中醫(yī)對(duì)非酒精性脂肪肝的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)對(duì)非酒精性脂肪肝的研究現(xiàn)狀

非酒精肝臟（naf）是一種無(wú)過(guò)度飲酒歷史、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪退化和脂肪堆積的臨床病理綜合征。疾病譜隨病程的進(jìn)展表現(xiàn)不一,包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬變4個(gè)病理類型。自1962年Leevy從病理學(xué)角度提出脂肪肝,尤其自1980年Ludwig及其同事提出NASH的概念以來(lái),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病發(fā)病機(jī)制的研究取得較大進(jìn)展,國(guó)內(nèi)已制定了NAFL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床流行病學(xué)研究表明,NAFL在一般人群占10%～24%,在肥胖者中占57.5%～74%,平均每年有12%NASH的患者發(fā)生肝硬變,8%可進(jìn)展為肝硬變而導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥,NASH被認(rèn)為是隱源性肝硬變的常見(jiàn)病因。因此,NASH的防治可望阻止慢性肝病進(jìn)展,改善脂肪肝的預(yù)后。中醫(yī)對(duì)本病的研究起步較晚,許多問(wèn)題有待進(jìn)一步探討。本文就中醫(yī)對(duì)NAFL的研究現(xiàn)狀作一綜述。1關(guān)于肝功能失調(diào),肝陰消滯目前認(rèn)為,NAFL的主要易患因素有肥胖、高脂血癥、糖尿病和女性等。胰島素抵抗等多種原因引起肝游離脂肪酸(FFA)增加、線粒體氧化磷酸化及脂肪酸β氧化受損,使得肝細(xì)胞對(duì)FFA的利用增加,過(guò)量合成甘油三酯(TG)并貯存在肝細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致脂肪肝;繼之,氧應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)、肝細(xì)胞色素P450(CYP2E1)過(guò)度表達(dá),以及枯否細(xì)胞激活、細(xì)胞因子的參與等多種因素導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生炎癥、壞死和纖維化,其他如持續(xù)輕微的內(nèi)毒素血癥等多種因素也共同參與了NAFL的進(jìn)程。本病可無(wú)癥狀,或以右脅不適隱痛、乏力、肝腫大、輕度黃疸等為主癥,常繼發(fā)于肥胖、消渴等病。多數(shù)學(xué)者主張按中醫(yī)脅痛、積證、黃疸、肝著等辨證。普遍認(rèn)為過(guò)食肥甘厚味,或情志失調(diào),或久病體虛,引起肝失疏泄、脾失健運(yùn)、腎精虧損,濕邪、痰濁、瘀血等病理因素淤積于肝所致。故本病本虛標(biāo)實(shí),病位在肝,與脾、腎等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。楊繼蓀認(rèn)為痰濁、氣郁、血瘀互相搏結(jié),聚滯為“積”,形成脂肪肝,指出本病以實(shí)為主,積滯之實(shí)貫穿病機(jī)始終。駱麗娟則把各種病理產(chǎn)物歸結(jié)為“濁”,濁之病位在肝,涉及脾腎,強(qiáng)調(diào)濁瘀同源;趙文霞等進(jìn)一步指出痰濕內(nèi)停、瘀血阻絡(luò)、肝失條達(dá)是本病的主要病機(jī),而氣虛則是其病理基礎(chǔ)。此外,部分學(xué)者重視腎失司化與肝失疏泄的作用,如司曉晨等認(rèn)為腎精虧耗,水不涵木,肝失疏泄,血脂失于正化,積于血中為痰為瘀引起高脂血證,痹阻于肝則為脂肪肝。