潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

分離的非特異性炎癥潰瘍性胃炎（iu）也稱為非特異性生殖器性胃炎或特發(fā)性生殖器性胃炎。這是一種常見的慢性腸疾病，也是一種非特異性炎癥，多因素少，難以找出。病變主要在結(jié)腸的黏膜及黏膜下層,呈連續(xù)性彌漫性分布,多數(shù)累及直腸和乙狀結(jié)腸。主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等,部分患者有腸外表現(xiàn),如關(guān)節(jié)、肝膽管類疾病及眼睛、皮膚的損傷;病程遷延不愈,輕重不等;發(fā)病的年齡段主要在20~50歲之間,但無顯著性的性別差異。國內(nèi)外流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,UC的發(fā)病率和和患病率均呈現(xiàn)明顯的增高趨勢(shì),被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一,其病因和發(fā)病機(jī)理一直是學(xué)者們的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就UC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展作一綜述。1自身免疫因素近年來,隨著對(duì)UC發(fā)病機(jī)制免疫學(xué)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者常伴有結(jié)節(jié)性紅斑、類風(fēng)濕性脊柱炎、硬化性膽管炎等自身免疫性疾病,特別是UC的臨床特征、組織病理學(xué)檢查、免疫抑制劑治療的有效性等,充分說明免疫因素在UC的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。1.1不同抗體的遺傳多樣性在UC患者血清中,可檢測到多種自身抗體,其中抗結(jié)腸上皮細(xì)胞抗體(如核旁型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體,pANCA)與抗肌球蛋白抗體是最常見的兩種自身抗體。特別是pANCA作為UC患者重要的一種自身抗體,不同的報(bào)道表明UC患者血清中其陽性率為30%~83%;同時(shí)研究顯示,在決定UC患者ANCA產(chǎn)生的眾多基因中,ANCA合成與IL-10和TNF-α的遺傳多態(tài)性有顯著相關(guān)性。此外,在巨細(xì)胞病毒(HCMV)誘導(dǎo)的自身免疫導(dǎo)致的炎癥性腸病(IBD)中,細(xì)胞毒素CD13被認(rèn)為可能是IBD的一種特異性自身抗體,在HCMV-IgG陽性的UC患者血清中CD13的陽性率約占66%,重度UC患者中可達(dá)85%;而且在UC患者的腸、眼睛、關(guān)節(jié)等處均發(fā)現(xiàn)CD13,而正常對(duì)照組中沒有發(fā)現(xiàn)。1.2細(xì)胞免疫在UC患者的結(jié)腸黏膜中,可以檢測到樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。1.2.1dc與微生物的相互作用是具有最強(qiáng)抗原提呈功能的專職抗原提呈細(xì)胞(APC),能有效攝取和處理抗原,遷至T細(xì)胞區(qū),使T淋巴細(xì)胞致敏,從而使機(jī)體處于免疫應(yīng)答狀態(tài)。正常情況下,機(jī)體內(nèi)絕大多數(shù)DC處于未成熟狀態(tài),廣泛分布于機(jī)體所有組織和器官中,能誘導(dǎo)免疫耐受并參與T細(xì)胞分化,可以分泌多種細(xì)胞因子參與免疫功能調(diào)節(jié),而且控制著免疫反應(yīng)的許多方面,如免疫反應(yīng)的類型(Th1、Th2、Th3、Tr)、抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞的歸巢等。研究顯示,對(duì)于UC患者,DC可以通過TOLL樣受體(toll-likereceptors,TLRs)識(shí)別微生物作出的反應(yīng),表現(xiàn)為DC對(duì)TRLs表達(dá)上調(diào),特別是正常對(duì)照組的腸道上皮DC幾乎不表達(dá)TRL2和TRL4,而UC患者的DC對(duì)TRL2和TRL4高度表達(dá),因而充分表明DC與微生物之間存在密切的反應(yīng),而且這種反應(yīng)決定不同的免疫反應(yīng)類型;此外,結(jié)腸黏膜DC浸潤的頻率與UC活動(dòng)性炎癥的嚴(yán)重性有顯著的關(guān)聯(lián)。