藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥品代謝動(dòng)力學(xué)完整版第二章藥品體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)腎臟排泄藥品及其代謝物涉及三個(gè)過(guò)程：腎小球的濾過(guò)、腎小管主動(dòng)分泌、腎小管重吸取。一、藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)：=1\*GB3①順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)=2\*GB3②無(wú)選擇性，與藥品的油/水分派系數(shù)有關(guān)=3\*GB3③無(wú)飽和現(xiàn)象=4\*GB3④無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性克制作用=5\*GB3⑤不需要能量孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：=1\*GB3①重要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)=2\*GB3②轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)涉及：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：=1\*GB3①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)=2\*GB3②常需要能量=3\*GB3③有飽和現(xiàn)象=4\*GB3④有競(jìng)爭(zhēng)性克制作用=5\*GB3⑤有選擇性其它轉(zhuǎn)運(yùn)方式涉及：=1\*GB3①易化擴(kuò)散類似于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量=2\*GB3②胞飲重要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物二、影響藥品吸取的因素有哪些=1\*GB3①藥品和劑型的影響=2\*GB3②胃排空時(shí)間的影響=3\*GB3③首過(guò)效應(yīng)=4\*GB3④腸上皮的外排=5\*GB3⑤疾病=6\*GB3⑥藥品互相作用三、研究藥品吸取的辦法有哪些，各有何特點(diǎn)？整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法能夠較好地反映給藥后藥品的吸取過(guò)程，是現(xiàn)在最慣用的研究藥品吸取的實(shí)驗(yàn)辦法。缺點(diǎn)：=1\*GB3①不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥品的吸取機(jī)制；=2\*GB3②生物樣本中的藥品分析辦法干擾較多，較難建立；=3\*GB3③由于實(shí)驗(yàn)個(gè)體間的差別，造成實(shí)驗(yàn)成果差別較大；=4\*GB3④整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長(zhǎng)。在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)成果的影響。離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥品吸取或分泌特性及其影響因素。Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞的構(gòu)造和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與刷狀緣上皮細(xì)胞有關(guān)的酶系。優(yōu)點(diǎn)：=1\*GB3①Caco-2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能夠簡(jiǎn)便、快速地獲得大量有價(jià)值的信息；=2\*GB3②Caco-2細(xì)胞來(lái)源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可測(cè)定藥品的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；=3\*GB3③存在于正常小腸上皮中的多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中大都也有相似的體現(xiàn)，因此更靠近藥品在人體內(nèi)吸取的實(shí)際環(huán)境，可用于測(cè)定藥品在細(xì)胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；=4\*GB3④可同時(shí)研究藥品對(duì)粘膜的毒性；=5\*GB3⑤實(shí)驗(yàn)成果的重現(xiàn)性比在體法好。缺點(diǎn)：=1\*GB3①酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體現(xiàn)不完整，另外來(lái)源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時(shí)間對(duì)成果有影響；=2\*GB3②缺少粘液層，需要時(shí)可與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。四、藥品血漿蛋白結(jié)合率慣用測(cè)定辦法的原理及注意事項(xiàng)。平衡透析法原理：運(yùn)用與血漿蛋白結(jié)合的藥品不能通過(guò)半透膜這一原理，將蛋白置于一種隔室內(nèi)，用半透膜將它與另外一種隔室隔開，游離藥品能夠自由從半透膜自由透過(guò)，而與血漿蛋白結(jié)合的藥品卻不能自由透過(guò)半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥品濃度相等。注意事項(xiàng)：=1\*GB3①道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥品均帶電荷，膜兩側(cè)藥品濃度即使在透析達(dá)成平衡后也不會(huì)相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液能夠最大程度地減少這種效應(yīng)。=2\*GB3②藥品在半透膜上有無(wú)保存：藥品與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥品的特點(diǎn)及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時(shí)，就會(huì)對(duì)成果影響較大。可設(shè)立一種對(duì)照組，考察藥品與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)當(dāng)考慮換膜或者采用其它研究辦法。=3\*GB3③空白干擾：有時(shí)從透析膜上溶解下來(lái)的某些成分會(huì)影響藥品的測(cè)定，如用紫外或熒光法，因此在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)當(dāng)對(duì)膜進(jìn)行預(yù)解決，盡量去除空白干擾。