帕金森病抑郁焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南全文

帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診療原則及治療指南（全文）帕金森病(Parkinson’Sdisease)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，重要臨床體現(xiàn)為震顫、少動、強(qiáng)直、姿勢平衡障礙等運(yùn)動癥狀。除運(yùn)動功效障礙外，不同程度的抑郁、焦慮及精神病性障礙等非運(yùn)動癥狀也比較常見，對患者的生活質(zhì)量、日常功效及預(yù)后造成影響，近年來逐步備受關(guān)注。有報(bào)道帕金森病患者抑郁障礙的發(fā)生率為40％～50％，焦慮障礙的發(fā)生率為3．6％一40．0％，抑郁與焦慮障礙經(jīng)常共存，并可在帕金森病運(yùn)動癥狀之前出現(xiàn)；未用多巴胺能藥品治療的帕金森病患者精神病性癥狀的發(fā)生率為5％一10％，而應(yīng)用多巴胺能藥品治療的帕金森病患者精神病性癥狀發(fā)生率為10％～40％。可見帕金森病抑郁、焦慮與精神病性癥狀比較常見，影響患者的生活質(zhì)量及社會功效，增加照顧者的沉重負(fù)擔(dān)。然而，現(xiàn)在國內(nèi)臨床醫(yī)師對此重視局限性，且有關(guān)研究甚少。為了更加好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，增進(jìn)國內(nèi)有關(guān)研究進(jìn)展，有必要制訂適合于我國的帕金森病抑郁、焦慮和精神病性障礙的診療原則及治療指南。一、臨床體現(xiàn)1．帕金森病抑郁：抑郁能夠出現(xiàn)在帕金森病病程各期，甚至在運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)出現(xiàn)。帕金森病抑郁程度不一，可覺得重度抑郁、輕度抑郁、心境惡劣等。體現(xiàn)為持久的情緒低落、注意力集中困難，工作和生活愛好喪失、睡眠障礙、冷漠、消極、缺少幽默感，自殺念頭、焦慮、敏感。自責(zé)、自罪和自殺行為相對少見。有嚴(yán)重認(rèn)知障礙、女性、早發(fā)性帕金森病及帕金森病診療前有抑郁癥病史者更容易出現(xiàn)抑郁。抑郁能夠體現(xiàn)為“關(guān)”期抑郁，也可與運(yùn)動癥狀無明確有關(guān)性。2．帕金森病焦慮：重要體現(xiàn)為廣泛性焦慮、驚恐障礙和社交恐懼。其中廣泛性焦慮、驚恐障礙較為常見。廣泛性焦慮重要體現(xiàn)為過分緊張，恐懼死亡或成為別人的負(fù)擔(dān)，在公共場合感覺尷尬；驚恐障礙重要體現(xiàn)為驚恐發(fā)作，心前區(qū)不適，呼吸困難、瀕死感、過分換氣、手足搐。隔。其焦慮癥狀與姿勢平衡障礙有關(guān)，早發(fā)性帕金森病、出現(xiàn)異動癥或“開一關(guān)”現(xiàn)象者更容易出現(xiàn)焦慮。焦慮與左旋多巴劑量、起病側(cè)無明確有關(guān)性。震顫為主者焦慮少見。3．精神病性障礙：與精神分裂癥或毒品造成的精神病性癥狀不同，帕金森病患者的精神病性癥狀重要體現(xiàn)為幻覺、錯(cuò)覺、妄想和存在的錯(cuò)誤觀念。一旦帕金森病患者出現(xiàn)精神病性癥狀，往往提示后來可能會出現(xiàn)慢性精神錯(cuò)亂，需要更多的家庭護(hù)理。治療帕金森病的藥品可能會造成精神病性癥狀發(fā)生，但是與帕金森病精神病性癥狀有關(guān)性更明確的是腦內(nèi)路易小體沉積、單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡以及視覺空間加工障礙。