基于形式背景的《傷寒論》方劑、藥物和方劑-藥物關(guān)系結(jié)構(gòu)可視化研究

基于形式背景的《傷寒論》方劑、藥物和方劑-藥物關(guān)系結(jié)構(gòu)可視化研究

《傷寒論》只收錄了113篇處方，但每一篇處方都是精華、制備精細(xì)、藥效少、療效好的。理法與方劑的聯(lián)系反映了辯證治療的精髓?！秱摗贩剿幹R(shí)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)?！秱摗贩剿巶鹘y(tǒng)理論研究雖是其理論外延發(fā)展的重要途徑,但因多用文字描述直觀觀察所得的宏觀認(rèn)識(shí),且常摻雜較多醫(yī)家主觀因素,難以揭示配伍的內(nèi)在奧秘。臨床運(yùn)用較傾向于現(xiàn)代疑難危重病證的大樣本觀察統(tǒng)計(jì),有利于擴(kuò)展經(jīng)方的運(yùn)用范圍,但隨機(jī)對(duì)照、雙盲應(yīng)用較少,研究可重復(fù)性小,較難平衡疾病廣泛應(yīng)用性與方證相符間關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究符合《傷寒論》現(xiàn)代科學(xué)化研究需要,可論證方藥配伍的科學(xué)性和周密性,為指導(dǎo)臨床遣方用藥、創(chuàng)建新方提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù),但所需人力、物力較大,且方藥所對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證候模型限制,尚待進(jìn)一步加強(qiáng)?，F(xiàn)代信息技術(shù)研究《傷寒論》的總體形勢(shì)不錯(cuò),但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)難以滿足日益發(fā)展的《傷寒論》方藥全面、客觀、多層次的研究要求,如何在盡可能避免人主觀因素干擾的情況下,將集傳統(tǒng)中醫(yī)數(shù)據(jù)挖掘方法于一體的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用到方藥知識(shí)發(fā)現(xiàn)是面臨的關(guān)鍵問(wèn)題。燕山大學(xué)團(tuán)隊(duì)將現(xiàn)代嚴(yán)密的形式概念分析理論數(shù)學(xué)方法和中醫(yī)數(shù)量化研究相結(jié)合,提出形式背景構(gòu)造及約簡(jiǎn)方法、分層優(yōu)化形式背景方法、屬性偏序結(jié)構(gòu)圖生成方法等創(chuàng)新理論,并應(yīng)用于中醫(yī)辨證診斷知識(shí)發(fā)現(xiàn)中,證明了它們的可用性和有效性。利用基于形式概念分析數(shù)學(xué)理論的多層次復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)生成方法,對(duì)《傷寒論》方藥進(jìn)行全面、客觀、多層次的知識(shí)發(fā)現(xiàn),從而為傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典傳承知識(shí)發(fā)現(xiàn)提供一種新的高技術(shù)途徑。《傷寒論》方藥按治法分類,即以治法為依據(jù)對(duì)《傷寒論》方藥進(jìn)行分類,是古今諸多《傷寒論》方藥分類法中較為重要的一種,也是方劑最常用的分類法。清代·王子接《傷寒古方通》記載,將《傷寒論》方劑按治法分為6類:和劑44方、寒劑10方、溫劑19方、汗劑13方、吐劑5方、下劑22方,此與現(xiàn)代常用治法分類“八法”(汗法、吐法、下法、和法、溫法、清法、消法和補(bǔ)法)最為相似。限于文章篇幅,文章僅以和劑、溫劑和汗劑為例,進(jìn)行《傷寒論》方劑多層次復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)圖知識(shí)發(fā)現(xiàn),挖掘此分類方法中仲景的立法制方規(guī)律。