=4\*GB3④膜完整性檢查：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中與否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。=5\*GB3⑤實(shí)驗(yàn)普通需要較長(zhǎng)時(shí)間才干達(dá)成平衡，故最佳是在低溫環(huán)境下進(jìn)行，以防蛋白質(zhì)被破壞。超出濾法原理：通過(guò)藥品、藥品血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差別而將兩者分開。與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥品能夠快速地透過(guò)半透膜而進(jìn)入另一種隔室，而結(jié)合型藥品仍然保存在半透膜上的隔室內(nèi)。注意事項(xiàng)：=1\*GB3①不同型號(hào)的濾過(guò)膜對(duì)結(jié)合率測(cè)定成果的影響。=2\*GB3②不同的超濾時(shí)間對(duì)結(jié)合率的影響。=3\*GB3③不同壓力下超濾對(duì)結(jié)合率的影響。評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實(shí)驗(yàn)，可用于不穩(wěn)定的藥品血漿蛋白結(jié)合率的測(cè)定。五、列舉多個(gè)多藥耐藥蛋白體現(xiàn)的部位、底物及克制劑。（P-GP為重點(diǎn)）多藥耐藥性現(xiàn)象最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對(duì)藥品敏感的腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)久用一種抗腫瘤藥品解決后，該細(xì)胞對(duì)藥品敏感性減少，產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其它構(gòu)造類型的抗腫瘤藥品敏感性也減少。P-糖蛋白（P-GP）體現(xiàn)部位：在人中，P-GP重要體現(xiàn)于某些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)對(duì)應(yīng)組織，免受毒物的危害。底物：=1\*GB3①鈣拮抗劑：維拉帕米=2\*GB3②抗癌藥：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇；=3\*GB3③HIV蛋白酶克制劑：印地那韋=4\*GB3④類固醇類：地塞米松、氫化可的松=5\*GB3⑤免疫克制劑：環(huán)孢素A=6\*GB3⑥抗生素類：紅霉素=7\*GB3⑦其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，體現(xiàn)出對(duì)多個(gè)藥品的交叉耐藥性?？酥苿涸S多物質(zhì)能夠克制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物。多數(shù)克制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等本身也是P-GP底物，屬于競(jìng)爭(zhēng)性克制劑。但也有些克制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。多藥耐藥有關(guān)蛋白(MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多個(gè)腫瘤細(xì)胞耐藥的因素之一。在正常組織中也有MRP1的體現(xiàn)，在肺和睪丸中體現(xiàn)量相對(duì)較高。MRP1是兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥品或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)第三章藥品的代謝研究藥品的生物轉(zhuǎn)化：即藥品的代謝，是藥品從體內(nèi)消除的重要方式之一。藥品進(jìn)入體內(nèi)后部分藥品在體內(nèi)多個(gè)代謝酶的作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥品在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化重要有兩個(gè)環(huán)節(jié)Ⅰ相代謝反映：藥品在Ⅰ相反映中被氧化、還原或水解。Ⅰ相代謝酶有細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。Ⅱ相代謝反映：藥品在Ⅱ相代謝反映中與某些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙酰化排出體外。催化Ⅱ相代謝反映的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥品經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1.代謝物活性或毒性減少；2.形成活性代謝物；3.形成毒性代謝物；4.前藥的代謝激活：有些藥品本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才干發(fā)揮作用。三、細(xì)胞色素P450酶生物學(xué)特性1.P450酶是一種多功效的酶系：能夠在催化一種底物的同時(shí)產(chǎn)生幾個(gè)不同的代謝物；2.P450酶對(duì)底物的構(gòu)造特異性不強(qiáng)：可代謝多個(gè)類型化學(xué)構(gòu)造的底物；3.P450酶存在明顯的種屬、性別和年紀(jì)的差別；4.P450酶含有多型性，是一種超級(jí)大家族：5.P450酶含有多態(tài)性：即同一屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大差別，可將個(gè)體按代謝速度快慢分為強(qiáng)代謝型EMs和弱代謝型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈現(xiàn)出典型的多態(tài)性。6.P450酶含有可誘導(dǎo)和可克制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，特非那定可克制。四、人肝微粒體中參加藥品代謝的P450酶類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450的特性反映：CYP1A2：非那西??；CYP2C8：紫杉醇；CYP2C9：雙氯芬酸五、影響藥品代謝的因素1.代謝互相作用：參加藥品代謝的P450酶的一種重要的特性就是能夠被誘導(dǎo)或克制；2.種屬差別性：不同種屬的P450同工酶的構(gòu)成是不同的，因此同一種藥品在不同種屬的動(dòng)物和人體的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的；3.年紀(jì)和性別的差別：藥品代謝的年紀(jì)差別重要在小朋友和老年人中體現(xiàn)，這是由于機(jī)體的許多生理機(jī)能（如肝、腎功效等）與年紀(jì)有關(guān)；藥品代謝存在一定的性別差別，但這一差別沒有年紀(jì)差別那么明顯，且其在人體內(nèi)的代謝差別沒有動(dòng)物明顯；4.