2治療方法2.1改善根本病料,和臨床經(jīng)驗(yàn)以養(yǎng)源節(jié)流目前對(duì)脂肪肝的中醫(yī)證型和不同治法的比較研究尚少,鄧銀泉等對(duì)NAFL纖維化和胰島素抵抗與中醫(yī)證型的關(guān)系作了探討,認(rèn)為脾虛痰濕或濕熱蘊(yùn)結(jié)型肝脂質(zhì)沉積較輕,痰瘀互結(jié)型較重,后者同時(shí)伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),肝細(xì)胞變性壞死及肝纖維化,脾虛痰濕型與胰島素抵抗的關(guān)系最為密切,認(rèn)為健脾化痰利濕是本病的主要治法。我們總結(jié)了15年來(lái)國(guó)內(nèi)主要中醫(yī)刊物有關(guān)脂肪肝223篇的報(bào)道,對(duì)證型和用藥頻率作了統(tǒng)計(jì),在總共547個(gè)證型次中,出現(xiàn)頻率依次為痰濕內(nèi)阻(139),瘀血(121),肝氣郁滯(121),脾氣虛弱(72),腎氣陰兩虛(45),濕熱內(nèi)蘊(yùn)(35),其他(14),提示脂肪肝證型分布較為集中;方藥選擇逐漸成熟,除了辨證選藥外,亦結(jié)合藥理試驗(yàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)選藥,出現(xiàn)頻率最高的4味藥為:山楂、澤瀉、丹參、柴胡(>75%),其次為首烏、郁金、半夏、陳皮、茯苓、白芍、草決明、虎杖、大黃、甘草(>45%),再次為白術(shù)、茵陳、赤芍、當(dāng)歸、枸杞子、枳殼、香附、黨參、姜黃、黃芪、黃精、決明子、萊菔子、荷葉(>25%)。結(jié)果提示,化痰祛濕、活血化瘀、疏肝健脾、補(bǔ)腎是本病的基本治法,符合中醫(yī)對(duì)本病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。2.2病理分型及療效盡管NAFL有共同的病理基礎(chǔ),但不同患者、不同病因及不同病理階段有著不同的癥候特點(diǎn),辨證論治體現(xiàn)出中醫(yī)的療效優(yōu)勢(shì),近年來(lái)采取分型論治的報(bào)道增多。有分2型論治者:陳小舜將本病分為痰瘀滯互結(jié)型和肝陰不足夾瘀滯型,分別采取化痰消積祛瘀和養(yǎng)肝陰、清虛熱、活血消滯法治療;單健分為肝氣郁結(jié)和瘀血內(nèi)阻2型,以疏肝理氣止痛和活血化瘀立法辨治,效果滿意;佘大德則分為脾虛偏重和陰虛偏重2型。有分3型論治者:朱耀群等將本病分為肝郁氣滯、痰濕內(nèi)阻、痰瘀阻絡(luò)型,治療結(jié)果顯示,前兩型有效率達(dá)100%,痰瘀阻絡(luò)型有效率為75%,提示血瘀程度是判斷本病療效和預(yù)后的指征之一。有分4型論治者:繆錫民分為肝氣郁滯型(見(jiàn)于本病早期)、脾氣虛弱(素體病虛居多)、濕濁內(nèi)阻(癥狀重、多有血脂、肝功能異常)、氣滯血瘀型(病情最重,多為中重度脂肪肝),分別用柴胡疏肝散、補(bǔ)中益氣湯、柴胡胃苓湯加減。有分5型治療者:如金群(1997)將本病分為肝氣郁結(jié)、痰濕困阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻絡(luò)、陰虛肝郁型,分別選用柴胡疏肝散、平胃散、加味柴胡湯、復(fù)元活血湯、滋水清肝飲加減治療,1個(gè)療程為3個(gè)月,總有效率為96.1%。上述學(xué)者對(duì)本病分型各不相同,體現(xiàn)出不同患者所處病理階段不同,不同學(xué)者對(duì)主次證的重點(diǎn)把握各異?？v觀整體用藥,并未離開(kāi)郁、痰、瘀之邪實(shí)和肝、脾、腎三臟功能失調(diào)這一病理實(shí)質(zhì)。