和黏附力變化明顯。高效液相色譜聯(lián)用蒸發(fā)光散射檢測法分析煉蜜成分發(fā)現(xiàn)部分柏子養(yǎng)心丸蜂蜜中麥芽糖含量超過５％，存在摻假現(xiàn)象，此法為大蜜丸的質(zhì)量評價提供參考［４］。1.2主藥性輔料

２０２０年版《中華人民共和國藥典》共收載４０余個藥輔同源品種，處方中的藥也可以承擔賦形的作用，如甘草粉蜜湯中的蜂蜜既是輔料又是主藥。輔料與處方藥藥效結(jié)合體現(xiàn)了“藥輔合一”的思想，藥輔合一是利用藥物的理化性質(zhì)替代或降低輔料的應用，是提高制劑藥效與安全性的重要方式。藥輔合一理論在丸劑溶出度、藥效學、方劑配伍關(guān)系及比例的科學內(nèi)涵探討具有重要意義。陳劍平等［５］基于藥效學模型與藥輔合一理論優(yōu)化了健脾益腎丸的制備工藝，將白術(shù)等５味藥材單獨粉碎成細粉，黃芪等其余藥材制成浸膏，浸膏發(fā)揮賦形劑作用而制丸。對于浸膏的黏度，旋轉(zhuǎn)流變儀可對不同黏度點的濃縮浸膏液進行表征，充分發(fā)揮主藥的物理性質(zhì)，將其作為黏附劑用以制備零輔料濃縮水丸［６］，將藥輔合一理論實踐化的同時可實現(xiàn)動態(tài)化表征黏度參數(shù)。李麗［７］探討了藥輔統(tǒng)一理論下吸濕率、吸水率、比黏度等物理參數(shù)對藥輔合一分類具有重要研究價值，物理參數(shù)研究是藥輔合一新藥開發(fā)設計的必要環(huán)節(jié)，為科學制定質(zhì)量參數(shù)提供了檢驗標準。1.3滴丸輔料及新型滴丸

滴丸基質(zhì)分水溶性與水不溶性２種。目前滴丸輔料以聚乙二醇及其混合物為主，近紅外光譜法對輔料分類、物性參數(shù)的表征為藥用輔料質(zhì)量評價和工藝控制提供新思路。熊皓舒等［８］建立了滴丸生產(chǎn)過程中ＰＥＧ６０００黏度指標測量方法，并結(jié)合多元統(tǒng)計分析法篩選出質(zhì)量缺陷的ＰＥＧ６０００，以保證滴丸儲存過程的穩(wěn)定性。新型滴丸輔料主要來源于混合優(yōu)化選擇最佳性能的方式，通過改變粒子的物理性質(zhì)實現(xiàn)流動性、穩(wěn)定性、崩解性能的優(yōu)化，淀粉與木糖醇天然輔料按０.２４∶１比例混合使用作為復方丹參滴丸的新型基質(zhì)，增強了單一木糖醇輔料的硬度［９］。滴丸與固體分散體、納米乳、自微乳等中間載體結(jié)合制備了腸溶型、緩控釋型滴丸，豐富了滴丸制劑功能、提高了生物利用度與穩(wěn)定性。自微乳是將藥物、活性劑和脂質(zhì)混合物加水震蕩形成乳濁液，固體分散體是指藥物均勻分散在載體中包埋制成的固體中間體。王可興等［１０］將固體分散體與自微乳釋藥系統(tǒng)相結(jié)合制備了紫杉醇復合滴丸，提高利用度的同時解決了紫杉醇軟膠囊儲存過久變軟的問題。腸溶滴丸與緩釋滴丸是在滴丸基礎上改變或添加包衣材料，如布洛芬腸溶滴丸是添加了腸溶材料為１０％的聚丙烯酸樹脂，改變了滴丸的釋放部位與時間。李永盛等［１１］利用聚乙二醇基質(zhì)分子質(zhì)量越大藥物累積釋放量越低的性質(zhì)制備了復方蟾酥緩釋滴丸，確定了疏水基質(zhì)ＰＥＧ４０００與親水基質(zhì)硬脂酸比例為５∶１，體外釋放時間達１２ｈ，使蟾酥滴丸最大血藥濃度降低的同時減緩了毒性。2、丸劑生產(chǎn)技術(shù)及工藝