幻覺是沒有任何刺激的狀況下產(chǎn)生的錯(cuò)誤知覺，體現(xiàn)為單純性幻覺或復(fù)雜性幻覺。帕金森病幻覺可涉及任何感覺形式，但以視幻覺最為常見，有報(bào)道帕金森病患者視幻覺占全部幻覺類型的90％以上。帕金森病視幻覺常為生動的人或者動物，極少為無生命的物體。聽幻覺類型可覺得低語、音樂或威脅的聲音，普通與視幻覺伴發(fā)，極少單獨(dú)出現(xiàn)，據(jù)此能夠與聽幻覺型精神分裂癥相鑒別。其它如觸幻覺、嗅幻覺、胃腸幻覺等非常少見，如果出現(xiàn)也常隨著視幻覺發(fā)生。帕金森病幻覺可間歇出現(xiàn)，每次發(fā)生持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，常重復(fù)發(fā)生。夜間或患者獨(dú)處在安靜的環(huán)境中易發(fā)生幻覺。存在的錯(cuò)誤觀念是一種體驗(yàn)，即感覺某人或某物在周邊，但事實(shí)上該人或該物此刻并不在周邊，其感知模式(如聽覺、視覺)并不明確。知覺錯(cuò)誤是對真實(shí)刺激的錯(cuò)誤感知，多為視覺刺激。妄想是錯(cuò)誤的、牢固的、獨(dú)特的信念，盡管與實(shí)際狀況相反，但患者堅(jiān)信其存在。多為偏執(zhí)的，持續(xù)的信念，其中婚姻不忠妄想、被拋棄妄想相對較多。夸張妄想、軀體妄想、被害妄想和宗教妄想報(bào)道較少。典型的帕金森病精神病性癥狀多發(fā)生于進(jìn)展期帕金森病患者，常出現(xiàn)于診療或更長時(shí)間后。有研究對70例患者進(jìn)行5年隨訪，其中58例為典型帕金森病患者在服用左旋多巴1年或更長時(shí)間后出現(xiàn)精神病性癥狀，另外12例患者在服用左旋多巴治療3個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)精神病性癥狀。至研究終點(diǎn)，12例早期出現(xiàn)精神病性癥狀的患者均診療為其它疾病(路易小體癡呆、阿爾茨海默病或其它潛在的精神疾病)。與典型帕金森病晚發(fā)幻覺相比，早期出現(xiàn)的視幻覺重要是威脅內(nèi)容的視幻覺，多于白天持續(xù)存在，且與其它類型幻覺伴發(fā)。該研究提示早期出現(xiàn)視幻覺需警惕其它疾病可能，需注意鑒別診療。大多數(shù)患者對幻覺含有自知力。根據(jù)與否有自知力，幻覺能夠分為有自知力的“良性幻覺”和無自知力的“惡性幻覺”。良性幻覺有可能轉(zhuǎn)化為惡性幻覺。藥品暴露、認(rèn)知功效下降、年紀(jì)增加、病程長、視覺障礙，隨著焦慮、抑郁和睡眠障礙者易出現(xiàn)精神病性癥狀。帕金森病患者精神病性障礙能夠分為下列兩類：(1)良性精神病性癥狀：普通為輕度，對患者生活不造成嚴(yán)重影響；(2)復(fù)雜的精神病性癥狀：幻覺伴發(fā)錯(cuò)覺或譫妄狀態(tài)，困擾患者，對生活造成嚴(yán)重影響。譫妄狀態(tài)多見于帕金森病癡呆患者。隨著疾病進(jìn)展，良性精神病性癥狀能夠轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的精神病性癥狀。二、推薦篩選量表(一)抑郁盡管帕金森病抑郁比較常見，但由于下列2個(gè)因素，帕金森病抑郁難以評判：(1)抑郁癥狀(如面部表情少、失眠、食欲減退、疲勞感)與帕金森病癥狀互相重疊；(2)某些患者存在認(rèn)知障礙(思維緩慢、記憶力減退、注意力減退、執(zhí)行功效障礙)，難以配合檢查。2項(xiàng)前瞻陛隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)漢密爾頓抑郁量表(17項(xiàng))對帕金森病抑郁評價(jià)有較好效果，得分不不大于13分，考慮為抑郁，敏感度83％，特異度95％，可用于帕金森病抑郁的篩選及嚴(yán)重程度評定。