2.3方法學(xué)及科研在抓住疾病本質(zhì)的基礎(chǔ)上,以辨證論治為基礎(chǔ),結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究成果,尋找有效復(fù)方以辨病論治,是今后中醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向之一,許多學(xué)者在NAFL的防治方面進(jìn)行了對(duì)基礎(chǔ)方加減或?qū)７降难芯俊?.3.1聚于肝絡(luò),阻礙氣分嗜食肥甘厚味,日久聚濕為痰,痰濕既是病理產(chǎn)物,又是使病情進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵因素。痰聚于肝絡(luò),則肝氣郁結(jié),肝失疏泄;阻礙氣分,則脾胃運(yùn)化失職,痰濕之邪更無(wú)所化,即所謂“肥人多痰”。駱麗娟用化濁降脂方(黃芪、陳皮、蒼術(shù)、茯苓、澤瀉、丹參、郁金等)、徐然等用化濁解毒湯治療2型糖尿病并脂肪肝的臨床療效表明,祛痰化濕是治療本病的重要途徑。2.3.2疏肝健脾、通利小體中醫(yī)認(rèn)為:肝主疏泄,脾主運(yùn)化,痰濕的形成與肝郁脾虛關(guān)系最為密切,而肝氣得疏,脾氣得健,痰濕自化。因此疏肝健脾是治療本病的重要原則,常與化痰法合用。馮立宗《內(nèi)經(jīng)》“壯者氣行而已,怯者著而成病”,從健脾益氣、疏肝化痰著眼,用四君子湯、二陳湯、逍遙散3方化裁,治療60例,在癥狀、肝功能、血脂及B超改善等方面均有顯著效果?？婂a民用疏肝降脂方治療高脂血癥性脂肪肝150例,療效滿意。2.3.3血肉瘤的病機(jī),指征第一,是臨床研究的基礎(chǔ)肝郁氣滯則易血瘀,痰濕阻絡(luò)則瘀滯,即所謂“痰瘀同源”,氣虛亦可致血瘀,因此,血瘀輕重常是NAFL進(jìn)一步發(fā)展的標(biāo)志之一。臨床觀察表明,脂肪肝發(fā)展至肝纖維化、肝硬變,血瘀指征尤為明顯,這符合肝纖維化的基本病機(jī)是正虛血瘀的共識(shí),活血化瘀法是許多學(xué)者常用治法之一。痰瘀積聚于肝,最易化熱,故宜采取涼血化瘀法,又常與益氣化痰、疏肝益腎等法并用。韓朝峰]用消脹調(diào)肝湯(三棱、莪術(shù)、山甲、郁金、丹參、山楂、澤瀉、香附等)治療本病取得了良好效果。2.3.4肝腎同源之治腎主水,對(duì)人體津液代謝起著主宰和關(guān)鍵作用,故痰之形成本于腎。肥胖、消渴等病日久,腎精氣虧耗,加上燥熱之邪灼傷津液,痰濁易于形成。久苦肝郁脾虛,亦必涉及于腎,所謂“肝腎同源”。因此,益腎法是治療本病的重要治法之一。司曉晨用益腎降脂片(首烏、桑寄生、黃精、澤瀉、山楂、僵蠶、丹參)治療,與非諾貝特對(duì)照,3個(gè)月后結(jié)合B超對(duì)脂肪肝分級(jí),結(jié)果治療組有效率為67.65%,對(duì)照組為68.42%。2.3.5兩組臨床療效比較針對(duì)本病的基本病理因素是痰、瘀、肝郁、脾虛、腎虛幾個(gè)方面,多數(shù)學(xué)者主張多法并用,標(biāo)本兼顧。如徐瑛強(qiáng)調(diào)痰瘀互阻,脂濁積聚,肝失疏泄,絡(luò)脈不和引起脂肪肝,并參考藥理研究組成化痰祛瘀方(澤瀉、丹參、郁金、決明子、山楂、虎杖、荷葉)治療60例,療程3個(gè)月,總有效率為85.9%。徐朝峰從清熱利濕、化痰降濁、活血益腎立法,組成強(qiáng)肝去脂湯(茵陳、丹參、赤白芍、山楂、金櫻子、郁金、澤瀉、黃精、何首烏)治療NAFL106例,對(duì)照組80例,口服東保肝泰,療程2個(gè)月,治療前后檢測(cè)血脂水平(TC、TG)、肝功能、B超等,治療后治療組總有效率為90.56%,對(duì)照組為61.2%,兩組治療前后及組間比較差異有非常顯著性意義(P<0.01)。黃曉鳴以降脂清肝飲治療高脂血癥性脂肪肝32例,藥用茵陳、梔子、大黃、虎杖、郁金、山楂、首烏、澤瀉、丹參、柴胡、絞股藍(lán)、石見(jiàn)穿等,與魚(yú)油降脂丸對(duì)照,療程3個(gè)月,總有效率為81.2%,對(duì)照組為26.6%,兩組比較差異顯著。