滴丸劑型體積小的特性決定了藥效成分必須是經(jīng)過提取，通過有效成分的富集使其純度達到９０％以上。傳統(tǒng)的提取方法存在著步驟復雜、安全性低、耗時長、能耗高大等缺點。中藥飲片粉碎與有效成分提取是丸劑制備的首要環(huán)節(jié)，對提高丸劑的內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效尤為重要。超聲?超臨界ＣＯ２萃取、超聲酶解提取、液固微萃取、超聲微波提取、半仿生酶解提取等多技術(shù)聯(lián)用在優(yōu)化提取工藝方面展示了極大優(yōu)勢。2.1粉碎及其研究

粉碎是利用外加能量破壞分子間的內(nèi)聚力以便于制丸，同時可促進藥物的溶解和吸收、加速有效成分的提取。粉碎方法分為干法粉碎、低溫粉碎、濕法粉碎、超微粉碎。但納米級粉碎會導致表面效應和量子尺寸效應使藥物性能發(fā)生改變，粒子會吸附空氣中的電荷破壞有效成分，藥效學性質(zhì)出現(xiàn)不確定性，毒性中藥成分的溶出率增加。粉碎過程中粒子通過范德瓦耳斯力、電荷吸附作用重聚成大顆粒。氣流粉碎?靜電分散技術(shù)制備復合的超微粉體，在外加電場中產(chǎn)生的庫侖斥力使粒子分散，且電壓越高粒徑越?。郏保玻?。張前亮等［１３］研究了丹參超微粉碎飲片的物理屬性表征指標測定方法及物理指紋圖譜，并采用相似度分析和多元統(tǒng)計分析方法進行質(zhì)量一致性評價，為提高丹參破壁品質(zhì)和質(zhì)量控制水平奠定基礎。濕法粉碎提取法在液體狀態(tài)或流質(zhì)體狀態(tài)下粉碎避免高溫破壞熱敏成分，此法對金銀花中綠原酸提取結(jié)果表明濕法粉碎提取在提取時間與提取率方面都明顯優(yōu)于超聲提取與回流提?。郏保矗?。張愛麗等［１５］對海螵蛸采用氣流超微粉碎并對其優(yōu)化工藝。氣流超微粉碎是將粒子加速到超聲速后相互碰撞達到粉碎的目的，最佳粉碎壓力０.７７ＭＰａ，進料速度２２７ｒ／ｍｉｎ，超微粉比普通粉碎的粒子直徑小，可縮短溶散時間。2.2提取技術(shù)及其研究

電磁裂解是利用電磁波使細胞形成內(nèi)外不一的電荷電位差，當達到極值時細胞破裂而提取的技術(shù)。王仁廣［１６］建立了電磁裂解水提大黃、柴胡、黃芩相關(guān)成分的最佳工藝。微波提取是利用微波能使介電常數(shù)不同的物質(zhì)被選擇性加熱，變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)使細胞破裂后再利用萃取技術(shù)提取。劉圓等［１７］建立微波法提取當歸的最佳工藝為液固比１５∶１，加入５０％乙醇，微波功率４ｋＷ提?。常埃恚椋?。低共熔溶劑是由氫鍵受體和供體組合成的混合物，可再生可設計被稱為綠色溶劑。超聲輔助提取法是利用２０～５０ｋＨｚ的聲波使提取液體不均勻撕裂，微粒間發(fā)生猛烈撞擊而破裂，聲波產(chǎn)生的熱能又可加速溶解擴散。李吉超［１８］利用超聲輔助低共熔溶劑法提取銀杏葉中黃酮，低共熔溶劑為氯化膽堿與乙二醇摩爾比為１∶４，提取條件為時間３９ｍｉｎ，溫度６５℃，此條件提取率高于乙醇提取效果。半仿生提取法是一種模擬藥物在胃酸腸堿環(huán)境下的吸收方法，發(fā)揮了混合藥物與有效成分的導向分離方法。范保瑞等［１９］采用此法對夏枯草提取，將生物藥劑學與整體藥物研究法結(jié)合對口服藥物在胃腸道轉(zhuǎn)運過程的環(huán)境加以模擬。超臨界ＣＯ２萃取是通過改變壓強、溫度使ＣＯ２處于氣態(tài)和液態(tài)之間，作為無溶劑殘留的安全萃取劑。郭慶宇［２０］使用超臨界ＣＯ２萃取銀杏內(nèi)酯得到萃取時間６０ｍｉｎ，實驗溫度４５℃，壓力２１ＭＰａ提取效果較優(yōu)，ＣＯ２作為萃取劑保證了無溶劑殘留，實現(xiàn)了萃取和分離二合一。2.3生產(chǎn)工藝優(yōu)化

