非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)診治進展-2015年9月

非酒精性脂肪性肝病

中西醫(yī)診療進展

定義和類型

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)急性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。非酒精性脂肪肝類型肝內(nèi)TG儲積大于肝濕重的5%,>30%的肝實質(zhì)細胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型

單純性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性相關(guān)因素原發(fā)性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿病（30－50％）/胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50－70％）繼發(fā)性中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻細菌過度繁殖其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病,IBD先天性代謝性疾?。╳ilson病，α1AT缺乏，線粒體病變）脂肪性肝炎的病因分類非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相關(guān)性脂肪性肝炎:AASH病毒相關(guān)性脂肪性肝炎:VASH藥物相關(guān)性脂肪性肝炎:DASH代謝相關(guān)性脂肪性肝炎:MASH

Bedossa2008代謝綜合征診斷標準1999WHO2005IDF2006亞太ATP-Ⅲ胰島素、空腹／餐后血糖↑腰圍:男≥94cm,女≥80cm下列5項中符合3項標準加下列≥2項標準加下列≥2項標準1.腰圍:男≥90cm,女≥80cm(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男>0.9女>0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dlHDL-C男<35mg/d女<39mg/d2.HDL-C男<40mg/dl(0.9mmol/L)女<50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男<1.03mmol/L,女<1.29mmol/L3.血壓≥140/90mmHg3.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.微量白蛋白尿≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM流行病學(xué)NAFLD的危險因素包括:1、膳食結(jié)構(gòu)2、生活方式3、IR4、代謝綜合征組分非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病的進展速度主要取決于初次肝活檢的組織學(xué)類型NAFL：進展慢，肝硬化發(fā)生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化發(fā)生率15-25%。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163NAFLD的自然史及轉(zhuǎn)歸NASH肝硬化肝病相關(guān)死亡亞急性肝衰竭HCC肝移植后復(fù)發(fā)20-30%/10-15年30-40%/10年單純性脂肪肝穩(wěn)定不發(fā)展(或好轉(zhuǎn))大多數(shù)17％

/5-10年10%

7年40-60%/5-7年NAFLMcCulloughAJ.ClinLiverDis2004;8:521AlwisNMW.JHepatol2008:48:S104內(nèi)臟肥胖作為中心作用

脂肪肝

234胰島素抵抗內(nèi)臟脂肪組織炎癥、纖維化

1

代謝綜合征NAFLD患者肝內(nèi)脂肪酸蓄積的來源60%來自脂肪組織的非酯化FA25%來自肝內(nèi)脂肪生成15%來自飲食2013年度體檢數(shù)據(jù)分析體檢歷時10個月,共有17739人，參檢率96.56%。其中在職男職工12731人，在職女職工5008人，年齡分布：男性18-60歲；女性18-55歲。體檢數(shù)據(jù)分析體檢數(shù)據(jù)分析高危人群B超和/或CT彌漫性脂肪肝飲酒史有無酒精性肝病轉(zhuǎn)氨酶異常(>1.5ULN)無有（>2次)非酒精性脂肪肝隨訪肝酶學(xué)異常脂肪肝＋肝炎

代謝綜合征？非酒精性脂肪性肝炎診斷流程圖NAFLD臨床診斷標準凡具備下列第1～5項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標準肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標準非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：1632015年2月，日本胃腸病學(xué)會(JSGE)發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》NAFLD的診斷是基于以下3個標準：①影像學(xué)或組織學(xué)檢測出肝臟脂肪變性;②無飲酒史或飲酒量：女性<20g/d，男性<30g/d;③排除如病毒性肝炎、自身免疫性肝臟疾病以及代謝性或遺傳性肝病在內(nèi)的其他可導(dǎo)致脂肪肝的慢性肝病。NASH的診斷是除上述標準外，肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。盡管NAFLD診斷的金標準是肝組織活檢，然而由于其局限性(有創(chuàng)、費用昂貴以及有潛在的取樣誤差和病理學(xué)醫(yī)師讀片的差異性等)使得肝組織活檢并不能作為診斷NAFLD/NASH的常規(guī)檢測方法，而對于NASH進展的危險因素增加或存在其他慢性肝病需要鑒別時仍提倡肝組織活檢。其他無創(chuàng)檢查包括血清學(xué)及影像學(xué)檢查等，對NAFLD的診斷具有重要價值。NAFLD臨床診斷標準(最新)

2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12血清學(xué)檢查用于預(yù)測NASH或肝纖維化的生化指標及評分系統(tǒng)迅速發(fā)展。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有助于NAFLD的篩查，但并不是反映NAFLD嚴重程度的指標。最近，細胞角蛋白(CK18)片段作為診斷NASH的一種新型生物學(xué)標志物而被廣泛研究。然而，臨床實踐中并無實用的替代標志物用于診斷NASH。此外，NAFLD纖維化評分及增強的肝纖維(ELF)指標組合是預(yù)測肝纖維化的評分系統(tǒng)，但其對于輕度肝纖維化診斷的準確性差。NAFLD纖維化評分可預(yù)測肝纖維的嚴重程度，是基于6個易于獲取的臨床變量如血小板計數(shù)、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)比率，并可使用已發(fā)布的公式計算變量的評分系統(tǒng)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12影像學(xué)檢查可檢測脂肪的變化。腹部超聲是目前用于評估肝脂肪變性的最常用方法。計算機斷層掃描和磁共振成像(MRI)對脂肪變性的定量似乎是更加客觀和更敏感的技術(shù)，但MRI費用昂貴，尚不能被廣泛應(yīng)用。瞬時彈性超聲或FiborScan可無創(chuàng)性地檢測肝臟硬度，對肝纖維化嚴重程度的評估已顯示出良好的前景。基于影像學(xué)技術(shù)的無創(chuàng)性診斷成為目前NAFLD/NASH診斷研究的熱點，如磁共振波譜分析、二維磁共振成像等，但這些技術(shù)進入臨床廣泛應(yīng)用仍有一定的距離。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12影像學(xué)檢查-B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163影像學(xué)檢查-B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。凡具備第1項加第2-4項之一者可確診為彌漫性脂肪肝；部分早期病變?yōu)榫衷钚?、不均質(zhì)脂肪肝改變。僅具備第1項者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累積病、血吸蟲病等相鑒別。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163影像學(xué)檢查-CT診斷依據(jù)肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價值大于增強掃描肝/脾CT比值≤1.0者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163影像學(xué)檢查-顯性肝硬化的診斷依據(jù)肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則；肝內(nèi)回聲/密度/信號不均勻，各肝葉比例失常；門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大；可能腹水和側(cè)支循環(huán)。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163高危人群長期過量飲酒肥胖癥：成人57.5％～74%，兒童22.5％～52.8%體重變化：近期體重變化顯著（>5kg）糖尿?。篘IDDM40％、IDDM4.5％高脂血癥：20％～92％為高TG血癥慢性肝損傷：不明原因性轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高（～90％）或肝腫大接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑

多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，肝病進展加快非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163影像學(xué)診斷-優(yōu)缺點方法：B超、CT平掃，必要時加做MRI、DSA、MRS等檢查

優(yōu)點：粗略判斷脂肪肝有無及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無肝內(nèi)占位性病變?nèi)秉c：存在假陽性和假陰性，不能準確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴重程度，不能提示脂肪肝的病因病理學(xué)診斷NAFL(或非NASH)是組織學(xué)上有脂肪肝但無肝細胞損傷(無氣球樣變)的證據(jù)。NASH存在肝脂肪變性、炎癥以及肝細胞損傷(氣球樣變)。NAFLD/NASH有3個重要的病理分類Matteoni分類Brunt分類NAFLD活動性評分(NAS)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12病理學(xué)診斷-

Matteoni分類Matteoni分類將NAFLD根據(jù)組織學(xué)特點分為4組1型：單純性脂肪變性;2型：脂肪變性合并小葉炎癥;3型：脂肪變性合并肝細胞氣球樣變;4型：3型基礎(chǔ)上同時合并Mallory-Denk小體或纖維化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是進展性病程?；诖瞬町怣atteoni分類將1、2型NAFLD的組織學(xué)形式定義為非NASH，3、4型為NASH。然而，此分類方法并不包括NASH嚴重程度或模式的評估。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12病理學(xué)診斷-Brunt分類Brunt分類是1999年由Brunt等提出的一種NASH半定量分級和分期系統(tǒng)。該分類僅適用于NASH。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12病理學(xué)診斷-

NAS評分NAS評分是2005年臨床研究網(wǎng)絡(luò)病理學(xué)委員會基于Brunt's分類制定并驗證的組織學(xué)評分系統(tǒng)，是一種半定量檢測方法，可判斷治療應(yīng)答或疾病進展。NAS系統(tǒng)涵蓋了NAFLD疾病譜，并且同時適用于成人和兒童。NAS積分由肝細胞脂肪變(0～3分)、小葉內(nèi)炎癥(0～3分)和肝細胞氣球樣變(0～2分)的加權(quán)總和計算得出。NAS≥5分可診斷為NASHNAS<3分排除NASHNAS3～4分為NASH可能。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12病理學(xué)診斷-Brunt分類肝纖維化分期(0～4)：1期為靜脈周區(qū)竇周纖維化(1a：輕度，1b：中度)，僅有門脈周圍纖維化為1c;2期為竇周纖維化合并門脈周圍纖維化;3期為橋接纖維化;4期為肝硬化。NASH的確診并不總與NAS評分有關(guān)。臨床病理學(xué)醫(yī)師應(yīng)鼓勵不使用NAS評分作為NASH的診斷分類方法。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2015-06-12實驗室診斷協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶線粒體同功酶）、HBV、HCV感染標志有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴重程度血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù)有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴重程度根據(jù)有無肝功能損害和血清纖維化指標改變，初步反映NAFLD是單純性脂肪肝還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無TB↑、PT延長、A↓，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌？非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163NAFLD的實驗室改變常見改變血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA（血清膽汁酸）、HA（血清透明質(zhì)酸）等輕至中度升高。TB一般正常。合并癥象50％血清鐵蛋白增高，6％～11％轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA陽性。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163

實驗室改變營養(yǎng)過剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加營養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、TC等下降，并常伴有營養(yǎng)性貧血非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBV-DNA,HCV-RNA陽性Wilson?。ǜ味範詈俗冃裕貉邈~藍蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán)自身免疫性肝?。嚎购丝贵w、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽性非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163病毒性肝炎與脂肪肝HBV、HCV、HDV感染在導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥的同時，可引起肝細胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關(guān)系可能比病毒本身更為重要。各型病毒性肝炎病程中由于過分強調(diào)營養(yǎng)和休息，導(dǎo)致短期內(nèi)體重增長或肥胖，可導(dǎo)致“肝炎后”脂肪肝。FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759確診依賴肝活檢、組織學(xué)檢查根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷；參照肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥和纖維化的有無及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163肝活檢及組織學(xué)診斷低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細胞脂肪變，但無其他明顯組織學(xué)改變，即無炎癥、壞死和纖維化。視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，>70%為重度。視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占5-30%者僅稱為肝細胞脂肪變。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163NAFLD治療的宗旨防治其相關(guān)危險因素逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進展為肝硬化、經(jīng)末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關(guān)的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質(zhì)量非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163治療策略

糾正潛在的危險因素避免加重肝臟負擔；針對肝病的