遺傳變異性：是造成藥品的體內(nèi)過(guò)程出現(xiàn)個(gè)體差別的重要因素之一；5.病理狀態(tài)：肝臟是藥品的重要代謝器官，因此當(dāng)肝功效嚴(yán)重局限性時(shí)，必然會(huì)對(duì)重要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥品的代謝產(chǎn)生非常明顯的影響。第四章典型的房室模型理論一房室：指藥品在體內(nèi)快速達(dá)成平衡，即藥品在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)率是相似或者相似的，此時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一種房室，稱為一房室模型。二房室：將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥品轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一種房室，稱為外周室。這些組織中的藥品與血液中的藥品需要通過(guò)一段時(shí)間才干達(dá)成平衡。中央室：由某些血流比較豐富，膜通透性較好，藥品易于灌注的組織（如心肝腎肺等）構(gòu)成，藥品往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥品能夠快速與這些組織中的藥品達(dá)成平衡一、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義藥峰時(shí)間tmax和藥峰濃度cmax藥品經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時(shí)間和此時(shí)的濃度。用于制劑吸取速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。藥品吸取快，則峰濃度高，達(dá)峰時(shí)間短。表觀分布容積Vd是指藥品在體內(nèi)達(dá)成動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度互有關(guān)系的一種比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，重要反映藥品在體內(nèi)分布廣窄的程度。對(duì)于單室模型，有Vd=X/c。藥品的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分派系數(shù)及與血漿蛋白等生物物質(zhì)結(jié)合率等因素。根據(jù)藥品的分布容積可粗略地推測(cè)其在體內(nèi)的大致分布狀況。如一種藥品Vd的為3-5L左右，則該藥品可能重要分布與血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一種藥品的Vd為10-20L左右，則闡明該藥品重要分布于血漿和細(xì)胞外液，這類藥品不易通過(guò)細(xì)胞膜，因而無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物；如一種藥品的分布容積為40L，則這個(gè)藥品能夠分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；有些藥品的Vd非常大，能夠達(dá)成100L以上，這一體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉含有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。消除半衰期：血藥濃度下降二分之一所需的時(shí)間。按一級(jí)消除的藥品則有t1/2=0.693/k血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC是評(píng)價(jià)藥品吸取程度的重要指標(biāo)。生物運(yùn)用度F參見第七章6.去除率CL=k·Vd是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥品的表觀分布容積數(shù)。反映藥品體內(nèi)消除的參數(shù)。二、一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數(shù)及計(jì)算。一房室靜注：c=c0e-ktlgc=lgc0-(k/2.303)tt1/2=0.693/kV=X0/c0CL=kVAUC=c0/k=X0/kV動(dòng)力學(xué)特性：=1\*GB3①血藥濃度以恒定的速率隨時(shí)間遞減；=2\*GB3②消除半衰期與初濃度c0無(wú)關(guān)；=3\*GB3③AUC與給藥劑量x0成正比。一房室靜脈滴注：是藥品以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時(shí)間的增加而增加，直達(dá)成到穩(wěn)態(tài)Css。dX/dt=K0-KX(K0為滴注速率，X為體內(nèi)藥量，K為一級(jí)消除速率常數(shù))動(dòng)力學(xué)特性：=1\*GB3①血濃隨時(shí)間遞增，當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0，血液濃度達(dá)成穩(wěn)態(tài)，Css=K0/kV=2\*GB3②穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，Css和k0成正比。=3\*GB3③達(dá)成穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間取決于藥品的消除半衰期，而與k0無(wú)關(guān)，當(dāng)t=3.32t1/2時(shí)，c=0.9Css，當(dāng)t=6.64t1/2時(shí)，c=0.99Css，即通過(guò)6.64t1/2時(shí)即可達(dá)成坪水平的99%。=4\*GB3④盼望穩(wěn)態(tài)水平擬定后，滴注速率即可擬定：k0=CssVk三、一房室靜注多次給藥多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給藥后才干使血藥濃度保持在一定的有效濃度范疇內(nèi)，從而達(dá)成預(yù)期療效。=1\*GB3①臨床上為達(dá)成盼望的療效經(jīng)常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級(jí)過(guò)程處置的藥品持續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動(dòng)。=2\*GB3②隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不停遞增，但遞增的速度逐步減慢，直至達(dá)成穩(wěn)態(tài)水平，此時(shí)若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動(dòng)。=3\*GB3③穩(wěn)態(tài)“坪”濃度：參見第六章=4\*GB3④穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)fss，即藥品達(dá)成穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)，計(jì)算公式以下：fss=QUOTE=1-e-nkτ=>QUOTEe-nkτ=1-fss=>-nkτQUOTE=2.303lg(1-fss)。