生產(chǎn)工藝中較成熟的方法為均勻設計和正交試驗設計，上述２種方法在試驗處理時可以取得較佳點。劉獻洋［２１］運用正交試驗法確定了耳聾左慈丸機械合坨過程的參數(shù)，藥蜜比為１∶０.４、加水量７％、制條頻率比０.９、刀具５.２ｍｍ、７５℃干燥。但正交試驗設計建立的數(shù)學模型預測性較差，導致精度試驗不夠，不能靈敏地考察各因素間的交互作用。響應面優(yōu)化法主要包括Ｂｏｘ?Ｂｅ?ｈｎｋｅｎ設計和星點設計，通過多效應疊加以三維效果呈現(xiàn)優(yōu)化工藝，所獲得的預測模型是連續(xù)的，可直接讀取工藝條件的參考范圍。王翼等［２２］基于Ｂｏｘ?Ｂｅ?ｈｎｋｅｎ響應面法以浸膏密度、基質(zhì)比、滴距、滴速為參考值優(yōu)化了氣血雙補滴丸的制備工藝。3、丸劑干燥

干燥直接影響丸劑的外在品質(zhì)與內(nèi)在質(zhì)量，常見的干燥方法有熱風干燥、真空干燥、微波干燥。干燥傳熱過程中，熱能由表入里傳至丸劑內(nèi)部，傳質(zhì)時表面水分首先汽化而后內(nèi)部水分擴散到表面，傳質(zhì)傳熱同時進行。常見的干燥問題包括有效成分減低、裂紋、干殼、假干、陰陽面。當內(nèi)部水分的擴散量小于表面汽化量時，內(nèi)外不均勻傳質(zhì)使丸體表面呈現(xiàn)假干或龜裂現(xiàn)象，干燥動力學是基于介質(zhì)耗能、水分蒸發(fā)量、時間對干燥速率進行計算。有研究表明Ｗｅｉｂｕｌｌ函數(shù)模型可對不同溫度、不同干燥方式的丸劑含水量、水分擴散系數(shù)、活化能、體積收縮特性進行表征，真空干燥時間短于熱風干燥，降速干燥體積收縮變緩［２３］。曹秋芳等［２４］

從玻璃化轉(zhuǎn)變溫度角度對丸藥裂丸結(jié)殼及固體分散體滴丸的穩(wěn)定性問題進行分析，調(diào)整干燥溫度及載藥量可避免玻璃化轉(zhuǎn)變。時域反射法是一種測定土壤含水量的技術(shù)，侯曉雅等［２５］應用此法建立了實時在線測定杞菊地黃丸水分的模型，結(jié)果表明６０℃干燥至水分為１３.８％，后升溫到８０℃后繼續(xù)干燥至７.８０％，再降溫至６０℃可干燥到目標水分。石新華等［２６］

對婦寧丸微波干燥工藝優(yōu)化，當物料傳輸速度０.４ｍ／ｍｉｎ，物料厚度６ｍｍ，干燥溫度７０℃時溶散時間、水分含量、微生物限度符合指標規(guī)定。孟建升等［２７］對紅外干燥、真空脈動干燥、氣體射流沖擊干燥比較表明氣體射流沖擊干燥的山藥干燥時間最短，指標成分變化少、色澤度最佳，而紅外干燥的效果最差。4、質(zhì)量評價

丸劑質(zhì)量評價主要考察藥效成分、體外體內(nèi)溶出釋放、微生物含量等。丸劑質(zhì)量控制體系的技術(shù)與方法都已得到全面提升，多技術(shù)聯(lián)用已廣泛應用于中藥制劑的質(zhì)量控制。4.1藥效成分檢測