1.2.2調(diào)節(jié)性t細(xì)胞在uc治療T細(xì)胞是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞的簡稱,是免疫反應(yīng)中抗原呈遞的核心環(huán)節(jié),更是最重要的免疫調(diào)節(jié)劑。T細(xì)胞是不均一的細(xì)胞群體,各細(xì)胞成分之間的比例平衡是正常免疫反應(yīng)的生理學(xué)基礎(chǔ),依據(jù)其細(xì)胞表面標(biāo)志及功能特征,可將T細(xì)胞分為不同亞群。CD為T細(xì)胞表面的分化抗原,依據(jù)CD4和CD8分子表達(dá)情況,可將成熟T細(xì)胞分為CD4+或CD8+細(xì)胞。研究顯示,正常人腸道炎癥反應(yīng)時(shí),免疫細(xì)胞選擇性激活CD8+的抑制T細(xì)胞,而在IBD患者可能優(yōu)先刺激CD4+的輔助T細(xì)胞(Th);活動(dòng)性UC患者的CD8+T細(xì)胞較正?；蚓徑饨M明顯下降,CD4+/CD8+比值上升,而在活動(dòng)性CD患者,上述變化與UC組呈相反趨勢(shì)。同時(shí),根據(jù)Th功能和產(chǎn)生的細(xì)胞因子種類的不同,可以分為Th1和Th2,在機(jī)體正常狀態(tài)下兩者處于動(dòng)態(tài)平衡,各自產(chǎn)生細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié);在一定條件下兩者互為抑制,其中Th1調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答并分泌IL-2、IL-12和INF-γ,Th2調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答并分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13,由Th1產(chǎn)生的INF-γ能夠抑制Th2細(xì)胞的增殖,而由Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-10和IL-13能抑制Th1反應(yīng);而且現(xiàn)已證實(shí),UC發(fā)病是以Th2細(xì)胞占優(yōu)的免疫異常的結(jié)果,在早期可能是Th1反應(yīng)增強(qiáng),而晚期以Th2反應(yīng)占優(yōu)勢(shì),因此Th1/Th2比例失衡是UC發(fā)病的重要原因之一。此外,CD4+CD25+T細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群之一,存在于潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸系膜淋巴結(jié)中,能表達(dá)FoxP3mRNA和蛋白質(zhì),并能有效抑制自身腸系膜淋巴結(jié)CD4+T細(xì)胞的增殖,具有T調(diào)節(jié)細(xì)胞的典型特征,即使在持續(xù)性黏膜炎癥中也具有有效的抑制能力,表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在UC發(fā)生機(jī)制中也起著重要作用。自然殺傷T細(xì)胞(naturalkillerT,NKT)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類表達(dá)NK細(xì)胞表面分子NK1.1和T-細(xì)胞受體(Tcellrecepror,TCR)-CD3復(fù)合物的T細(xì)胞亞群,稱為NK1.1+T細(xì)胞,簡稱NKT細(xì)胞。研究顯示,與正常對(duì)照組比較,UC患者的腸固有層T細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-13,而INF-γ的產(chǎn)生量則減少;刺激具有NK細(xì)胞標(biāo)志CD161并具有抗CD2/CD28的T細(xì)胞或B細(xì)胞轉(zhuǎn)染的CD1d的T細(xì)胞均可以產(chǎn)生大量的IL-13,證明在UC中NKT細(xì)胞是IL-13的產(chǎn)生細(xì)胞,且這類細(xì)胞并不表達(dá)絕大多數(shù)NKT細(xì)胞表達(dá)的固定的NKT細(xì)胞受體;人類NKT細(xì)胞和UC的CD161+腸黏膜固有層T細(xì)胞都對(duì)HT-29腸上皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用,且這種作用可以被IL-13放大。這些結(jié)果表明,由非典型性NKT細(xì)胞介導(dǎo)的非典型的Th2反應(yīng)是UC發(fā)病的重要原因之一。