慢性功能性便秘患者結(jié)腸收縮活動(dòng)的研究進(jìn)展

慢性功能性便秘患者結(jié)腸收縮活動(dòng)的研究進(jìn)展

慢性便秘是一種常見的下消化道功能紊亂。其病因包括功能性疾病和器官疾病。許多藥物也可能導(dǎo)致便秘。慢性便秘可繼發(fā)于器質(zhì)性疾病,如腸道腫瘤、狹窄等腸道疾病;糖尿病、甲狀腺功能減退等代謝性疾病;脊髓損傷、帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。功能性疾病包括功能性便秘、功能性排便障礙及便秘型腸易激綜合征。慢性功能性便秘的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚未得到完全闡明,可能與結(jié)腸傳輸和排便功能紊亂有關(guān)。目前按照病理生理學(xué)機(jī)制,將功能性便秘分為慢傳輸型便秘、排便障礙型便秘、混合型便秘、正常傳輸型便秘。廣泛的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明結(jié)直腸和盆底功能障礙及多種胃腸道神經(jīng)肌肉病變在慢性功能性便秘的發(fā)生機(jī)制中具有重要的作用。本文將就此作簡要的綜述。1腸道和土壤功能障礙1.1小鼠輸注后低振幅推進(jìn)性收縮的事件慢性便秘患者存在結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能障礙,慢傳輸型便秘結(jié)腸傳輸呈節(jié)段性或普遍性延遲。結(jié)腸傳輸與結(jié)腸的節(jié)段性(segmental)和推進(jìn)性(propagated)收縮活動(dòng)有關(guān)。結(jié)腸測壓顯示慢傳輸型便秘患者和正常傳輸型便秘患者結(jié)腸的高振幅推進(jìn)性收縮活動(dòng)的頻率減少;慢傳輸型便秘患者高振幅推進(jìn)性收縮活動(dòng)的振幅、傳播速度和傳播距離降低,結(jié)腸內(nèi)灌流比沙可啶誘導(dǎo)的結(jié)腸推進(jìn)性收縮活動(dòng)頻率的增加減少。慢傳輸型便秘患者和正常傳輸型便秘患者餐后結(jié)腸的低振幅推進(jìn)性收縮活動(dòng)顯著增加,說明便秘患者結(jié)腸的低振幅推進(jìn)性收縮活動(dòng)具有重要的代償作用,可減輕正常傳輸型便秘患者便秘的嚴(yán)重程度和保留慢傳輸型便秘患者殘存的結(jié)腸推進(jìn)性活動(dòng)。此外,直腸無力(rectalinertia)患者的直腸和左半結(jié)腸的靜息壓顯著降低,左半結(jié)腸的張力降低和直-結(jié)腸反射減弱,阻礙糞團(tuán)進(jìn)入直腸;直腸乙狀結(jié)腸的周期性活動(dòng)(periodicrectalmotoractivity,PRMA)為集簇的局限性逆向性節(jié)段活動(dòng),夜間較活躍,起著內(nèi)源性閥門作用,阻止近端結(jié)腸內(nèi)容物進(jìn)入直腸,慢傳輸型便秘患者的周期性直腸活動(dòng)的頻率增高,夜間持續(xù)的時(shí)間和壓力波的振幅增加,過度及不協(xié)調(diào)的周期性直腸活動(dòng)阻礙糞團(tuán)的運(yùn)輸。全結(jié)腸24h時(shí)空映像可識(shí)別慢性便秘患者特征性異常的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)模式:慢傳輸型便秘患者推進(jìn)性收縮活動(dòng)的振幅顯著降低,起源于近端結(jié)腸的推進(jìn)性收縮活動(dòng)的傳播距離顯著減小,導(dǎo)致結(jié)腸中部的前向性推進(jìn)性壓力波(PPW)的頻率和振幅顯著降低,結(jié)腸(特別是近端結(jié)腸)的逆向推進(jìn)性收縮活動(dòng)頻率增加,缺乏推進(jìn)性收縮活動(dòng)正常的夜間抑制;排便障礙型便秘患者結(jié)腸高振幅推進(jìn)性收縮的頻率減少,缺乏推進(jìn)性收縮活動(dòng)的夜間抑制和進(jìn)食反應(yīng),低振幅推進(jìn)性收縮和逆向推進(jìn)性收縮活動(dòng)的頻率增加,排便前的推進(jìn)性壓力波振幅和頻率的增加消失,排便前的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)模式異常。1.2排氣障礙型會(huì)排便(defecation)是受支配盆底和肛門直腸的體神經(jīng)和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的軀體內(nèi)臟反射活動(dòng),同步肛門直腸測壓和肌電圖測試顯示正常排便時(shí)直腸收縮,直腸內(nèi)壓力升高,盆底肌(特別是恥骨直腸肌)和肛門括約肌松弛。