1項(xiàng)前瞻性、雙盲隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)自評量表Beck抑郁量表，得分不不大于13分考慮存在抑郁，其敏感度67％，特異度88％110d1]。Beck抑郁量表(I級證據(jù)1個(gè))，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(Ⅱ級證據(jù)2個(gè))可能是帕金森病抑郁有效的篩選量表(B級推薦)。Beck抑郁量表為自評量表，評分大概需要lOmin，而漢密爾頓抑郁量表為他評量表，評分員需經(jīng)對應(yīng)培訓(xùn)，評分需要15～25min。(二)焦慮帕金森病焦慮多與抑郁伴發(fā)，慣用檢查量表為漢密爾頓焦慮量表、Beck焦慮量表、Zung焦慮自評量表，但現(xiàn)在缺少高質(zhì)量的雙盲對照研究，全部量表均缺少必要的臨床度量信息，需行進(jìn)一步臨床研究以明確與否合用于帕金森病焦慮檢查(U級推薦)。Beck焦慮量表和Zung焦慮量表均為白評量表，評分約需10min，而漢密爾頓焦慮量表為他評量表，評分員需經(jīng)對應(yīng)培訓(xùn)，評分需15～25min。(三)精神病性癥狀神經(jīng)精神科問卷(NeuropsychiatricInventory，NPI)是1個(gè)較好地用于篩查患者與否存在精神病性癥狀的量表。該量表采用構(gòu)造式訪談，每一種問題開放式提問，對評分員經(jīng)驗(yàn)依賴相對較少，特別合用于伴有認(rèn)知障礙的帕金森病患者。陽性癥狀量表(ScheduleforAssessmentofPositiveSymptoms)、陽性與陰性癥狀量表(PositiveandNegativeSyndromeScale)以及統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)第1部分均可用于帕金森病精神病性癥狀的評價(jià)。另外，帕金森病有關(guān)精神病性癥狀問卷(過去1個(gè)月；Parkinson’Sdisease—associatedpsychoticsymptomsquestionnaire，questionsrelatetothepastmonth)的使用也有文獻(xiàn)報(bào)道，但均缺少高質(zhì)量雙盲對照研究探討其敏感性，故對帕金森病精神病性癥狀檢查量表無特殊推薦。三、診療原則(一)帕金森病抑郁現(xiàn)在尚無帕金森病抑郁專用的診療原則。Starkstein等研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者經(jīng)美國精神疾病診療與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM一1V)抑郁癥診療原則評價(jià)，DSM-IV抑郁癥診療原則中全部與抑郁診療有關(guān)的9條原則，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，含有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DSM．IV抑郁癥診療原則可用于帕金森病抑郁的診療，不需修訂。因此，帕金森病患者出現(xiàn)抑郁癥狀，符合DSM一1V抑郁癥診療原則，即可診療為帕金森病抑郁。1．符合英國帕金森病協(xié)會腦庫診療原則或中國帕金森病診療標(biāo)精確診的原發(fā)性帕金森病。2．符合DSM—IV抑郁發(fā)作診療原則。A．在持續(xù)2周內(nèi)有5(或更多)項(xiàng)下述癥狀，并且是原有功效的變化，其中最少有1項(xiàng)是(1)或(2)，不涉及顯然由于軀體狀況所致的癥狀，或與心境不協(xié)調(diào)的妄想或幻覺。