1.2.3t細(xì)胞活化劑共刺激分子和抗原提呈細(xì)胞(APC)相互作用,為T細(xì)胞激活提供共刺激信號(hào),在T細(xì)胞活化過程中起著重要作用。T細(xì)胞表面CD28是重要的共刺激分子,與APC表面相應(yīng)配體的B7-1和B7-2相互作用?；罨疶細(xì)胞還表達(dá)CTLA-4分子,該分子與CD28高度同源但作用相反,與B7親和力也比CD28高,而且能有效地制約特異性T細(xì)胞克隆過度增殖。研究顯示,共刺激分子OX40具有選擇性地表達(dá)于炎癥部位的CD4+T細(xì)胞,而并不表達(dá)在正常組織T細(xì)胞上,在UC患者病變部位黏膜固有層的CD4+T細(xì)胞上表達(dá)尤為明顯。1.3生物活性蛋白質(zhì)細(xì)胞因子(CK)是由免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)和某些非免疫細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì),作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子,主要調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血功能并參與組織修復(fù)等;不同的細(xì)胞因子具有不同的生物學(xué)作用,可以作用于局部的微血管系統(tǒng),使粘附分子上調(diào)并加強(qiáng)輔助效應(yīng)細(xì)胞的聚集,從而使炎癥反應(yīng)擴(kuò)散并導(dǎo)致組織損傷。對(duì)于UC患者,細(xì)胞因子作用于炎癥介質(zhì),介導(dǎo)結(jié)腸黏膜的病理性損傷,表明其在UC發(fā)病的機(jī)制中起重要作用。按CK功能可分為:白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、生長因子(GF)、趨化性細(xì)胞因子等。1.3.1抗il-17單抗的生物免疫作用正常人的抗炎與促炎因子應(yīng)該處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),一旦平衡狀態(tài)被破壞,如促炎因子一方占優(yōu)勢(shì),則導(dǎo)致疾病的發(fā)生。研究顯示,IL-1、IL-6、IL-8利腫瘤壞死因子(TNF)等促炎癥細(xì)胞因子是公認(rèn)能介導(dǎo)UC發(fā)病的細(xì)胞因子,而IL-4、IL-10等是具有抗炎作用的細(xì)胞因子,因而它們間的平衡在維持腸道正常的免疫功能中起重要作用。對(duì)于UC患者,腸道病變部位的固有層單個(gè)核細(xì)胞(LPMC)分泌的IL-6和IL-8濃度均明顯高于非病變部位,且IL-6濃度與該部位黏膜固有層分泌的IL-17濃度呈正比關(guān)系;在病變部位LPMC培養(yǎng)液中,加入抗IL-17單抗共同培養(yǎng),結(jié)果顯示抗IL-17抗體能有效抑制IL-6和IL-8的分泌,其作用與抗體劑量有關(guān);也證明IL-17在腸道炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生過程中起重要作用,而且阻斷IL-17的產(chǎn)生可能是治療UC的一種新的有效方法。此外,在IBD患者中,IL-22作用于結(jié)腸上皮的肌纖維母細(xì)胞(SEMFs),可以促進(jìn)炎癥前細(xì)胞因子和基質(zhì)降解分子的表達(dá),說明IL-22的促炎作用;IL-13是抗炎細(xì)胞因子,其過量產(chǎn)生能損害上皮細(xì)胞屏障作用,通過增加上皮細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞間緊密連接和上皮細(xì)胞重建速度而起作用,而且其對(duì)存在于結(jié)腸上皮細(xì)胞和HT-29/B6細(xì)胞中的IL-13Rα1單層上皮的抵抗有劑量依賴效應(yīng)關(guān)系。1.3.2mif在uc患者血清中的濃度變化是近年來才發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子,活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞均可以產(chǎn)生MIF,其在體外可以抑制外周血巨噬細(xì)胞的隨意運(yùn)動(dòng),在體內(nèi)可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的聚集能力。巨噬細(xì)胞作為MIF的一個(gè)來源,在UC患者的結(jié)腸道黏膜上聚集,并產(chǎn)生大量的TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子,造成了腸道黏膜的損傷,因而它們?cè)赨C的發(fā)病中具有重要作用。