當(dāng)fss=90%時(shí)，QUOTE=3.32t1/2，表達(dá)經(jīng)3.32t1/2可達(dá)成90%穩(wěn)態(tài)水平；當(dāng)fss=99%時(shí)，nτ=6.64t1/2，表達(dá)經(jīng)6.64t1/2可達(dá)成99%穩(wěn)態(tài)水平。上述的關(guān)系式表明：達(dá)成穩(wěn)態(tài)某一比例所需的時(shí)間和藥品半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無(wú)關(guān)。=5\*GB3⑤負(fù)荷劑量：凡初次劑量即可使血藥濃度達(dá)成穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。X0*=X0/(1-e-Kτ)，若=t1/2，則負(fù)荷劑量=2X0，即如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。=6\*GB3⑥積累系數(shù)R：經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥品在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其累計(jì)程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章非線性藥品動(dòng)力學(xué)線性藥代動(dòng)力學(xué)：現(xiàn)在臨床使用的藥品中，絕大多數(shù)藥品在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，體現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。非線性藥代動(dòng)力學(xué)：臨床上某些藥品存在非線性的吸取或分布（如抗壞血酸）；尚有某些藥品以非線性的方式從體內(nèi)消除，過(guò)去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這重要是由于=1\*GB3①酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥品代謝酶含有可飽和性，=2\*GB3②腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也含有可飽和性，因此藥品在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，此時(shí)藥品的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過(guò)程，某些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥品半衰期、去除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。非線性藥動(dòng)學(xué)特性：=1\*GB3①高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程；=2\*GB3②低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過(guò)程；=3\*GB3③消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度c0有關(guān)；=4\*GB3④AUC與劑量不成比例。鑒別辦法：①lgc-t圖形觀察法：藥品靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動(dòng)力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動(dòng)力學(xué)。②面積法：對(duì)同一受試者予以不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，若AUC與X0呈比例，闡明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的狀況下可考慮為吸取出現(xiàn)飽和，即非線性吸取。近年來(lái)非線性藥品動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展：=1\*GB3①近來(lái)發(fā)現(xiàn)了某些非線性消除的藥品，如抗胃酸藥奧美拉唑；=2\*GB3②其它因素引發(fā)的藥品非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥品本身以外的因素如賦形劑或者重要代謝產(chǎn)物對(duì)肝藥酶的克制作用而造成的非線性藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)象；=3\*GB3③新技術(shù)在非線性藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；=4\*GB3④藥品的非線性結(jié)合研究：除了吸取和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引發(fā)的非線性代謝。第六章非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩辦法一、非房室模型統(tǒng)計(jì)矩辦法的定義和內(nèi)容。非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩辦法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩辦法為理論基礎(chǔ)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，涉及零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、原則差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特性。在藥動(dòng)學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一種反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥品分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥品分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差別大小。二、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較。非房室模型優(yōu)點(diǎn)：=1\*GB3①限制性假設(shè)較少，只規(guī)定藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除，這一點(diǎn)易被實(shí)驗(yàn)證明；=2\*GB3②解決了不能用相似房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都能夠比較各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl等。