排糞造影(defecography)和肌電圖顯示排便障礙型便秘患者在用力排便時(shí)恥骨直腸肌矛盾性的收縮。肛門直腸測壓證明部分排便障礙型便秘患者存在肛門括約肌高壓和高肛管靜息壓,排便時(shí)引起肛門內(nèi)括約肌舒張和肛管靜息壓降低的直腸肛管抑制反射(rectoanalinhibitoryreflex,RAIR)減弱,直腸擴(kuò)張使肛門內(nèi)括約肌松弛的最小容積增加,直腸感覺閾值升高,存在直腸低敏感性。便秘患者的排便頻率減少與直腸敏感性減弱和直腸順應(yīng)性增加有關(guān)。研究證明,排便障礙型便秘患者排便時(shí)直腸的收縮和感覺功能減弱,肛門括約肌的矛盾性收縮或松弛不充分等排便功能障礙導(dǎo)致排便協(xié)同失調(diào)。根據(jù)排便時(shí)的推進(jìn)力和肛門直腸壓力的變化,排便障礙型便秘患者的排便功能障礙可分為4種類型:①排便時(shí)能產(chǎn)生足夠的推進(jìn)力,直腸內(nèi)壓力升高,但同時(shí)存在肛門括約肌壓力的矛盾性上升;②排便時(shí)不能產(chǎn)生足夠的推進(jìn)力,直腸內(nèi)壓力不升高,同時(shí)存在肛門括約肌壓力的矛盾性上升;③排便時(shí)能產(chǎn)生足夠的推進(jìn)力,但肛門括約肌不松弛或不完全松弛,肛門括約肌壓力未降低;④排便時(shí)不能產(chǎn)生足夠的推進(jìn)力,同時(shí)存在肛門括約肌不松弛或不完全松弛。2腸道神經(jīng)肌肉病變根據(jù)胃腸道神經(jīng)肌肉疾病(GINMD)的倫敦分類標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致慢性便秘常見的胃腸道神經(jīng)肌肉病變包括:①神經(jīng)病變:神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥(伴或不伴退行性神經(jīng)病變)、腸神經(jīng)元發(fā)育不良B型、淋巴細(xì)胞性神經(jīng)節(jié)炎和腸道神經(jīng)化學(xué)信號異常;②肌肉病變:嗜雙色性包涵體肌病;③腸道ICC細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)異常。2.1慢傳輸型資金信號檢測控制腸道運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)由內(nèi)在的腸神經(jīng)系統(tǒng)和外源性的自主神經(jīng)構(gòu)成。研究證明,嚴(yán)重的慢性特發(fā)性便秘患者存在選擇性自主神經(jīng)病變,脊髓圓錐、馬尾和盆神經(jīng)損傷所致的慢傳輸型便秘與盆腔手術(shù)和分娩后盆自主神經(jīng)功能紊亂和失去盆神經(jīng)的支配有關(guān)。相對于經(jīng)典的根治性子宮切除術(shù)而言,保留盆內(nèi)臟神經(jīng)的改進(jìn)手術(shù)顯著的減少了盆腔手術(shù)術(shù)后便秘的發(fā)生,通過刺激盆副交感神經(jīng)可顯著地改善脊髓損傷相關(guān)性慢性便秘患者遠(yuǎn)端結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)和促進(jìn)結(jié)腸的排空。腸神經(jīng)系統(tǒng)異常是導(dǎo)致慢性便秘患者的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂的重要病理生理機(jī)制,其腸神經(jīng)系統(tǒng)存在多種類型的腸神經(jīng)元病變。神經(jīng)標(biāo)志物蛋白基因產(chǎn)物PGP9.5是神經(jīng)元標(biāo)記物,用免疫組織化學(xué)方法研究證明,慢傳輸型便秘患者結(jié)腸的腸神經(jīng)系統(tǒng)中內(nèi)環(huán)形肌層中PGP9.5陽性細(xì)胞數(shù)量顯著降低,慢傳輸型便秘患者和獲得性巨結(jié)腸患者的乙狀結(jié)腸的固有肌層中的PGP9.5反應(yīng)性神經(jīng)元結(jié)構(gòu)顯著減少。