(1)幾乎每天大部分時(shí)問心境抑郁，主觀體驗(yàn)(感到悲哀或空虛)或別人觀察到(流淚)。小朋友和少年能夠是易激惹。(2)幾乎每天大部分時(shí)間對全部的或幾乎全部活動的愛好或愉快感明顯減低(主觀體驗(yàn)或別人觀察到)。(3)沒有節(jié)食時(shí)體重明顯下降，或體重明顯增加(1個(gè)月內(nèi)體重變化超出5％)，或幾乎每天都有食欲減退或增加。小朋友要考慮體重沒有得到預(yù)期的增加。(4)幾乎每天都有失眠或睡眠過多。(5)幾乎每天都有精神運(yùn)動性激越或遲滯(不僅主觀感到坐立不安或遲滯，并且別人能觀察到)。(6)幾乎每天都感到疲倦或缺少精力。(7)幾乎每天都感到自己無用，或有不恰當(dāng)?shù)幕蜻^分的內(nèi)疚(可達(dá)成罪惡妄想的程度；不僅是為患病而自責(zé)或內(nèi)疚)。(8)幾乎每天都有思維能力或注意集中能力減退，或者猶豫不決(主觀體驗(yàn)或別人觀察到)。(9)重復(fù)出現(xiàn)死的想法(不只是怕死)，重復(fù)出現(xiàn)自殺意念但無特定的計(jì)劃，或有自殺未遂，或有特定的自殺計(jì)劃。B．癥狀不符合雙相情感障礙發(fā)作原則。C．癥狀引發(fā)含有臨床意義的苦惱或者社交、職業(yè)或其它重要功效的損害。D．癥狀不是由于物質(zhì)(如成癮藥品、處方藥品)或軀體狀況(例如甲狀腺功效減退)的直接生理效應(yīng)所致。E．癥狀不能用喪慟反映(即失去親人的反映)來解釋，癥狀持續(xù)2個(gè)月以上，或癥狀的特性為明顯的功效損害、病態(tài)的沉醉于自己無用感、自殺意念、精神病性癥狀或精神運(yùn)動性遲滯。符合條件l和2即可診療帕金森病抑郁。(二)帕金森病焦慮現(xiàn)在無明確的帕金森病焦慮診療原則。帕金森病患者隨著焦慮癥狀，符合中國精神病性障礙分類與診療原則(第3版，CCMD一3)焦慮癥診療原則，即可診療帕金森病焦慮。1．符合英國帕金森病協(xié)會腦庫診療原則或中國帕金森病診療標(biāo)精確診的原發(fā)性帕金森病。2．符合CCMD一3廣泛性焦慮、驚恐障礙、社交恐懼癥或強(qiáng)迫癥診療原則(四者含有其一即可)。(三)帕金森病精神病性障礙符合下列1—5條者即可考慮帕金森病精神病性障礙。1．符合英國帕金森病協(xié)會腦庫診療原則或中國帕金森病診療標(biāo)精確診的原發(fā)性帕金森病。2．出現(xiàn)最少1個(gè)下列癥狀：幻覺、錯(cuò)覺、妄想以及存在的錯(cuò)誤觀念。3．精神病性癥狀在帕金森病發(fā)生之后出現(xiàn)，最少為帕金森病診療1年后出現(xiàn)，多數(shù)為帕金森病診療后來出現(xiàn)。4.持續(xù)時(shí)間：幻覺、錯(cuò)覺和妄想以及存在的錯(cuò)誤觀念重復(fù)發(fā)生，或持續(xù)1個(gè)月。5．需排除其它疾病造成的精神病性癥狀，如路易體癡呆、精神分裂癥、精神分裂樣疾病、伴有精神病性癥狀的情感障礙及藥品造成的精神病性障礙或譫妄狀態(tài)。6．伴發(fā)狀況：應(yīng)注明有或無自知力，有或無癡呆，與否在抗帕金森病治療。四、治療本方案以美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)發(fā)表的有關(guān)對帕金森病伴抑郁、精神病性癥狀和癡呆體現(xiàn)的評定及治療實(shí)施方案，AAN和2011年國際運(yùn)動障礙學(xué)會發(fā)表的非運(yùn)動癥狀治療實(shí)施方案為基礎(chǔ)，結(jié)合近幾年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而制訂。(一)治療原則1．