缺點(diǎn)：不能提供藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型理論：將整個(gè)機(jī)體視為一種系統(tǒng)，將藥品轉(zhuǎn)運(yùn)速率相近的組織歸類為一種房室，機(jī)體是由若干個(gè)房室構(gòu)成的一種完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點(diǎn)：能提供血藥濃度時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)及局部參數(shù)；缺點(diǎn)：典型的房室模型是根據(jù)藥品在其中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度的差別而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型含有=1\*GB3①相對(duì)性=2\*GB3②抽象性=3\*GB3③主觀隨意性等缺點(diǎn)，=4\*GB3④只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動(dòng)力學(xué)特性的藥品=5\*GB3⑤在使用房室模型時(shí)應(yīng)注意其前提假設(shè)。三、有關(guān)參數(shù)的計(jì)算1.各階統(tǒng)計(jì)矩AUC：零階矩，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，是反映吸取程度的量，和給藥劑量成正比；AUC0-∞=∑(ci+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/kMRT：一階矩，反映藥品分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，稱為平均駐留時(shí)間；MRT=AUMC/AUCAUMC=QUOTE+t*c*/k+c*/k2對(duì)于線性藥品動(dòng)力學(xué)過(guò)程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時(shí)間遵從“對(duì)數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50%處；對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累計(jì)曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表達(dá)消除給藥量63.2%所需要的時(shí)間，但是如果存在吸取項(xiàng)，MRT不不大于消除給藥量63.2%所需要的時(shí)間。MRT和半衰期的的關(guān)系：MRT為全部分子在體內(nèi)停留的平均時(shí)間，全局參數(shù)；半衰期為藥品消除一辦所需的時(shí)間，為局部參數(shù)。=1\*GB3①普通狀況下，t1/2<MRT=2\*GB3②對(duì)于二房室以上的模型，末端相的t1/2β的增加能夠不不大于MRT的增加，因此有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t1/2β?，F(xiàn)在有見解用MRT替代半衰期，不可行。由于MRT是總體的參數(shù)，末端相半衰期是局部參數(shù)，不能替代。VRT：二階矩，反映藥品分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差別大小，是MRT的方差。為高階矩，誤差較大，成果難以必定，應(yīng)用價(jià)值很小。去除率靜脈給藥：CL=Div/AUC；血管外給藥：CL/F=D/AUC；靜脈滴注：CL=k0/css3.穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥品單劑量靜注后通過(guò)CL與MRT的簡(jiǎn)樸相乘進(jìn)行計(jì)算，即靜注給藥：Vss=CL*MRT4.穩(wěn)態(tài)“坪”濃度當(dāng)藥品以某一劑量、以相等的時(shí)間間隔多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)一種劑量間期內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積等于單劑量給藥時(shí)藥-時(shí)曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)坪濃度=AUC/第七章藥品制劑生物運(yùn)用度即生物等效性評(píng)價(jià)生物運(yùn)用度：藥品的活性成分從制劑中釋放吸取進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)速度和程度（以AUC表達(dá)）。絕對(duì)生物運(yùn)用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100%以靜脈給藥為原則，比較兩種給藥途徑的吸取差別；相對(duì)生物運(yùn)用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100%以其它給藥途徑為原則，比較兩種制劑的吸取差別。生物等效性：指藥學(xué)等效制劑或可替代藥品在相似實(shí)驗(yàn)條件下，服用相似劑量，其活性成分吸取程度和速度的差別，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一、藥學(xué)等效、生物等效和臨床等效之間的關(guān)系。藥學(xué)等效是指如果兩藥品含有相似量的同一活性成分，含有相似的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量原則（含有相似的溶出等效），則能夠認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。生物等效是指在人體內(nèi)藥品的吸取速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實(shí)驗(yàn)中藥品的響應(yīng)，涉及臨床療效和不良反映等效。藥學(xué)等效制劑不一定意味著生物等效，由于輔料的不同或生產(chǎn)工藝差別可能會(huì)造成藥品溶出或吸取加緊或減慢。生物等效用于替代臨床實(shí)驗(yàn)，前提是藥品經(jīng)血液循環(huán)達(dá)成效應(yīng)部位。隨著溶出等效，生物的等效，臨床等效的次序，耗費(fèi)的金錢和時(shí)間增加，所得結(jié)論可靠性也遞增。二、人體生物等效性實(shí)驗(yàn)中對(duì)參比制劑和受試制劑的規(guī)定。對(duì)參比制劑的規(guī)定：進(jìn)行絕對(duì)生物運(yùn)用度研究時(shí)，選靜脈注射劑作為參比制劑；進(jìn)行相對(duì)生物運(yùn)用度研究時(shí)，首先考慮選擇國(guó)內(nèi)已上市的相似劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑或背仿制的制劑作為原則參比制劑。只有在國(guó)外沒有對(duì)應(yīng)制劑時(shí)，才考慮用其它類型的制劑作為參比制劑。