淺談原料藥工藝新技術(shù)：連續(xù)化生產(chǎn)應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢如何

創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動(dòng)行業(yè)發(fā)展，不少業(yè)界的觀點(diǎn)認(rèn)為連續(xù)化生產(chǎn)（continuousprocess）相比傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)（batchmanufacturing）更有可能解決原料藥開發(fā)中的效率及靈活性方面的挑戰(zhàn)，從而被備受關(guān)注。2002年，美國FDA發(fā)布PharmaceuticalCurrentGoodManufacturingPracticesforthe21stCentury，倡議制藥行業(yè)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)控制的角度采用創(chuàng)新制藥技術(shù)，鼓勵(lì)進(jìn)行質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）研究以及新技術(shù)應(yīng)用，如過程分析技術(shù)（PAT）、連續(xù)化生產(chǎn)等，以此促進(jìn)制藥現(xiàn)代化和提高藥品質(zhì)量。藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的支持對(duì)創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用有顯著的推動(dòng)作用，但連續(xù)化生產(chǎn)的應(yīng)用普及卻有待進(jìn)一步提升。目前行業(yè)內(nèi)主要以傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式進(jìn)行原料藥生產(chǎn)，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)若要進(jìn)一步發(fā)展離不開各企業(yè)在儀器設(shè)備、分析技術(shù)（如PAT）、生產(chǎn)技術(shù)培訓(xùn)等方面加大投入?？傮w來說，具備改善工藝、提升產(chǎn)品質(zhì)量和滿足個(gè)性化開發(fā)需求特點(diǎn)的連續(xù)化生產(chǎn)工藝，生物制藥企業(yè)對(duì)其關(guān)注熱度不減。一、法規(guī)指南，引航新技術(shù)發(fā)展

ICH正在制定的Q13,ContinuousManufacturingofDrugSubstancesandDrugProducts指南，對(duì)連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展具有重要推動(dòng)作用。2018年，ICH首次批準(zhǔn)制定關(guān)于連續(xù)化生產(chǎn)的指南，計(jì)劃于2021年完成草案并公開征求意見，并于2022年11月發(fā)布。ICHQ13旨在解決幾個(gè)主要問題（見圖1）：■

協(xié)調(diào)統(tǒng)一關(guān)鍵技術(shù)和監(jiān)管因素，包括某些專門針對(duì)連續(xù)化生產(chǎn)的cGMP要素；■

推動(dòng)藥品生產(chǎn)的靈活性，促進(jìn)連續(xù)化生產(chǎn)在原料藥和制劑工藝開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，并用于小分子或蛋白制品的全新及現(xiàn)有療法開發(fā)；■