1數(shù)據(jù)和方法1.1用藥以土瓜根方和禹余糧丸方為主藥物和制劑由廣州中醫(yī)藥大學(xué)傷寒教研室團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的《傷寒論》方藥知識(shí)庫(kù),包括113首方劑(未載入缺藥物組成的土瓜根方和禹余糧丸方);84種藥物(不包括白粉、清酒、白飲等調(diào)和品);537種方劑-藥物關(guān)系。1.2篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析《傷寒論》方藥按治法分類的知識(shí)發(fā)現(xiàn)是在尊重原著和原著本意的前提下,基于形式概念分析數(shù)學(xué)理論,以《傷寒論》方藥知識(shí)庫(kù)中方劑、藥物和方劑-藥物關(guān)系為概念進(jìn)行形式背景的生成,并根據(jù)王子接《傷寒古方通》的分類方法(和劑、溫劑和汗劑)進(jìn)行形式背景的對(duì)象子塊分割和優(yōu)化,進(jìn)而借用描述事物普遍性和特殊性層次的復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)生成方法,最終利用MATLAB程序加載至MicrosoftOfficeExcel2007實(shí)現(xiàn),構(gòu)建《傷寒論》方藥按治法分類相應(yīng)的方劑配伍子群結(jié)構(gòu)多層次復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)圖,給出相應(yīng)方劑(對(duì)象)和藥物(屬性)之間的關(guān)系結(jié)構(gòu)可視化表示。在復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)圖中,層次越高、涵蓋分支越多,越體現(xiàn)普遍性;反之,層次越低、涵蓋分支越少,越體現(xiàn)特異性。根據(jù)層次和涵蓋分支情況,可以直觀地發(fā)現(xiàn)與《傷寒論》方劑關(guān)系較密切的單味、2味、3味、4味、5味藥,甚至6～7味藥。在復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)圖中,類似的對(duì)象集中到不同的簇中,即同一簇集中各方劑組成、主治功效等有共性之處,當(dāng)簇集越小,涵蓋分支越少時(shí),所包含的方劑共性越大,產(chǎn)生差異的原因越清晰;反之,簇集越大,涵蓋分支越多時(shí),所包含的方劑共性越不明顯,產(chǎn)生差異的原因越復(fù)雜。這樣既有利于對(duì)已知《傷寒論》方藥知識(shí)的進(jìn)一步明確,又有助于發(fā)現(xiàn)隱藏的共性規(guī)律。但也不排除存在某些方劑主治功效基本一致,卻存在于不同的簇集中。2結(jié)果2.1其他簇集及功效和劑方藥44首方劑(對(duì)象)和45味藥物(屬性)見(jiàn)表1,圖1可視化表達(dá)其中的方藥關(guān)系,是基于治法分類法中內(nèi)容最多的子群結(jié)構(gòu)。從圖1中不同層次角度,可以看到第1層為{a12,a20,a18,a3,a13,a5,a28}={甘草，黃芩，黃連，半夏，干姜,赤石脂,內(nèi)褌}(cāng),第2層為{a7,a16,a33,a31,a22,a18,a3,a30,a21,a44,a43}={大棗,桂枝,生姜,芍藥,桔梗,黃連,半夏,人參，雞子黃,梔子,禹余糧}。從圖1中不同簇集角度,可以將簇集主要分為6大類:第1類為主要簇集,即以{a12,a7,a33,a16,a31}={甘草,大棗,生姜,桂枝,芍藥}為頂點(diǎn)集合而成,包括1～10號(hào)10首方劑:柴胡桂枝湯、桂枝加芍藥生姜各一兩人參三兩新加湯、當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯、桂枝加附子湯、桂枝加厚樸杏子湯、桂枝加葛根湯、小建中湯、桂枝加桂湯、桂枝加芍藥湯和桂枝湯。第2類是以{a12,a7,a33,a3}={甘草,大棗,生姜,半夏}為頂點(diǎn)集合而成,包括14～17號(hào)4首方劑:小柴胡湯、生姜瀉心湯、旋覆代赭湯和黃芩加半夏生姜湯。第3類是以{a12,a7,a20}={甘草,大棗,黃芩}為頂點(diǎn)集合而成,包括19～21號(hào)3首方劑:半夏瀉心湯、甘草瀉心湯和黃芩湯。