對(duì)受試制劑的規(guī)定：=1\*GB3①體外釋放度、穩(wěn)定性和含量合格；=2\*GB3②安全性符合規(guī)定；=3\*GB3③必須有主管部門的批文；=4\*GB3④受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報(bào)送生產(chǎn)的同批制劑。三、生物運(yùn)用度及生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)辦法的比較=1\*GB3①雙交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：是在同一受試者中不同時(shí)期服用受試制劑和原則參比制劑。清洗期：交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中兩個(gè)周期的間隔稱為清洗期，最少間隔藥品的7~9個(gè)去除半衰期。如果清洗期不夠長(zhǎng)，第一輪服藥在血液中的殘留對(duì)第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無(wú)效了。后遺效應(yīng)：在生物等效性實(shí)驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中，由于清洗期不夠長(zhǎng)，第一輪服藥在血液中的殘留對(duì)第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：由于采用本身對(duì)照，能減少實(shí)驗(yàn)個(gè)體間差別，凸顯實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。缺點(diǎn)：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)丟失對(duì)數(shù)據(jù)解決麻煩；實(shí)驗(yàn)周期延長(zhǎng)；可能會(huì)有后遺效應(yīng)=2\*GB3②平行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：優(yōu)點(diǎn)：受試者順應(yīng)性相對(duì)較高；數(shù)據(jù)缺失解決方便；實(shí)驗(yàn)周期短；沒有后遺效應(yīng)。缺點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)變異大。取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)一種完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)涉及吸取相、平衡相和消除相。普通在吸取相和平衡相各有2-3個(gè)點(diǎn)，消除相內(nèi)有4-5個(gè)點(diǎn)，對(duì)于血藥濃度-時(shí)間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)對(duì)應(yīng)增加。整個(gè)采樣時(shí)間最少應(yīng)為3-5個(gè)半衰期，或采樣持續(xù)至峰濃度的1/10-1/20。3.給藥方案和給藥劑量：給藥劑量普通與臨床劑量一致；受試制劑最佳和參比制劑等劑量。四、生物等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法，如何判斷兩制劑生物等效。慣用的統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法有方差分析、雙單側(cè)t檢查法、(1-2α)%置信區(qū)間法和Wilcoxon辦法。1.AUC0~的等效性評(píng)價(jià)雙單側(cè)t檢查：t1、t2>t1-α均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的80%-125%之間。2.cmax等效性評(píng)價(jià)雙單側(cè)t檢查：t1、t2>t1-α均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的70%-143%之間。3.tmax等效性評(píng)價(jià)：用Wilcoxon辦法得到S>Sα。第八章臨床藥品動(dòng)力學(xué)

一、何謂臨床藥品動(dòng)力學(xué)？其研究目的是什么？定義：臨床藥品動(dòng)力學(xué)是藥品動(dòng)力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是運(yùn)用血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時(shí)也稱為治療藥品監(jiān)測(cè)（TDM）。研究目的：某種藥品的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是在正常人體或普通病人得到的，，但在臨床上由于每個(gè)病人的生理、病理狀況有所不同，對(duì)藥品在體內(nèi)的ADME會(huì)產(chǎn)生一定影響。因此有可能藥品闡明書上推薦的劑量對(duì)一部分人是合用的，但對(duì)一部分人來(lái)說(shuō)，由于吸取或代謝等方面的因素，血藥濃度達(dá)不到有效的濃度；而對(duì)于另一部分病人來(lái)說(shuō)，由于藥品在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超出中毒濃度而出現(xiàn)毒副反映。二、哪些類型的藥品需要進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)？普通合用于治療指數(shù)較窄的藥品。某些藥品的毒性較小，最小中毒濃度遠(yuǎn)高于有效濃度，在臨床上應(yīng)用時(shí)普通采用較大的劑量，不需考慮毒性問(wèn)題。而對(duì)某些毒性較大的藥品，且影響其吸取或消除的因素較多的狀況下，則必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)節(jié)。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥品：化學(xué)構(gòu)造、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥品的吸取速度和吸取程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特性；患者：患者的種族、性別、年紀(jì)、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等。四、試從藥品吸取、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對(duì)藥品代謝能力的變化。吸?。?1\*GB3①胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi)pH上升，消化道的運(yùn)動(dòng)性能減少，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少趨勢(shì)；=2\*GB3②全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降。