藥劑學(xué)課件：第二章 藥物溶液的形成理論

第二章藥物溶液的形成理論Contents目錄12345藥用溶劑的性質(zhì)藥物的溶解度藥物的溶出速度藥物溶液的表面張力藥物溶液的pH與pKa值測定本章掌握的主要內(nèi)容一、藥用溶劑的種類及性質(zhì)二、影響溶解度的因素及增加溶解度的方法三、助溶劑、增溶劑、潛溶劑的概念及區(qū)別四、溶解速度方程及影響溶解速度的因素五、藥物溶液的性質(zhì)與測定方法藥用溶劑的性質(zhì)藥用溶劑與藥物的性質(zhì)均影響到藥物在溶劑中的溶解性能，溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑極性的大小常用介電常數(shù)和溶解度參數(shù)來表示.溶劑介電常數(shù)溶解度參數(shù)（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)溶劑的介電常數(shù)：表示在溶液中將相反電荷分開的能力。它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得，是個無因次的數(shù)值。

ε

＝c/c0式中，C0——在電容器中以空氣為介質(zhì)時的電容值，通常測得空氣的介電常數(shù)接近于1。介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。溶質(zhì)的溶解能力主要與溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關(guān)。溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預(yù)測某些物質(zhì)的溶解性能。ε（近似值）溶劑溶質(zhì)

極80水無機(jī)鹽,有機(jī)鹽水性50二醇類糖,鞣質(zhì)肥溶遞30甲醇,乙醇蓖麻油,蠟性減20醛,酮,氧化物樹脂,揮發(fā)油遞

5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蠟,烴類,汽油減↓0礦物油,植物油

↓(二)溶解度參數(shù)(solubilityparameter)溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)δi可用下式表示。

?Ei：分子間的內(nèi)聚能；Vi：物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積。

?Hv：物質(zhì)的摩爾汽化熱；R：摩爾氣體常數(shù)；T：熱力學(xué)溫度。

δi與Vi為T溫度下物質(zhì)的溶解度參數(shù)與在液態(tài)時的摩爾體積。

例如

求25℃時水的溶解度參數(shù)δ。已知H2O氣化熱

ΔHv=43932J/mol，

VH2O=18.01cm3

則：生物膜的脂層的δ平均值為17.80±2.11，此值與正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36較接近，整個膜的δ平均值為21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系數(shù)時模擬生物膜相的一種溶劑。由于溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚力，所以兩組分的δ值越接近，它們越易互溶。若兩組分間不形成氫鍵，也無其它復(fù)雜的相互作用，則二者的溶解度參數(shù)相等時，可形成理想溶液。藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法溶解度（solubility）：是指在一定溫度下藥物溶解在溶劑中達(dá)飽和時的濃度，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示，或用質(zhì)量摩爾濃度mol/kg或物質(zhì)的量濃度mol/L來表示。各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(TheMerkIndex)、專門性的溶解度手冊等。對一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實(shí)驗(yàn)測定。（二）溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度測定法藥物的特性溶解度是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。

特性溶解度對制劑學(xué)的意義：藥物的特性溶解度的信息對制劑劑型的選擇以及處方、工藝、藥物晶型和粒子大小等做出適當(dāng)考慮。所以一個新藥的特性溶解度是首先應(yīng)該測定的參數(shù)。在很多情況下，如果口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出現(xiàn)吸收問題，這一指標(biāo)與溶出速率具有一定相關(guān)性并具有等同的意義。75%的是弱酸性藥物,20%的是弱堿性藥物.要準(zhǔn)確測定特性溶解度,對于弱酸性藥物和弱堿性藥物,應(yīng)分別在酸性和堿性溶液中測定.即便如此,在測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的,一般情況下測定的溶解度是平衡溶解度.或稱為表觀溶解度.特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的.在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下,將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡,離心或過濾后,取上清夜并做適當(dāng)稀釋,測定藥物在飽和溶液中的濃度.以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo),藥物質(zhì)量-容積體積比率為橫坐標(biāo)作圖,直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度,直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；

直線2表明藥物純度高，無解離與締合，無相互作用；直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)。

特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定：

假設(shè)某藥物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測時配制四種濃度的溶液，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量（mg）與溶劑用量（ml）之比，即藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保證能夠供測試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。2．藥物的平衡溶解度（equilibriumsolubility）或表觀溶解度（apparentsolubility）測定法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)即為該藥物的平衡溶解度。影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法

1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度??；反之，溶解度大?！敖Y(jié)構(gòu)相似相溶”。極性溶劑中，藥物分子與溶劑分子之間形成氫鍵，則溶解度增大；藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。

成鹽：增加溶解度和穩(wěn)定性基團(tuán)改造：增加溶解度2.溶劑化作用與水合作用3.藥物的多晶型與粒子的大小4.粒子大小的影響5.溫度的影響6.pH值與同離子效應(yīng)7.混合溶劑的影響8.添加物的影響加入助溶劑,加入增溶劑3．藥物的多晶型與粒子的大小

(1)同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型（polymorphism）。（2）無定型（amorphousforms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大。所以溶解度及溶解速度較結(jié)晶型大.