研究顯示,UC患者血清中MIF的濃度要遠(yuǎn)高于正常人(P<0.05);在血清C反應(yīng)蛋白(炎癥的標(biāo)志物)陽性的UC患者血清中的濃度要高于血清C反應(yīng)蛋白陰性的UC患者(P<0.05),MIF在UC嚴(yán)重患者血清中的濃度要高于不嚴(yán)重的患者(P<0.05)。同時(shí),MIF的功能與DC的數(shù)量在UC患者外周血中均增強(qiáng),且表達(dá)MIF的細(xì)胞數(shù)量與成熟DC的數(shù)量在結(jié)腸黏膜上大量增加。1.3.3tnf-和tgf-是一種具有多種生物活性的促炎細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑,主要由激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生,在介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)中具有重要作用。根據(jù)其來源不同可分為TNF-α和TNF-β,分別位于人染色體6q21.1-p22和6p23-q12,其編碼基因位于HLA-Ⅲ類區(qū)。研究顯示,TNF-α在UC中的作用是激活上皮細(xì)胞,誘導(dǎo)趨化因子,促使中性粒細(xì)胞聚集在結(jié)腸黏膜炎癥區(qū)域;TNF-α與TLR2在UC中存在一定的關(guān)聯(lián)性;TNF-α可刺激炎癥細(xì)胞分泌IL-8,在UC患者血清中TNF-α、IL-8的濃度明顯增高,且與病情呈正相關(guān)。同時(shí),UC患者TNF-α-308位點(diǎn)和TNF-β-252位點(diǎn)均存在GA多態(tài)性,但這種多態(tài)性不存在于CD患者,并且這兩個(gè)位點(diǎn)的等位基因和UC的發(fā)病有相關(guān)性。對(duì)我國漢族人群IBD患者的研究亦發(fā)現(xiàn),TNF-α-308等位基因與UC發(fā)病的易感性相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的抗炎性細(xì)胞因子,主要由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生,具有多種生物學(xué)活性,可抑制淋巴細(xì)胞增殖及功能,并抑制巨噬細(xì)胞激活;同時(shí),TGF-β1還可促進(jìn)基質(zhì)蛋白的合成與分泌,促進(jìn)上皮損傷后修復(fù)。研究顯示,TGβ1和TGβ1mRNA在UC中表達(dá)顯著增高,并與UC組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān);TGF-β1和TGF-β1mRNA主要在靠近腔面的固有層炎癥細(xì)胞中表達(dá),也表明TGF-β1在促進(jìn)上皮愈合過程中具有重要作用。1.4uc對(duì)cox-2表達(dá)的調(diào)控環(huán)氧合酶(COX)是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和其他十二烷類的限速酶,也是一種與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的誘導(dǎo)型關(guān)鍵酶,可分為三種亞型:COX-1、COX-2、COX-3。通常COX-1呈原生性表達(dá),COX-2呈誘導(dǎo)性表達(dá)。研究顯示,COX-2在正常的黏膜固有層表面上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞幾乎沒有表達(dá),而在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中浸潤的炎癥細(xì)胞和表面上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)COX-2明顯表達(dá),對(duì)于UC患者在潰瘍性結(jié)腸炎組織中呈高表達(dá);炎性細(xì)胞因子、脂多糖、TNF、表皮生長因子(EGF)、活性氧和幽門螺桿菌感染等多種因素均可誘導(dǎo)COX-2表達(dá),提高COX-2mRNA水平,可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)。同時(shí),IBD等上皮細(xì)胞中COX-2表達(dá)是損傷愈合過程的一種保護(hù)性反應(yīng),由COX-2合成的前列腺素能促進(jìn)胃腸黏膜損傷的愈合。因此,對(duì)COX-2在UC發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究,可以加以調(diào)控,并可能為最終治愈UC提供切入點(diǎn)。