第4類是以{a12,a16}={甘草,桂枝}為頂點(diǎn)集合而成,包括24～29號(hào)6首方劑:茯苓甘草湯、柴胡桂枝干姜湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、半夏散及湯、茯苓桂枝白術(shù)甘草湯和桂枝甘草湯。第5類是以{a20,a18}={黃芩,黃連}為頂點(diǎn)集合而成,包括35～37號(hào)3首方劑:干姜黃芩黃連人參湯、附子瀉心湯和黃連阿膠湯。第6類是以{a20,a3,a6,a7,a33,a4}={黃芩,半夏,大黃,大棗,生姜,柴胡}為頂點(diǎn)集合而成,包括38～39號(hào)2首方劑:柴胡加龍骨牡蠣湯和大柴胡湯。2.2從藥物組成分類溫劑方藥19首方劑(對(duì)象)和16味藥物(屬性),見(jiàn)表2。圖2可視化表達(dá)其中的方藥關(guān)系。從圖2中不同層次角度,可以看到第1層為{a6,a8,a11}={附子,干姜,人參}。從圖2中不同簇集角度,將簇集主要分為5大類:第1類為主要簇集,即以{a6,a7,a8}={附子,甘草,干姜}為頂點(diǎn)集合而成,包括1～5號(hào)5首方劑:茯苓四逆湯、四逆加人參湯、通脈四逆加豬膽汁湯、四逆湯和通脈四逆湯,頂點(diǎn)恰好為四逆湯組成。第2類是以{a6,a7,a14,a4}={附子,甘草,生姜,大棗}為頂點(diǎn)集合而成,包括6～8號(hào)3首方劑:桂枝附子湯、桂枝去芍藥加附子湯和桂枝附子湯去桂加白術(shù)方。第3類是以{a6,a8}={附子,干姜}為頂點(diǎn)集合而成,包括10～12號(hào)3首方劑:白通加豬膽汁湯、白通湯和干姜附子湯。第4類是以{a6,a1,a5,a13}={附子,白術(shù),茯苓,芍藥}為頂點(diǎn)集合而成,包括13、14號(hào)2首方劑:真武湯和附子湯。第5類是以{a8,a7}={干姜,甘草}為頂點(diǎn)集合而成,包括15～17號(hào)3首方劑:桂枝人參湯、理中丸和甘草干姜湯。2.3不同簇集的配方汗劑方藥13首方劑(對(duì)象)和25味藥物(屬性)見(jiàn)表3、表4,圖3可視化表達(dá)其中的方藥關(guān)系。從圖3中不同層次角度,可以看到第1層為{a14}={麻黃}。第2、3層為{a8,a7,a11,a24,a23}={甘草,附子,桂枝,杏仁,細(xì)辛}。從圖3中不同簇集角度,將簇集分為4大類:第1類為主要簇集,即以{a14,a8,a11,a15,a4}={麻黃,甘草,桂枝,芍藥,大棗}為頂點(diǎn)集合而成,包括1～5號(hào)5首方劑:桂枝二麻黃一湯、桂枝麻黃各半湯、葛根加半夏湯、葛根湯和桂枝二越婢一湯。第2類即以{a14,a8,a11,a15,a9}={麻黃,甘草,桂枝,芍藥,干姜}為頂點(diǎn)集合而成,包括6、7號(hào)2首方劑:麻黃升麻湯和小青龍湯。第3類即以{a14,a8,al1,a24}={麻黃,甘草,杏仁}為頂點(diǎn)集合而成,包括8～11號(hào)4首方劑:大青龍湯、麻黃湯、麻黃連軺赤小豆湯和麻黃杏仁甘草石膏湯。第4類即以{a14,a7={麻黃,附子}為頂點(diǎn)集合而成,包括12、13號(hào)2首方劑:麻黃附子甘草湯和麻黃細(xì)辛附子湯。3同劑、中藥和劑分類通過(guò)對(duì)上述3種治法相應(yīng)的方劑配伍子群結(jié)構(gòu)多層次復(fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行知識(shí)發(fā)現(xiàn),實(shí)現(xiàn)了相應(yīng)治法方劑、藥物和方劑-藥物之間關(guān)系結(jié)構(gòu)的可視化表示。從不同層次角度,發(fā)現(xiàn)仲景使用和、溫、汗等3法的必用藥或基礎(chǔ)藥,藥對(duì)或基礎(chǔ)方,及藥物種類。通過(guò)和劑圖,發(fā)現(xiàn)仲景用和劑的基礎(chǔ)藥是甘草、黃芩、黃連、半夏、干姜、赤石脂、內(nèi)褌、大棗、桂枝、生姜、芍藥、桔梗、人參、雞子黃、梔子和禹余糧等;其中甘草、大棗、桂枝、生姜和芍藥是桂枝湯的組成,甘草、黃芩、黃連、半夏、干姜、大棗和人參是半夏瀉心湯的組成,提示仲景用和劑多以桂枝湯、瀉心湯為基礎(chǔ)方。