慢傳輸型便秘患者結(jié)腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢中bcl-2的表達(dá)顯著降低,肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元的凋亡顯著增加,腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量的顯著減少與凋亡增加有關(guān);而存在結(jié)腸運(yùn)動(dòng)異常的樣便障礙型便秘患者只有結(jié)腸黏膜下神經(jīng)叢中bcl-2的表達(dá)和腸神經(jīng)元數(shù)量顯著減少,肌間神經(jīng)叢bcl-2的表達(dá)無明顯改變,且肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢中凋亡的腸神經(jīng)元的數(shù)量無顯著改變。研究證明,慢傳輸型便秘患者的結(jié)腸對乙酰膽堿引起的的收縮反應(yīng)明顯減弱,而腎上腺素引起的松弛反應(yīng)增強(qiáng),非腎上腺素能非膽堿能抑制性神經(jīng)纖維對慢傳輸型便秘患者結(jié)腸的支配明顯增強(qiáng),膽堿能神經(jīng)纖維數(shù)量的減少和非腎上腺素能非膽堿能抑制性神經(jīng)纖維數(shù)量的增加是慢傳輸性便秘患者結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減弱的重要原因。同時(shí)慢傳輸型便秘患者結(jié)腸和回腸末端的環(huán)形肌層中的興奮性神經(jīng)纖維缺乏速激肽和腦啡肽等神經(jīng)遞質(zhì),其速激肽和腦啡肽免疫反應(yīng)性神經(jīng)纖維的密度減少。此外,應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)證明部分慢傳輸型便秘患者結(jié)腸的腸神經(jīng)元具有第1號染色體異倍體,存在明顯的染色體異常。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥可導(dǎo)致慢性便秘。HE染色和用抗神經(jīng)絲蛋白的單克隆抗體NF2F11標(biāo)記肌間神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的免疫組織化學(xué)方法研究慢性特發(fā)型便秘患者的結(jié)腸切除標(biāo)本,證明其升結(jié)腸和降結(jié)腸的肌間神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。以PGP9.5標(biāo)記腸神經(jīng)元,免疫組織化學(xué)研究方法證明慢傳輸型便秘患者結(jié)腸的肌間神經(jīng)叢和外黏膜下神經(jīng)叢中神經(jīng)節(jié)的密度和大小減少,表現(xiàn)為以寡神經(jīng)元性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥為主的中度的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥。部分慢性便秘患者存在腸黏膜神經(jīng)缺失和腸神經(jīng)元發(fā)育不良(intestinalneuronaldysplasia,IND)。腸黏膜神經(jīng)對腸道的蠕動(dòng)反射、分泌與吸收功能至關(guān)重要,直腸黏膜活檢證明特發(fā)性慢性兒童便秘患者與先天性巨結(jié)腸患者都存在腸黏膜神經(jīng)缺失,特發(fā)性慢性兒童便秘患者直腸黏膜神經(jīng)支配減少,但與先天性巨結(jié)腸不同的是特發(fā)性慢性兒童便秘患者的直腸活檢標(biāo)本中仍可見腸神經(jīng)節(jié)存在。部分兒童慢傳輸型便秘患者存在INDB型所致的腸神經(jīng)系統(tǒng)異常,INDB型可發(fā)生在胃腸道的任何部位,以腸黏膜下神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增生形成球狀巨神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增生癥和腸黏膜固有層乙酰膽堿酯酶陽性神經(jīng)纖維增多為主要病理特點(diǎn)。與先天性巨結(jié)腸相似,INDB型患者支配腸道的副交感神經(jīng)的張力降低,腸道傳輸時(shí)間延長,表現(xiàn)為慢性便秘和嚴(yán)重的假性腸梗阻。隨著腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟,INDB型患者腸道黏膜下神經(jīng)叢神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增生癥和腸黏膜固有層神經(jīng)纖維的乙酰膽堿酯酶增加等病理改變消失,直腸黏膜活檢證明成人慢傳輸型便秘似乎與腸神經(jīng)元發(fā)育不良無關(guān)。