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一群與鋅有關(guān)的內(nèi)肽酶,參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重建,在正常情況下含量很少并處于潛伏狀態(tài)。根據(jù)對(duì)底物特異性作用不同分為:膠原蛋白酶(MMP1、8、13、18)、明膠酶(MMP2、9)、間質(zhì)溶解素(MMP3、7、10、11)、彈性酶(MMP12)等,至今已發(fā)現(xiàn)20多種。研究顯示,MMPs產(chǎn)生過多和金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)對(duì)MMPs活性控制失敗可能是潰瘍形成的主要原因,例如:MMP1主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,UC的病變結(jié)腸組織中MMP1表達(dá)增加與組織損傷程度有關(guān),而且MMP1可以作為評(píng)價(jià)UC患者病情嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo);MMP2和MMP9蛋白及mRNA在UC中明顯增加,在重度炎癥組織達(dá)最高水平,并且免疫組織化學(xué)染色法顯示MMP2存在于黏膜下層細(xì)胞外基質(zhì),而MMP9在多形核白細(xì)胞中最明顯。1.5氧化氮合酶氧自由基是一類只有高度化學(xué)反應(yīng)活性的含氧基團(tuán),主要包括超氧陰離子自由基(O2-)和羥自由基(OH)等,他們?cè)谝鹬|(zhì)氧化的同時(shí),可增加黏膜的通透性,使吞噬細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)一步加強(qiáng),產(chǎn)生更多的氧自由基,從而導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷。研究顯示,在UC發(fā)病時(shí),腸黏膜中大量吞噬細(xì)胞耗氧量增加,通過一系列反應(yīng),產(chǎn)生大量O2-、OH及脂質(zhì)過氧化物(ROO-),損傷腸黏膜。一氧化氮(NO)是一種在宿主防御和炎癥反應(yīng)中起重要作用的氣體分子,具有較強(qiáng)的生物學(xué)活性,是體內(nèi)重要的生物活性分子和信號(hào)分子,也是免疫分子和炎癥遞質(zhì)。研究顯示,炎癥黏膜NO增多是由于急性炎癥反應(yīng)時(shí),細(xì)胞免疫系統(tǒng)中大量中性粒細(xì)胞和少量巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子和內(nèi)毒素的誘導(dǎo)下激活誘生型一氧化氮合酶(iNOS),由精氨酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)生NO;大量NO釋放,一方面可通過伴隨產(chǎn)生的自由基損傷組織,另一方面則啟動(dòng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng),因而NO在UC發(fā)病機(jī)制中同時(shí)具有保護(hù)和損傷作用。此外,一氧化氮合酶(NOS)可分為結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)和誘生型NOS(iNOS)兩類,在UC中主要是iN-OS起作用。因此,測定結(jié)腸黏膜iNOS、NO水平可作為反映UC病變程度和判斷預(yù)后的一個(gè)客觀指標(biāo)。1.6引導(dǎo)免疫細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用細(xì)胞黏附分子(AM)是一類位于細(xì)胞膜表面的受體型跨膜糖蛋白,具有通過介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的黏附傳遞信息以及促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢等作用,參與炎癥和免疫反應(yīng),發(fā)揮各種生理和病理作用。AM分為五大類:選擇素家族、粘蛋白樣家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族(IgSF)、鈣黏素,此外某些尚未歸類的分子,如CD44、CD36等亦屬于黏附分子。研究顯示,已知有三類黏附分子受體參與淋巴細(xì)胞與周圍間質(zhì)或細(xì)胞之間的復(fù)雜的相互作用,這三類黏附分子受體家族包括免疫球蛋白超家族受體、整合素以及選擇素。