連赟芳等［２８］

對６批玳玳果黃酮降脂滴丸及原藥藥效組分群做了藥效學研究，樣品藥效組分群的平均整體遷移相似度與原藥整體遷移度相似，即滴丸藥效與原料藥的藥效組分群相近。電化學指紋圖譜法利用物質(zhì)對化學振蕩體系的響應度不同，獲得中藥電化學指紋圖譜以表征中藥復雜成分。王東艷［２９］建立了電化學指紋圖譜法快速鑒別及輔助控制三七滴丸質(zhì)量的新思路。朱純等［３０］建立了基于三維熒光光譜法的質(zhì)量識別模式，此法將光譜圖三維立體化，可有效區(qū)別疊加態(tài)的不同成分譜，從而對六味地黃丸進行定性質(zhì)量分析。雷飛飛等［３１］將微生物活性與藥物量效關(guān)系相聯(lián)系，以一段時間內(nèi)微生物的生理活性及數(shù)目為參考，間接表征復方丹參滴丸主要活性成分含有量，此法可實現(xiàn)全過程動態(tài)跟蹤檢測。一測多評法是利用單個藥物的有效成分建立與剩余藥物含量的聯(lián)系，以內(nèi)在函數(shù)關(guān)系或比例關(guān)系為橋梁，測定一個成分可實現(xiàn)多個成分的同步表征，具有簡單、精確的特點。張玲和周慧［３２］采用多點校正法建立了建立芍藥苷與其余９種化合物的聯(lián)系，可同時測定血府逐瘀丸活性成分。4.2微生物滅活

微生物來源于原飲片及炮制加工過程，對丸劑貯存、質(zhì)量穩(wěn)定、臨床用藥安全性與有效性產(chǎn)生重要影響。滅菌質(zhì)量從滅菌率、工藝參數(shù)、化學成分含量及藥理作用、吸濕性、崩解性等方面考慮。滅菌性能測定以微生物限度檢測法、生物指示劑檢測法為主。常用滅菌方法有射線滅菌法（輻照、微波、超聲、超高壓脈沖）、化學法（臭氧、環(huán)氧乙烷、乙醇）、熱滅菌法［干熱法、濕熱法（熱壓法、低溫間歇滅、流通蒸汽法）］。６０Ｃｏ?γ射線滅菌法具有強穿透力，可保持劑型穩(wěn)定，適用于易揮發(fā)及熱敏中藥材，且無須滅菌后置處理。大劑量的６０Ｃｏ?γ射線輻照后化學成分、藥效功能與活性物質(zhì)發(fā)生變化，應嚴格控制照射時間與輻射量，由于輻照殘留檢測技術(shù)還不成熟，業(yè)內(nèi)還未形成統(tǒng)一的質(zhì)量評價與檢測標準。陳偉盛等［３３］對中藥合理輻照滅菌劑量設定的研究表明，丸劑輻照劑量設定比實際劑量偏?。担埃ァ福福?，丸劑不建議按照現(xiàn)行輻照標準。微波滅菌法使丸劑受熱均勻，膨脹度好外觀整潔光滑，可穿透至丸劑內(nèi)部滅菌效果良好，電場產(chǎn)生的高熱使蛋白質(zhì)變性受熱死亡，且細菌中的離子在電磁場中形成電容性結(jié)構(gòu)，膜電位、極性分子結(jié)構(gòu)被擊穿死亡。張芳等［３４］探討了當歸微波干燥滅菌的最優(yōu)工藝，當歸含水量１５％、微波功率１２ｋＷ、微波轉(zhuǎn)速１０３０ｒ／ｓ、載樣量１０ｋｇ／ｍ２，可降低阿魏酸的損失，達到有效滅菌目的。隧道式微波干燥滅菌機可對丸劑干燥滅菌聯(lián)動化操作，以人丹丸為測試品驗證了紅外輻射測溫儀、無級變頻調(diào)速，自動微波加熱組功能在隧道式微波干燥滅菌機配備的優(yōu)勢［３５］。常規(guī)瞬間高溫滅菌會導致粉末再次板結(jié)成塊，同仁堂研發(fā)的過熱蒸汽瞬間滅菌技術(shù)將熱蒸汽技術(shù)與瞬間減壓技術(shù)相結(jié)合０.２ｓ即可具有強殺效果，在減壓環(huán)境中可防止藥粉板結(jié)，無氧狀態(tài)不產(chǎn)生氧化反應，對熱敏性成分影響小，具有良好的滅菌效果［３６］

。4.3體外體內(nèi)溶出釋放

不同類型丸劑因其輔料不同，其溶解擴散、吸收速度存在差異，丸劑的溶出與藥物理化性質(zhì)、粒子的大小、煉蜜程度及用量、合藥蜜溫、干燥程度及輔料崩解度密切相關(guān)。粒徑超過臨界值時，粒子不穩(wěn)定導致溶出度降低。水丸存在的毛細管和孔隙使其吸水膨脹而溶散，蜜丸、濃縮丸和糊丸表層浸潤后形成的稠浸層會阻止水分向內(nèi)滲透。粒子在一定范圍內(nèi)粒徑越小溶出度越大，李躍輝等［３７］對超微粉碎粒子制備的二至丸中特女貞苷溶出參數(shù)進行比較，超微粉碎與普通粉碎差異顯著。葉英響等［３８］