通過(guò)溫劑圖,發(fā)現(xiàn)仲景用溫劑的基礎(chǔ)藥是附子、干姜和人參;其中附子、干姜為大辛大熱之品,屬溫里藥,可溫里祛寒,正合溫劑所需;人參甘苦微溫,屬補(bǔ)益藥,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“補(bǔ)五臟,安精神,定魂魄,止驚悸,除邪氣,明目,開心益智?！碧崾局倬皽貏┻€常用補(bǔ)氣藥,以顧護(hù)陽(yáng)氣化生之源。通過(guò)汗劑圖,發(fā)現(xiàn)仲景用汗劑的必用藥是麻黃,提示仲景用汗劑多為辛溫之品;且第2、3層為甘草、桂枝、杏仁等,與麻黃相合正是麻黃湯的組成,提示仲景用汗劑的基礎(chǔ)方是麻黃湯。在發(fā)現(xiàn)仲景和劑、溫劑、汗劑方藥知識(shí)的過(guò)程中,亦有與一般共識(shí)不符的情況。如和劑方藥圖中第1層為{a12,a20,a18,a3,a13,a5,a28}={甘草,黃芩,黃連,半夏,干姜,赤石脂,內(nèi)褌}(cāng),因此提示仲景用和劑的基礎(chǔ)藥是甘草、黃芩、黃連、半夏、干姜、赤石脂、內(nèi)褌等。因?yàn)槎鄬哟螐?fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)圖的第1層既表示最大共有屬性,又表示該屬性無(wú)法覆蓋的獨(dú)有屬性,所以所謂基礎(chǔ)藥,既包含較常用的一些藥物等,又包含較特殊的一些藥,如甘草、黃芩、黃連、半夏、干姜等即為和劑的常用藥物,赤石脂、內(nèi)褌即為和劑中使用的特殊藥物。另如和劑中當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯和當(dāng)歸四逆湯分居于2個(gè)子簇集中,柴胡桂枝湯、小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯和大柴胡湯未處于同一簇集中。因?yàn)槭褂玫闹R(shí)發(fā)現(xiàn)方法是從方所含藥物本身進(jìn)行分類,所以1～2味藥物的加減可能會(huì)影響整個(gè)方劑的聚類?；诙鄬哟螐?fù)雜概念網(wǎng)絡(luò)表示方法,對(duì)《傷寒論》方藥按治法分類進(jìn)行知識(shí)發(fā)現(xiàn),是將信息科學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)傷寒學(xué)結(jié)合的新嘗試,有利于對(duì)傳統(tǒng)分類方法的再學(xué)習(xí)和認(rèn)識(shí),進(jìn)一步推動(dòng)《傷寒論》學(xué)術(shù)的繼承和創(chuàng)新。從不同簇集角度,發(fā)現(xiàn)仲景運(yùn)用此3法的主治功效、常用方劑及其配伍規(guī)律。通過(guò)和劑圖的6大簇集,發(fā)現(xiàn)第1類簇集為桂枝湯原方及其加味方,可調(diào)和營(yíng)衛(wèi);第2類具有調(diào)中焦、降逆止嘔的功效;第3類可和胃清熱;第4類為桂枝甘草湯原方及其加味方,桂枝、甘草相合辛甘化陽(yáng),皆有溫通陽(yáng)氣的功效;第5類清熱之中寓有補(bǔ)益之法(或扶陽(yáng)、或育陰);第6類可和解少陽(yáng)、清泄里熱。提示仲景用和法主要可分為調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、調(diào)中焦脾胃、和解少陽(yáng)等3類,亦包含通陽(yáng)以和陰、清熱補(bǔ)益同用的治療方法。此外,根據(jù)簇集分類可以發(fā)現(xiàn),小柴胡湯與瀉心湯等歸于調(diào)中焦一類,可猜測(cè)仲景用柴胡劑是仿瀉心湯義化裁而成,因此在之前層次發(fā)現(xiàn)角度中和劑是以桂枝湯、瀉心湯為基礎(chǔ)方。通過(guò)溫劑圖的5大簇集,發(fā)現(xiàn)第1類簇集可溫中回陽(yáng)救逆;第2類具有溫經(jīng)散寒的功效;第3類功在急復(fù)其陽(yáng),較第一類方劑藥效更快更專;第4類在溫陽(yáng)之余兼有除寒水之效;第5類均有溫陽(yáng)益氣健脾的功效。對(duì)比這5大類方劑的主治特點(diǎn),可發(fā)現(xiàn)圖中層次越高分叉處藥物往往影響所組成方劑的功效走向,如第1類與第2類,于第3層出現(xiàn)分叉,因a8(干姜)與a14(生姜)的不同,而前一類溫陽(yáng)力更強(qiáng),后