如黏附因子CD44是一種在淋巴細(xì)胞成熟和歸巢過程中起重要作用的細(xì)胞黏附分子,參與淋巴細(xì)胞激活,調(diào)節(jié)淋巴組織再循環(huán),介導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞與單核細(xì)胞的黏附,誘發(fā)T細(xì)胞釋放IL-2,參與免疫調(diào)節(jié)作用;黏附因子CD54是存在于T、B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子,在炎癥、免疫反應(yīng)過程中參與淋巴細(xì)胞對(duì)相應(yīng)抗原的識(shí)別和結(jié)合,促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以及白細(xì)胞向炎癥部位游走,介導(dǎo)免疫細(xì)胞與各種細(xì)胞以及免疫細(xì)胞之間的相互作用,促進(jìn)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)炎性細(xì)胞吸收,減輕腸組織損傷。微量免疫復(fù)合物是機(jī)體正常免疫反應(yīng)的結(jié)果,是機(jī)體處理抗原的生理現(xiàn)象之一,如存在于循環(huán)中的免疫復(fù)合物IgG和補(bǔ)體C3C。研究顯示,在某些胃腸疾病中,免疫復(fù)合物大量增加或沉淀于有病損的器官,則給機(jī)體帶來不良影響,而某些腸道疾病與補(bǔ)體反應(yīng)缺陷或過度有關(guān),尤其是免疫復(fù)合物沉積時(shí),補(bǔ)體是局部組織損傷機(jī)制的重要參與者;免疫復(fù)合物和補(bǔ)體在小血管壁、黏膜上皮基底層和部分間質(zhì)呈線狀或顆粒狀沉積,且IgG與補(bǔ)體的表達(dá)明顯一致,即C3C的表達(dá)隨IgG表達(dá)的增強(qiáng)而增強(qiáng),其特征是以活動(dòng)期為著,非活動(dòng)期減弱。因而表明UC患者免疫復(fù)合物的出現(xiàn)與UC的發(fā)病和活動(dòng)性顯著相關(guān),并已成為UC免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的組成部分,揭示了UC免疫學(xué)發(fā)病的新觀點(diǎn)。2低節(jié)點(diǎn)度遺傳通過對(duì)雙生子UC發(fā)病的研究,發(fā)現(xiàn)同卵雙生子的患病率明顯高于異卵雙生子,證實(shí)了遺傳因素是UC發(fā)病過程中的一個(gè)重要因素;而且潰瘍性結(jié)腸炎具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ),存在多重的聯(lián)合基因和不純一性。因此,深入對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎遺傳方面的研究,對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎診斷和治療水平的提高,具有重要的作用。2.1uc發(fā)病的地區(qū)差異有關(guān)文獻(xiàn)資料顯示,從全球范圍來看,UC的發(fā)病率和和患病率逐年增加,而且城市高于農(nóng)村,特別是隨著亞非國家生活水平的提高,表現(xiàn)尤其顯著;但總體來說,UC發(fā)病以歐美國家為最高,而亞非國家相對(duì)較低。UC發(fā)生有地區(qū)差異,從世界范圍來看,高發(fā)地區(qū)為斯堪的那維亞群島和蘇格蘭、英格蘭,北美地區(qū)居其次,中部南部歐洲地區(qū)最低;日本和我國大致相當(dāng)于歐洲最低發(fā)生率地區(qū)。2.2算法2:黑種人與黑人的發(fā)病率種族的發(fā)病率研究顯示,UC發(fā)病率在種族之間有著明顯的差異性,歐美白種人發(fā)病率高,而黃種與黑種人相對(duì)較低,如黑人的發(fā)病率僅為白種人的1/3,而猶太人的發(fā)病率比非猶太人群高3~5倍,尤其是Ashkenazi族猶太人的患病率更高。同時(shí),在同一種族內(nèi)亦有地域的差異,比如歐美國家的猶太人就比以色列的猶太人患病率高,歐美的黑人和印第安人又較非洲國家的黑人為高。2.3uc患者的血緣家族發(fā)病率較高流行病學(xué)研究顯示,IBD具有家族聚集現(xiàn)象,IBD患者家族中親屬發(fā)病率明顯高于普通人群,其中CD發(fā)病的家族聚集性較UC更為明顯,但I(xiàn)BD的家族聚集現(xiàn)象并不符合孟德爾遺傳規(guī)律,而是屬于多基因遺傳。