2.2腸神經(jīng)皮質(zhì)細(xì)胞的減少腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為腸神經(jīng)節(jié)的支持細(xì)胞。腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)素(neurotrophin)促進(jìn)腸神經(jīng)元的生存和發(fā)育,調(diào)節(jié)腸神經(jīng)元的表型和基因表達(dá),影響腸神經(jīng)元的神經(jīng)化學(xué)信號。研究表明,難治性排便障礙型便秘和慢傳輸型便秘患者的結(jié)腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢的腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量均顯著減少,慢傳輸型便秘患者的末端回腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢也有類似的病理改變。感染與衰老是慢性便秘患者腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞減少的重要原因。腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的減少進(jìn)一步削弱了慢性便秘時(shí)因Cajal間質(zhì)細(xì)胞減少而減弱的腸道起搏信號。慢性便秘時(shí)腸神經(jīng)元、Cajal間質(zhì)細(xì)胞及腸神經(jīng)遞質(zhì)和腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的伴隨性減少是慢性便秘的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制,其中腸神經(jīng)元的退行性改變與腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞減少時(shí)神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少有關(guān)。部分慢傳輸型便秘患者的腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還存在染色體異常。2.3各組小鼠腸嗜鉻細(xì)胞的表達(dá)情況慢性便秘患者存在多種腸道神經(jīng)化學(xué)信號異常。5-羥色胺是腸神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì),廣泛分布于全胃腸道的腸神經(jīng)元和腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi),參與控制胃腸道的感覺、運(yùn)動(dòng)和平滑肌張力。研究表明,腸道黏膜5-羥色胺合成和釋放增加所致的5-羥色胺信號通路改變與慢性便秘的發(fā)生有關(guān)。在基礎(chǔ)和激活狀態(tài)下慢性便秘患者腸黏膜色氨酸羥化酶1(TpH-1)的轉(zhuǎn)錄水平和5-羥色胺的合成及釋放增加,但是腸嗜鉻細(xì)胞的數(shù)量和色氨酸選擇性再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)的轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有改變。進(jìn)一步的研究表明,阿片誘導(dǎo)的便秘患者的腸黏膜5-羥色胺信號沒有改變,說明慢性便秘繼發(fā)于5-羥色胺信號通路的改變,便秘自身不會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺的合成、釋放和信號終止的代償性改變。胰多肽復(fù)合體家族成員肽YY(PYY)調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和傳輸,結(jié)腸無力癥患者結(jié)腸黏膜中強(qiáng)和中等染色的PYY陽性細(xì)胞占PYY陽性細(xì)胞的比率增加。慢傳輸型便秘患者近端結(jié)腸P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維和血管活性腸肽陽性神經(jīng)纖維密度較低,P物質(zhì)介導(dǎo)的結(jié)腸平滑肌收縮顯著減弱,可能是由于上調(diào)的速激肽NK,受體的活化所致的抑制性前列腺素釋放的增加,但結(jié)腸傳輸和肛門直腸測壓實(shí)驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)缺乏P物質(zhì)的患者存在結(jié)腸傳輸異常。