為行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供指導(dǎo)，說明應(yīng)用連續(xù)化工藝進(jìn)行原料藥和制劑的研發(fā)及生產(chǎn)的監(jiān)管期望；概括地講ICHQ13將解決：連續(xù)化生產(chǎn)的相關(guān)定義及法規(guī)指導(dǎo)、關(guān)鍵的科學(xué)方法、以及法規(guī)期望（詳見圖2）。ICHQ13的實(shí)施情況將視ICH組織內(nèi)各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)指南的采納情況而定。2019年FDA發(fā)布連續(xù)化生產(chǎn)的質(zhì)量考量草案（QualityConsiderationsforContinuousManufacturing），明確了關(guān)鍵的質(zhì)量考量因素，并就基于連續(xù)化工藝進(jìn)行開發(fā)生產(chǎn)的小分子口服固體藥物的NDA/ANDA申請(qǐng)，以及補(bǔ)充NDA/ANDA申請(qǐng)，提供明確的關(guān)鍵質(zhì)量因素考量并給出建議。該草案一定程度詮釋了FDA目前對(duì)連續(xù)化生產(chǎn)的考量，并從監(jiān)管角度給出實(shí)際應(yīng)用層面可能遇到的問題及意見。比如，一些企業(yè)擔(dān)心使用新的連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)會(huì)影響FDA審評(píng)藥品的時(shí)間，以及從間歇生產(chǎn)變更為連續(xù)化生產(chǎn)時(shí)的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)及要點(diǎn)等。目前FDA也正在參與ICHQ13指南制定，其關(guān)于連續(xù)化生產(chǎn)的最終指南目前也仍在考慮中，預(yù)計(jì)發(fā)布時(shí)間不早于ICHQ13發(fā)布。二連續(xù)化生產(chǎn)應(yīng)用場景：小分子原料藥工藝開發(fā)與生產(chǎn)為更直觀地了解該技術(shù)在工業(yè)界的發(fā)展，合全藥業(yè)高級(jí)主任、流動(dòng)化學(xué)技術(shù)平臺(tái)負(fù)責(zé)人楊洪偉博士分享了來自工業(yè)界的觀點(diǎn)。Q根據(jù)你的經(jīng)驗(yàn)，制藥公司通常會(huì)將連續(xù)化生產(chǎn)應(yīng)用于哪些類型項(xiàng)目？主要是新藥項(xiàng)目，還是現(xiàn)有產(chǎn)品？應(yīng)用該技術(shù)的公司數(shù)量如何，它們是傾向于小批量項(xiàng)目還是潛在的大規(guī)模項(xiàng)目？楊洪偉博士：目前，制藥公司主要把連續(xù)化生產(chǎn)作為現(xiàn)有生產(chǎn)的良好補(bǔ)充，并用于解決一些項(xiàng)目中的技術(shù)難題。主要的應(yīng)用場景是放大在傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式下具有顯著安全風(fēng)險(xiǎn)的反應(yīng)，例如涉及劇毒或爆炸性試劑/中間體的反應(yīng)。也有一些藥企會(huì)借助連續(xù)化生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)新的工藝窗口，比如應(yīng)用在一些需要在高溫、高壓下進(jìn)行但需采用低沸點(diǎn)溶劑的反應(yīng)中。同時(shí)，制藥公司對(duì)于采用連續(xù)生產(chǎn)放大光化學(xué)、電化學(xué)等綠色化學(xué)反應(yīng)也表現(xiàn)出極高的興趣。此外，連續(xù)化生產(chǎn)也被認(rèn)為是降低API合成工藝放大效應(yīng)的有效工具，尤其是涉及不穩(wěn)定的中間體或者產(chǎn)品的反應(yīng)。目前連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)更多的應(yīng)用于新藥。針對(duì)已經(jīng)上市的藥品，從傳統(tǒng)的間歇工藝轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)生產(chǎn)將涉及注冊變更，不僅會(huì)產(chǎn)生額外的成本，而且需要針對(duì)工藝變更帶來的監(jiān)管層面的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估，因此評(píng)估連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的應(yīng)用會(huì)更為謹(jǐn)慎。至于項(xiàng)目的體量，合全大多數(shù)流動(dòng)化學(xué)項(xiàng)目仍然處于早期階段，目前只需小批量生產(chǎn)支持毒理以及早期的臨床研究。不過項(xiàng)目管線中也有多個(gè)流動(dòng)化學(xué)項(xiàng)目已經(jīng)從早期階段進(jìn)入商業(yè)化階段，每年生產(chǎn)規(guī)模達(dá)數(shù)十噸級(jí)別。Q從成本以及技術(shù)角度看，連續(xù)化生產(chǎn)/流動(dòng)化學(xué)的潛在優(yōu)勢是什么？以及潛在挑戰(zhàn)是什么？楊洪偉博士：對(duì)于早期階段項(xiàng)目，流動(dòng)化學(xué)的主要技術(shù)優(yōu)勢在于，能夠賦能某些采用傳統(tǒng)間歇模式不能進(jìn)行生產(chǎn)或者具有顯著方法效應(yīng)的反應(yīng)，以快速供應(yīng)毒理以及臨床試驗(yàn)所需要的化合物，并避免由于需要重新設(shè)計(jì)合成路線而產(chǎn)生的額外成本。另外，連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備占地面積小、可移動(dòng)以及模塊化的特點(diǎn)，可以極大的加快原料藥生產(chǎn)工藝在不同工廠以及國家之間的轉(zhuǎn)移，從而提升原料藥供應(yīng)鏈的穩(wěn)健性。成本角度考慮，早期階段由于開發(fā)流動(dòng)化學(xué)工藝所需要的資源以及建設(shè)連續(xù)生產(chǎn)設(shè)施所需要的資金與時(shí)間投入，優(yōu)勢并不明顯。但隨著項(xiàng)目進(jìn)入后期以及生產(chǎn)量增大，這些初期的投入將逐漸被應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)次數(shù)所帶來的收益所抵消，并最終體現(xiàn)相對(duì)于傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)方式的成本優(yōu)勢。這些收益包括提高收率，降低昂貴試劑以及催化劑用量，提高產(chǎn)能，降低人力資源成本以及避免批次失敗等。潛在挑戰(zhàn)則可能源于技術(shù)和監(jiān)管方面。在技術(shù)層面，連續(xù)化生產(chǎn)對(duì)材料輸送系統(tǒng)的穩(wěn)健性要求極高，目前為止，仍然比較缺乏可以可靠處理特定種類物料（如固體、懸浮液、高粘性材料等）的進(jìn)料系統(tǒng)。在監(jiān)管層面，雖然包括FDA、EMA都已經(jīng)相應(yīng)發(fā)布了指導(dǎo)文件，但在實(shí)際項(xiàng)目中的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)仍比較有限，因此需要將實(shí)踐過程中獲得的新發(fā)現(xiàn)、新問題及時(shí)地與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行交流互動(dòng)，以對(duì)指南中的內(nèi)容進(jìn)行不斷的完善與更新。Q行業(yè)內(nèi)原料藥生產(chǎn)模式仍是基于傳統(tǒng)間歇模式生產(chǎn)的，您如何看待現(xiàn)在和未來幾年內(nèi)連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展？怎樣才能進(jìn)一步推動(dòng)連續(xù)化生產(chǎn)在行業(yè)中的應(yīng)用？楊洪偉博士：短時(shí)間內(nèi)，原料藥的生產(chǎn)方式尚難以實(shí)現(xiàn)從傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式向連續(xù)化生產(chǎn)模式的完全轉(zhuǎn)變。采用間歇模式與連續(xù)生產(chǎn)的復(fù)合方式更為現(xiàn)實(shí)，例如可以在特定的項(xiàng)目和單元操作模塊中應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)，以解決一些傳統(tǒng)間歇工藝無法解決的技術(shù)難題。隨著連續(xù)化生產(chǎn)設(shè)備和在線分析設(shè)備的進(jìn)步，以及整個(gè)行業(yè)在連續(xù)生產(chǎn)領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，該創(chuàng)新技術(shù)將在藥品生產(chǎn)中發(fā)揮更大的作用?；谝惑w化全方位平臺(tái)性質(zhì)，CDMO企業(yè)在推動(dòng)連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的應(yīng)用方面將發(fā)揮重要作用。得益于豐富的經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)大專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備，以及多樣化的客戶項(xiàng)目，面對(duì)不同合作伙伴的各類連續(xù)化生產(chǎn)項(xiàng)目時(shí)可以不斷積累專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，從而極大地提高連續(xù)生產(chǎn)工藝開發(fā)以