帕金森病抑郁焦慮患者應(yīng)行抗抑郁、焦慮治療，以改善生活質(zhì)量。2．帕金森病患者出現(xiàn)幻視、錯(cuò)覺等精神病性癥狀時(shí)，應(yīng)依次考慮減量或停用苯海索、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑或單胺氧化酶-B克制劑；若癥狀仍元改善，則將左旋多巴逐步減量；若采用以上方法仍有癥狀或錐體外系癥狀惡化，則宜選擇療效確切、錐體外系不良反映小的非典型抗精神病藥品，并爭取以最小劑量獲得最佳療效。3．多巴胺替代療法與抗精神病治療是一對矛盾，一種癥狀的改善可能造成另一種癥狀的惡化，治療中應(yīng)遵照的原則是盡量用最少的多巴胺能藥品控制運(yùn)動癥狀，用最低的抗精神病藥品劑量控制精神病性癥狀。(二)治療選擇1．抑郁：(1)非藥品治療：文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)顱磁刺激(rTMS)能夠改善帕金森病患者抑郁癥狀，效果與氟西汀相稱(Ⅲ級證據(jù)2個(gè))，由于一項(xiàng)研究缺少安慰劑對照，另一項(xiàng)研究病例數(shù)較少，無確切證據(jù)支持或否認(rèn)rTMS治療帕金森病抑郁的有效性，因此無特殊推薦心′19。(2)藥品治療：1項(xiàng)多中心、大樣本、雙盲、安慰劑對照臨床研究對323例帕金森病抑郁患者應(yīng)用多巴胺受體激動劑普拉克索進(jìn)行療效觀察，發(fā)現(xiàn)該藥能夠減少帕金森病患者抑郁評分(I級證據(jù))。另一項(xiàng)研究顯示，與培高利特相比，普拉克索能夠明顯減輕帕金森病患者的抑郁癥狀(1lI級證據(jù))，但是該研究局限性的是兩組在基線水平抑郁嚴(yán)重程度不同。單胺氧化酶一B克制劑司來吉蘭(丙炔苯丙胺)作為抗抑郁藥品，可用于抑郁癥的治療，但是國外尚無司來吉蘭用于帕金森病抑郁的循證醫(yī)學(xué)報(bào)告。國內(nèi)1項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照、開放的研究，對143例帕金森病患者分別予以司來吉蘭和維生素E或單獨(dú)使用維生素E治療12周，成果提示司來吉蘭對帕金森病的重要癥狀震顫、少動和強(qiáng)直及隨著的抑郁癥狀有明顯的療效(Ⅲ級證據(jù))。司來吉蘭能夠改善帕金森病抑郁癥狀，對于不伴有精神病性癥狀的患者能夠適量應(yīng)用，應(yīng)注意監(jiān)測患者的精神病性癥狀。與選擇性5一羥色胺再攝取克制劑(SSRI)類抗抑郁藥品合用可能會誘發(fā)5一羥色胺綜合征，故不能與SSRI類藥品合用。1項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究對48例帕金森病抑郁患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥地昔帕明與西酞普蘭均可改善帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀，在服用14d后地昔帕明組開始顯效，西酞普蘭組效果不明顯，服用30d后地昔帕明與西酞普蘭均可改善帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀口列(Ⅱ級證據(jù))。提示地昔帕明可用于帕金森病伴發(fā)抑郁治療。1項(xiàng)單盲研究提示阿米替林與舍曲林均可改善帕金森病抑郁癥狀Ⅲ1(Ⅲ級證據(jù))；但阿米替林組帕金森病生活質(zhì)量問卷39項(xiàng)評分無明確改善，舍曲林能夠改善帕金森病患者的帕金森病生活質(zhì)量問卷39項(xiàng)評分；此研究缺少安慰劑對照，阿米替林及舍曲林的有效性證據(jù)局限性。