分布：=1\*GB3①人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢(shì)，藥品血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥品所占比例增大，藥品向組織分布的程度也會(huì)隨之增加，使藥品的分布容積增大。這種作用對(duì)本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥品的影響會(huì)比較明顯；=2\*GB3②體內(nèi)脂肪所占比例也會(huì)上升。對(duì)油-水分派系數(shù)較小的藥品，分布容積會(huì)下降，而脂溶性藥品的分布容積會(huì)有所增加；=3\*GB3③年紀(jì)增加使大多數(shù)藥品消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢(shì)，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年紀(jì)增加而下降，因此大多數(shù)藥品在老年人組織中的濃度是增加的。代謝：=1\*GB3①P450酶的活性逐步下降，使機(jī)體對(duì)藥品的代謝能力減少，藥品在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)。年紀(jì)增加對(duì)不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同；=2\*GB3②年紀(jì)增加可能會(huì)造成藥品脫氫酶活性增加，結(jié)合酶活性減少。排泄：=1\*GB3①年紀(jì)增加會(huì)引發(fā)腎血流量的減少，造成腎小球?yàn)V過(guò)率減少，從而使腎消除減慢，藥品在機(jī)體的半衰期延長(zhǎng)；=2\*GB3②腎小管對(duì)藥品分泌能力下降；=3\*GB3③血漿蛋白結(jié)合率隨年紀(jì)增加而下降，游離性藥品濃度增加會(huì)引發(fā)藥品腎小球?yàn)V過(guò)量增加，從而產(chǎn)生排泄加緊的影響。五、肝、腎疾患對(duì)藥品代謝分別會(huì)產(chǎn)生哪些影響？肝功效不全：=1\*GB3①肝藥酶活性會(huì)有所減少，使藥品代謝速度變慢，這與肝臟受損的程度有很大關(guān)系；=2\*GB3②肝功效不全時(shí)血漿蛋白的濃度減少，會(huì)造成游離藥品濃度的增加，另外肝病有時(shí)會(huì)引發(fā)膽管閉塞癥，對(duì)藥品的膽排泄會(huì)產(chǎn)生影響。腎功效不全時(shí)：大多數(shù)水溶性藥品可經(jīng)腎臟直接排出體外，=1\*GB3①腎功不全使這類藥品的半衰期延長(zhǎng)。某些脂溶性藥品在肝臟經(jīng)I相代謝后水溶性增加，再通過(guò)腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍含有活性作用，=2\*GB3②腎功效不全時(shí)這樣的代謝物就會(huì)在體內(nèi)蓄積，并可能造成毒副作用。=3\*GB3③腎病病人的血漿蛋白濃度普通會(huì)有所減少，這對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥品的體內(nèi)過(guò)程會(huì)有較大影響，由于游離藥品所占比例增加，會(huì)增進(jìn)藥品的代謝、排泄，并使藥品在體內(nèi)的分布容積增大。六、群體藥品動(dòng)力學(xué)是將藥品動(dòng)力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)而提出的一種藥動(dòng)學(xué)理論。群體藥品動(dòng)力學(xué)能夠?qū)⒉∪说膫€(gè)體特性與藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來(lái)，并作為病人臨床個(gè)體化給藥的根據(jù)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是在群體藥品動(dòng)力學(xué)的研究中，所算出的某些基本的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值。七、試述腎衰病人給藥劑量調(diào)節(jié)的辦法肌酐是肌肉在正常的能量代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的去除過(guò)程重要在腎臟進(jìn)行，近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對(duì)它吸取和分泌，因此肌酐的去除率等于腎小球?yàn)V過(guò)率，其數(shù)值與藥品的腎消除速率常數(shù)成正比。k=aCLcr+knr肌酐去除率的計(jì)算：CLcr=QUOTE(ccr為肌酐的血清濃度)1.速率常數(shù)比較法：計(jì)算出病人消除速率k后，可與正常人相比得出要調(diào)節(jié)的劑量。(X0)病人=QUOTE(X0)正常2.Ritschel一點(diǎn)法①病人予以一受試劑量X(實(shí)驗(yàn))后，經(jīng)時(shí)間t取血分別測(cè)定血藥濃度c*和肌酐濃度ccr。②根據(jù)病人的肌酐濃度求出肌酐去除率，再進(jìn)一步計(jì)算出病人的消除速率常數(shù)k’。③根據(jù)k’計(jì)算該實(shí)驗(yàn)劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度QUOTE(實(shí)驗(yàn))。④根據(jù)但愿的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度QUOTE(但愿)計(jì)算出要調(diào)節(jié)的劑量X(調(diào))。X(調(diào))=QUOTEX(實(shí)驗(yàn))八、試述新藥I期臨床研究中人體藥品動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究成果進(jìn)行設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)。1.受試者：以正常成年人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，受試者最佳男女相等；例數(shù)普通為10-30例。2.受試劑量的擬定：從小劑量到大劑量進(jìn)行。參考動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)共同討論預(yù)測(cè)劑量，然后以這個(gè)預(yù)測(cè)劑量的分?jǐn)?shù)劑量（<1/10預(yù)測(cè)劑量）作為人體實(shí)驗(yàn)的初試劑量，實(shí)驗(yàn)前還必須擬定實(shí)驗(yàn)的最大劑量，普通等于臨床應(yīng)用該類藥品的最大劑量。根據(jù)藥品的安全范疇大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個(gè)劑量級(jí)別，若達(dá)成最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反映即可終止實(shí)驗(yàn)。如在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了某種不良反映，雖未達(dá)成規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一種劑量實(shí)驗(yàn)，不得參加劑量遞增和累積實(shí)驗(yàn)。