3抗nafl方面為進(jìn)一步探討中醫(yī)藥抗脂肪肝的作用機(jī)制,了解不同方藥對(duì)脂肪肝的療效優(yōu)劣,早期主要對(duì)單味藥進(jìn)行篩選,近年來(lái),廣大學(xué)者更多對(duì)復(fù)方作用機(jī)制進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。黃兆勝(1998)對(duì)虎金丸(虎杖、郁金、靈芝等)抗脂肪肝的藥效學(xué)研究,證實(shí)活血化瘀、疏肝降脂法能促進(jìn)血漿巰基化物和血脂含量下降、降低肝臟丙二醛水平,適用于高血脂和脂肪肝的治療。鄭全英等(1999)在對(duì)肝脂平?jīng)_劑(絞股藍(lán)、山楂、陳皮等)抗脂肪肝療效的290例的臨床研究后,又對(duì)其藥效學(xué)機(jī)制作了研究,結(jié)果證實(shí)本方能改善高脂型大鼠肝細(xì)胞水腫、防止肝細(xì)胞灶性壞死和炎細(xì)胞浸潤(rùn),起到保肝作用。石書才等(1997)對(duì)肝脂平丸(柴胡、茵陳、丹參、山楂等)治療脂肪肝300例臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究,認(rèn)為疏肝活血、化濕降濁法能疏通肝臟氣機(jī),增強(qiáng)肝臟功能,加速脂質(zhì)的轉(zhuǎn)化與排泄,調(diào)整脂肪代謝。拓步雄(1998)對(duì)舒肝膠囊(蒲黃、澤瀉、郁金、決明子、柴胡)抗NAFL的實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)以疏肝理氣、化瘀泄?jié)?、祛濕化痰立法抗脂肪肝的作用與抑制外源性脂類吸收、影響脂質(zhì)的分布、運(yùn)轉(zhuǎn)與清除,促進(jìn)TG排泄,改善肝內(nèi)脂質(zhì)代謝有關(guān)。有作者已深入到細(xì)胞、分子生物學(xué)水平,試圖研究中藥抗脂肪肝的作用靶點(diǎn),尋找其作用的具體環(huán)節(jié),但這方面的研究報(bào)道尚少。何東儀等研究肝脂消方(丹參、白術(shù)、郁金、澤瀉等)對(duì)CCl4誘導(dǎo)大鼠肝脂肪變性時(shí)琥珀酸脫氫酶(SDHase)、三磷酸腺苷酶(ATPase)的影響發(fā)現(xiàn),調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán),促進(jìn)脂肪酸的氧化,抑制TG的合成和促進(jìn)肝內(nèi)TG的轉(zhuǎn)運(yùn)是該方抗肝脂肪變性的重要作用機(jī)制。張昭萍等對(duì)殼聚糖合并中藥(首烏、丹參、牛膝)抗NAFL作用進(jìn)行了研究,用CCl4和高脂飼料造模,測(cè)定血清、肝組織的FFA含量,并作肝臟病理檢測(cè),發(fā)現(xiàn)本法可以明顯降低FFA含量的同時(shí),兼以保肝、改善微循環(huán),療效理想。戴寧等研究了復(fù)方中藥(黃精、山楂、丹參、澤瀉、陳皮)抑制CYP2E1的表達(dá)和對(duì)丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱苷肽、維生素E的影響,揭示中藥抗脂肪肝有廣泛的前景。綜上所述,中醫(yī)藥在防治NAFL方面的研究取得一定進(jìn)展,普遍認(rèn)為中藥能改善肝脂質(zhì)代謝、促進(jìn)NAFL逆轉(zhuǎn)。對(duì)病因病機(jī)、辨證分型和常用方藥的認(rèn)識(shí)較為集中,為進(jìn)一步制定標(biāo)準(zhǔn)化診療方案提供了基礎(chǔ)。但也存在不少問(wèn)題:①對(duì)不同病因所致脂肪肝較少區(qū)分,是原發(fā)還是繼發(fā)、是酒精還是非酒精性多不加區(qū)別,不利于對(duì)病機(jī)的深入研究。②較少對(duì)不同階段脂肪肝分別加以研究,辨證分型、診斷依據(jù)、療效判定有失標(biāo)準(zhǔn)化。③從中醫(yī)發(fā)病機(jī)制角度的研究不夠深入,大量的研究報(bào)道