無定型＞亞穩(wěn)型＞穩(wěn)定型（3）假多晶型（pseudopolymorphism）：藥物在結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。溶解度和溶解速度：水合物＜無水物＜溶劑化物6．pH與同離子效應(yīng)(1)pH影響多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類，這些藥物在水中溶解度受pH影響很大。對于弱酸性藥物，若已知pKa和S0，由下式可計(jì)算在任何pH下的表觀溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。

例如磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07

10-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.0

10-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

計(jì)算結(jié)果表明，輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

對于弱堿性藥物，若已知pKa和S0，由下式即可計(jì)算弱堿在任何pH值的溶解度。此時也表明溶液的pH值高于計(jì)算值時弱堿即游離析出，即為弱堿溶解時的最高pH值。或

例如普魯卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？

計(jì)算表明注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5。(2)同離子效應(yīng)

若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相對離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。現(xiàn)以某藥物的鹽酸鹽溶液為例。其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：

式中，Ksp——鹽的溶度積。

如果與解離型濃度相比，非解離型的濃度小到可以忽略不計(jì)，則該藥物的溶解度St隨著[Cl-]的增加而減少，此時表觀溶度積為：

除以上因素外，尚與離子強(qiáng)度、溫度及水性介質(zhì)的組成有關(guān)。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。藥物的溶出速率Noyes－Whitney方程

dC/dt=kS（Cs－C）k＝D/Vh

dC/dt－溶解速度；K－溶解速度常數(shù);S－固體的表面積；Cs－溶質(zhì)在溶解介質(zhì)中的溶解度C－t時間溶液中溶質(zhì)的濃度。D－溶質(zhì)在溶解介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)；V－溶解介質(zhì)的體積；h－擴(kuò)散層的厚度漏槽條件下，C→0（Cs>>C，即C不超過10%Cs）：

dC/dt=kSCs漏槽（sink）條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內(nèi)的吸收也被認(rèn)為是在漏槽條件下進(jìn)行。影響溶出的因素和增加溶出速度的方法：固體的表面積、溫度、溶出介質(zhì)的體積、擴(kuò)散系數(shù)、擴(kuò)散層的厚度（二）影響溶出速度的因素

影響溶出速度因素可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析1.固體的表面積

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑以改善固體粒子的分散度，增加溶出界面，這些都有利于提高溶出速度。2.溫度

溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快。3.溶出介質(zhì)的體積溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度(C)高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。

4.擴(kuò)散系數(shù)

藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。5.擴(kuò)散層的厚度

擴(kuò)散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。一.藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓(osmoticpressure)

藥物溶液中溶劑分子可自由通過半透膜，藥物分子不能通過，溶劑進(jìn)入膜內(nèi)溶液中達(dá)到滲透平衡，此時兩側(cè)產(chǎn)生壓力差，此壓力差即為溶液的滲透壓.滲透壓的單位以O(shè)sm表示，即滲透壓摩爾濃度。滲透壓比=QT/QS=1等滲

>1高滲

<1低滲

QT——藥物溶液的滲透壓摩爾濃度.QS——標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度.

第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測定方法(二)滲透壓測定方法滲透壓測定可由冰點(diǎn)降低法間接求得：

ΔT=Km

ΔT——冰點(diǎn)降低值;K——冰點(diǎn)降低常數(shù)，溶劑不同，K值不同；m——非電解質(zhì)的質(zhì)量摩爾濃度（mol/kg）。測定藥物溶液的滲透壓時，只要能測得藥物溶液的冰點(diǎn)降低值ΔT，就可求出滲透壓m

。

（1）測定裝置

圖8-6冰點(diǎn)下降法測滲透壓a.冷卻劑;b.冷卻槽;c.冷卻液;d.測試液;e.測試管;f.熱敏電阻溫度計(jì);g.振動棒;h.磁頭;i.溫度控制顯示器可用精密的貝克曼溫度計(jì)（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ數(shù)字貝克曼溫度計(jì)測量，其他設(shè)備可參考藥典中凝固點(diǎn)測定。（2）操作將測試液裝入測試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分和插入熱敏電阻浸入測試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，由儀器顯示此時的溫度（溶液的冰點(diǎn)），再測溶劑水的冰點(diǎn)，即求出ΔT，求得滲透壓摩爾濃度二.藥物溶液的pH與pKa測定

(一）藥物溶液的pH

1.生物體系pH

人體的各組織液均有一定pH值.

血液中血漿pH=7.4

純胃液pH=0.9

淚液pH=7.4，

pH降低或升高都會引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。

淚液的緩沖容量很大，用蒸餾水稀釋15倍時，pH值仍不改變。2.藥物溶液pH

藥物溶液pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時，容易對組織產(chǎn)生刺激，所以配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。滴眼液pH應(yīng)為6~8，偏小或偏大均對眼睛有刺激。同時要考慮藥物溶液pH對藥物穩(wěn)定性的影響，應(yīng)選擇藥物變化速度小的pH值。

人體各種組織液及排泄物的pH值3.藥物溶液pH的測定

藥物溶液pH測定多采用pH計(jì)，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池測定。

(二）藥物溶液的解離常數(shù)1.解離常數(shù)

pKapKa是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo)。pKa實(shí)際上是指堿的共軛酸的pKa，因?yàn)楣曹椝岬乃嵝匀酰涔曹棄A的堿性強(qiáng)，所以pKa值越大，堿性越強(qiáng)。弱電解質(zhì)藥物（弱酸、弱堿）在藥物中占有較大比例，具有一定的酸堿性。在藥物生產(chǎn)、制劑制備和藥物分析中常常利用、控制、調(diào)節(jié)藥物的酸堿性。藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。2.解離常數(shù)的測定

電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解度法等。常見藥物的解離常數(shù)（25℃）三、藥物溶液的表面張力

藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。表面張力是研究潤濕性的基礎(chǔ)。表面張力的測定方法很多，常用的滴體積法測定表面張力。

滴體積法（或滴重法）滴體積管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用讀數(shù)顯微鏡測準(zhǔn)管端外直徑，并垂直地安裝在裝試液的套管內(nèi)，再放入玻璃夾層