經(jīng)系統(tǒng)的家系調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示,UC患者的血緣家族發(fā)病率較高,有5%~15%的UC患者有家族史,如美國一項(xiàng)調(diào)查表明,約17.5%的UC患者有家族史;北歐的研究表明,在UC患者的一級(jí)血緣親屬(指子代、父母、兄弟姐妹)中,UC患病率為非親屬的15倍;Yang等對(duì)186例炎癥性腸病患者的研究發(fā)現(xiàn),UC患者中有陽性家族史者占19.8%,其家庭成員的發(fā)病情況分別為后代8.9%、姐妹8.8%、父母3.5%。此外,同卵雙生子中CD發(fā)病的一致率為40%~50%,UC兒6%~14%,提示CD的遺傳易感性強(qiáng)了UC;丹麥調(diào)查表明,單卵雙生者中,UC發(fā)病率為18.2%,要明顯高于雙卵雙生者4.5%的UC發(fā)病率。2.4hla-dr1、cd、cre基因位點(diǎn)及易感位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原基因(HLA)是人類基因組中最復(fù)雜、最具多態(tài)性的基因,位于人類第6對(duì)染色體的短臂上,其編碼的基因及其產(chǎn)物在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。雖然HLA系統(tǒng)的6種抗原HLA-A、B、C、DR、DQ和DP及其位點(diǎn)都或多或少與UC相關(guān),但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HLA-Ⅱ抗原與UC最為密切,并且對(duì)HLA-DR抗原及基因位點(diǎn)的研究最為廣泛和深入。研究顯示,UC患者的HLA-DR2基因頻率增加;HLA-Ⅱ類基因的DQA1亞區(qū)具有高度的多態(tài)性,其中DQA1*0301基因與UC有一定的關(guān)聯(lián)性,而且DQA鏈在整個(gè)MHC區(qū)并非孤立存在,而是與DR、DQB座位基因緊密連鎖;并且新近研究發(fā)現(xiàn)位于人第6染色體短臂上的HLA-DR3,對(duì)于UC是一個(gè)保護(hù)性基因。此外,采用微衛(wèi)星標(biāo)記研究顯示,顯示CD的易感位點(diǎn)位于第16條染色體,稱為IBDl位點(diǎn),位于IBDl鏈鎖高發(fā)區(qū)域的NOD2基因是CD的易感基因,1/5的CD源于NOD2基因的突變;另外幾個(gè)與IBD有關(guān)的基因位點(diǎn)也被確認(rèn),分別位于12號(hào)染色體(稱IBD2)、6號(hào)染色體(1BD3)和14號(hào)染色體(1BD4),而且IBD5位點(diǎn)有SLC22A4和SLC22A5基因,分別編碼OCTN1和OCTN2蛋白,可以轉(zhuǎn)運(yùn)組織陽離子,也可以轉(zhuǎn)運(yùn)脂類代謝的重要輔助因子肉毒堿,均與免疫抑制劑治療UC有相關(guān)性。3遺傳因素的影響辨證地分析UC的發(fā)病機(jī)制,免疫因素與遺傳因素應(yīng)該是內(nèi)因,起到?jīng)Q定性作用,但其它的外界因素、個(gè)人飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣等也會(huì)對(duì)UC的發(fā)病起到誘導(dǎo)和促進(jìn)作用。3.1病料及手術(shù)治療盡管迄今尚未分離出一種與UC發(fā)病密切相關(guān)的感染因子,但多數(shù)學(xué)者還是認(rèn)為感染在UC的發(fā)病機(jī)制中起到一定作用。人們認(rèn)為感染是UC致病因素的原因有:首先,炎癥性腸病多發(fā)生在腸道感染之后,而UC包含于炎癥性腸病;其次,針對(duì)UC的治療,應(yīng)用抗生素治療可獲良好效果;再次,糞便分流或旁路手術(shù)可以改善UC的癥狀,并有利于防止病情反復(fù)與復(fù)發(fā)。至于是何種感染源引起UC的發(fā)病,至今仍未確定,但有研究證實(shí),與健康人相比,UC患者的結(jié)腸樣本中黏膜存在嚴(yán)重的細(xì)菌感染,只是不能完全確定這種細(xì)菌感染是UC發(fā)病的原因還是UC發(fā)病的結(jié)果。3.2uc精神異常與人格個(gè)性特征臨床上確實(shí)可以觀察到一些UC患者常在精神應(yīng)激狀態(tài)后發(fā)病或復(fù)發(fā)。精神因素對(duì)UC發(fā)病的影響,被認(rèn)為是人類高級(jí)精神活動(dòng)可能對(duì)免疫和神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)起一定作用,應(yīng)激、憂慮等精神異?？赡軐?dǎo)致這些調(diào)節(jié)功能紊亂。但是,沒有特定的精神異常或人格個(gè)性特征見于大多數(shù)UC患者;相當(dāng)一部分UC患者的發(fā)病及復(fù)發(fā)與精神因素