結(jié)腸組織過度表達(dá)黃體酮受體所致的結(jié)腸平滑肌收縮性G蛋白下調(diào)和抑制性G蛋白上調(diào)及結(jié)腸上皮細(xì)胞5-羥色胺信號通路的異常是女性患者慢傳輸型便秘的重要原因。2.4腸平滑肌疾病2.5腸道運(yùn)動(dòng)功能Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitialcellsofCajal,ICC)起源于間充質(zhì)干細(xì)胞,ICC細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)廣泛分布于胃腸道的黏膜下層、肌內(nèi)層和肌間層,位于自主神經(jīng)纖維末梢與胃腸道平滑肌之間,參與控制胃腸道運(yùn)動(dòng),傳遞腸神經(jīng)元的興奮性和抑制性神經(jīng)信號,產(chǎn)生節(jié)律性的電慢波活動(dòng),是胃腸道運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞。胃腸道ICC細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的改變對胃腸道運(yùn)動(dòng)功能有著明顯的影響,胃腸道ICC細(xì)胞的數(shù)量、密度和結(jié)構(gòu)改變所致的異常電慢波節(jié)律導(dǎo)致多種形式的胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙。研究證明慢傳輸型便秘患者的乙狀結(jié)腸c-kitmRNA和c-kit蛋白的表達(dá)顯著降低,乙狀結(jié)腸全層c-kit陽性Caja1間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量都顯著減少,特別是黏膜下層(1CC-SMB)中的Caja1間質(zhì)細(xì)胞幾乎完全消失。慢傳輸型便秘患者存在全結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞容量的顯著降低,且結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞和腸神經(jīng)系統(tǒng)存在伴隨性的改變。2.6老年癡呆菌對腸道損傷的機(jī)制腸道神經(jīng)肌肉退行性改變所致的結(jié)腸衰老是老年人慢性便秘的重要原因之一。腸道衰老時(shí)支配腸道的神經(jīng)纖維形態(tài)結(jié)構(gòu)改變,交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)纖維出現(xiàn)軸突腫脹等退行性改變,而腸道內(nèi)臟感覺傳入神經(jīng)的改變較輕,腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢的腸神經(jīng)元數(shù)量和密度隨著年齡增加而減少并逐漸加重,膽堿能神經(jīng)元明顯減少,氮能神經(jīng)元的改變較不明顯,同時(shí)伴有腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少。衰老導(dǎo)致腸神經(jīng)元損傷的機(jī)制尚未充分闡明,可能與細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)水平急性上升所致的細(xì)胞壞死和凋亡、腸神經(jīng)元及腸道免疫細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性活性氧(ROS)等自由基隨年齡增加、神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低、細(xì)胞信號通路的改變和細(xì)胞間的相互作用等因素導(dǎo)致腸道損傷和腸肌間神經(jīng)叢腸神經(jīng)元丟失有關(guān)。此外,衰老結(jié)腸的腸黏膜上皮細(xì)胞功能改變導(dǎo)致腸道分泌減少,糞團(tuán)的含水量降低;結(jié)腸平滑肌功能異常,平滑肌細(xì)胞L-型鈣離子通道電流和Src激酶信號通路異常,平滑肌收縮反應(yīng)減弱,均是老年人慢性便秘的重要原因。2.7氯離子通道增注激動(dòng)劑氯離子通道(chloridechannels,CICs)