對不同輔料的六味地黃丸的物質(zhì)釋放動力學進行可視化分析，結(jié)果顯示水泛丸與濃縮丸的釋放最快，釋放量與釋放度最佳，蠟丸前期的釋放曲線最為平緩，后期釋放變快。張偉［３９］從干燥溫度角度探討了對丸劑溶散時限的影響，表明７０℃降溫干燥可達到溶散時限要求。t5、討論與展望

當前是粗放式生產(chǎn)到精細化高標準過渡的重要階段，丸劑生產(chǎn)的最新成果仍處于實驗室中試階段，涉及醫(yī)用化學、藥理學、物理化學、機械設備等多學科，研究具有滯后性，對丸劑加工方法進行優(yōu)化改良仍需更深層次的理論探索與精細化的行業(yè)標準。藥輔合一理論在方劑配伍關(guān)系、藥效學的科學內(nèi)涵研究、丸劑制作及質(zhì)量檢驗標準仍處于薄弱環(huán)節(jié)［４０］。新型滴丸與固體分散體、納米乳、自微乳、微囊體、脂質(zhì)體結(jié)合提高了生物利用度，但滴丸丸重多在３０ｍｇ左右，基質(zhì)占丸重的３０％～５０％，影響了滴丸載藥量，造成服用粒數(shù)較多的現(xiàn)象。而且目前滴丸制劑以４味以下的方劑為主，因此研究大滴丸技術(shù)能使載藥量增加的同時，為４味以上方劑制成滴丸提供了可能。經(jīng)典名方的開發(fā)利用度遠不及日本、韓國，大滴丸對擴大組方藥味數(shù)與中成藥的二次開發(fā)具有重要意義。將瓜蔞薤白半夏湯做成瓜蔞薤白半夏滴丸可降低服藥量方便患者服用，對加強經(jīng)典名方的利用具有重要意義。輔料與滴丸的控釋、速釋、靶釋密切相關(guān)，應加強輔料的物理參數(shù)與化學性質(zhì)對滴丸功能的研究，逐步建立輔料的質(zhì)量控制評價體系，促進滴丸與新劑型的結(jié)合［４１］。穩(wěn)定性方面應逐步建立表面活性劑、崩解劑、抗化劑輔料在滴丸改性的探索性研究，以抑制藥物分子聚集提高穩(wěn)定性。糊丸蠟丸類似于現(xiàn)代緩釋劑型的親水性骨架制劑與生物溶蝕型骨架制劑［４２］，可減弱毒性或刺激性藥物的不良反應，在丸劑中發(fā)揮了特殊作用。丸劑制作中加入蜜蠟、豬脂肪及動物內(nèi)臟等作為疏水性輔料可媲美現(xiàn)代納米乳技術(shù)，納米乳是一種不穩(wěn)定的熱力學系統(tǒng)，仍然存在一定缺陷?，F(xiàn)代緩釋技術(shù)與傳統(tǒng)疏水性輔料的橫向比較研究缺乏系統(tǒng)深入探究。此外蠟丸傳統(tǒng)輔料蜂蠟具有價格偏高的特點，新型替代性輔料未見顯著成果，蠟丸的釋藥機制也未見深入研究。目前蠟丸的市場占有率極低，蠟丸作為傳統(tǒng)緩釋性丸劑具有重要地位，完成蠟丸現(xiàn)代化轉(zhuǎn)型是丸劑需要突破的重點。蜜丸包裝中的蠟殼由石蠟等材料混合制成，具有防腐防蟲防潮解的作用，但蠟殼從原油中提取具有不可再生性。應著眼于去蠟殼化研究，將膠囊制劑的囊皮材料與蜜丸相結(jié)合，利用淀粉、纖維素、水溶性多糖等新型材質(zhì)，以包衣化處理為手段達到防腐防蟲防潮解的目的。在現(xiàn)代技術(shù)應用方面，全方位立體化探究對丸劑現(xiàn)代化具有重要意義。在藥物粉碎提取方面，超細化處理與多技術(shù)聯(lián)用提取已經(jīng)成為新的趨勢，應當綜合不同藥物的理化性質(zhì)，利用響應面分析法選擇最佳的溫度、壓強、輻射、聲波、磁場等參數(shù)，對藥物粉碎提取工藝進行研究，首先按照藥材理化性質(zhì)進行分類細化以方便研究。中藥超細化處理的藥粉體學參數(shù)