3.給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥品動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，無(wú)論選擇何種給藥途徑，均須準(zhǔn)備好急救方法。4.取血時(shí)間：涉及藥品的吸取相、分布相、消除相等，可參考動(dòng)物的藥品動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)成果，也可根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計(jì)。5.血藥濃度測(cè)定：血藥濃度測(cè)定辦法的建立和考核原則同生物運(yùn)用度實(shí)驗(yàn)。6.數(shù)據(jù)解決：=1\*GB3①藥品的消除動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，即屬于線性還是非線性動(dòng)力學(xué)，普通以藥品的消除特性及AUC與劑量的關(guān)系進(jìn)行判斷；=2\*GB3②模型鑒別，即判斷藥品體內(nèi)過(guò)程屬于何種房室模型；=3\*GB3③藥品的消除途徑，可通過(guò)尿藥排泄量得出尿排泄分?jǐn)?shù)和腎去除率、肝去除率；=4\*GB3④重要藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)，涉及t1/2、cmax、tmax、Ka、K、V等。第九章藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型藥代-藥效結(jié)合模型：是通過(guò)將傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型有機(jī)結(jié)合而成，用于揭示藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。一、藥品在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點(diǎn)大多數(shù)藥品在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的重要特點(diǎn)：1.一旦藥品達(dá)成作用部位即可產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)；2.一旦藥品從作用部位消除，其所產(chǎn)生的對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3.藥品的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。另外，所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)含有可持續(xù)定量測(cè)定、對(duì)濃度相對(duì)敏感和可重復(fù)性等特點(diǎn)。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型及含義1.血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2.血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線某些藥品的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)。給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3.血藥濃度-效應(yīng)的順時(shí)針曲線某些藥品的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時(shí)針環(huán)，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對(duì)應(yīng)的效應(yīng)明顯削弱，這表明藥品在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。三、藥效學(xué)模型的類型及表述方程，藥效學(xué)參數(shù)的意義1.線性模型如藥品的效應(yīng)與濃度之間呈直線關(guān)系，則可用線性模型來(lái)描述兩者之間的關(guān)系，其體現(xiàn)式為E=Sc+E0E為效應(yīng)強(qiáng)度；S為直線斜率；E0為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)。該模型能預(yù)報(bào)給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)，但不能預(yù)報(bào)藥品最大效應(yīng)。2.對(duì)數(shù)線性模型是線性模型的另一種形式，其特性為藥品效應(yīng)強(qiáng)度與對(duì)數(shù)濃度或?qū)?shù)效應(yīng)強(qiáng)度與對(duì)數(shù)濃度之間呈直線關(guān)系：E=Slgc+I或者lgE=Slgc+I。其中I為無(wú)生理意義的一種經(jīng)驗(yàn)的常數(shù)，該模型能夠預(yù)報(bào)最大效應(yīng)的20%-80%之間的藥品效應(yīng)強(qiáng)度，但不能預(yù)報(bào)藥品的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng)。3.Emax模型：E=QUOTE該模型可預(yù)報(bào)最大效應(yīng)。合用于藥品效應(yīng)隨濃度呈拋物線遞增。4.Hill模型E=QUOTE式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)，當(dāng)s=1時(shí)，簡(jiǎn)化為Emax模型；當(dāng)s不大于1時(shí)，曲線較為平坦；當(dāng)s不不大于1時(shí)，曲線變陡，且更趨向S形，同時(shí)最大效應(yīng)增大。四、PK-PD模型中效應(yīng)室的含義Sheiner在血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)初次提出應(yīng)在原PK模型中增設(shè)一種效應(yīng)室，即把效應(yīng)室當(dāng)作一種獨(dú)立的房室，而不是歸屬在哪一種房室中，效應(yīng)室與中央室按一級(jí)過(guò)程相連。五、藥效學(xué)參數(shù)Keo的意義為藥品從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。用以反映藥品從效應(yīng)室中消除的速率。表達(dá)當(dāng)Keo＞α?xí)r，無(wú)明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)β﹤Keo＜α?xí)r，在消除相時(shí)藥品從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo﹤β時(shí)，藥品在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長(zhǎng)于其在血漿中的滯留