1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥去甲阿米替林能夠改善帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀(Ⅱ級證據(jù))，提示去甲阿米替林也可用于帕金森病伴發(fā)抑郁的治療。三環(huán)類抗抑郁藥有認(rèn)知功效下降、體位性低血壓以及心律失常的不良反映，需親密觀察。SSRI是現(xiàn)在帕金森病伴抑郁患者最慣用的藥品，其抗抑郁效果不及三環(huán)類抗抑郁藥，但其藥品不良反映少，耐受性好，臨床較為慣用。近期1項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，探討帕羅西汀和文拉法辛緩釋膠囊對帕金森病抑郁的療效，收集了115例帕金森病抑郁患者，治療12周。成果顯示帕羅西汀及文拉法辛緩釋膠囊均明顯改善帕金森病抑郁癥狀，且不加重帕金森病的運(yùn)動癥狀(I級證據(jù))。另一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究，比較帕羅西汀控釋劑、去甲阿米替林與安慰劑對伴抑郁帕金森病患者的療效，成果提示帕羅西汀控釋劑未明顯改善帕金森病患者抑郁癥狀。其它研究也提示氟西汀、舍曲林、西酞普蘭對帕金森病抑郁的療效均缺少足夠的證據(jù)。阿拓莫西汀是新型的去甲腎上腺素再攝取克制劑(NRI)。1項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究提示，與對照組比較，阿拓莫西汀組有改善帕金森病伴發(fā)抑郁的傾向，且可改善整體認(rèn)知及減少日間困倦，但兩組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建議：抗帕金森病藥普拉克索含有確切的抗帕金森病抑郁作用，可用于帕金森病抑郁治療(B級推薦)，能夠改善抑郁癥狀，減少合并用藥。SSRI類抗抑郁藥帕羅西汀常釋片和5一羥色胺去甲腎上腺素再攝取克制劑(SNRI)類抗抑郁藥文拉法辛緩釋膠囊對帕金森病抑郁亦有確切療效，同樣可用于帕金森病抑郁的治療(B級推薦)。三環(huán)類抗抑郁藥地昔帕明和去甲阿米替林能夠改善帕金森病抑郁癥狀，可用于帕金森病抑郁治療(C級推薦)，但需親密觀察有無認(rèn)知功效下降、體位性低血壓以及心律失常的不良反映。阿米替林對帕金森病抑郁的有效性證據(jù)局限性，且有可能加重錐體外系癥狀，不予推薦。司來吉蘭在帕金森病患者中也有潛在的抗抑郁療效(U級推薦)。除帕羅西汀及文拉法辛緩釋膠囊外，其它SSRI及SNRI類抗抑郁藥尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效，但由于SSRI和SNRI類抗抑郁藥不良反映較輕，也可考慮用于帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀的治療(u級推薦)。2．焦慮：現(xiàn)在尚缺少伴焦慮帕金森病患者藥品治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。帕金森病患者焦慮普通與抑郁伴發(fā)，故抗抑郁治療能夠改善患者的焦慮癥狀，對于中度焦慮，能夠使用苯二氮革類藥品，如勞拉西泮或地西泮(U級推薦)。但要關(guān)注某些潛在的不良反映，如鎮(zhèn)靜狀態(tài)，加重認(rèn)知功效障礙，平衡障礙增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。與普通人群相似，SSRI類藥品能夠用于帕金森病驚恐發(fā)作、社交恐瞑以及強(qiáng)迫癥狀的治療(U級推薦)。3．精神病性障礙：與安慰劑比較，氯氮平能明顯改善帕金森病患者臨床整體印象評分(CGI)、簡短精神評