龍膽瀉肝丸與馬兜鈴酸腎病

龍膽瀉肝丸與馬兜鈴酸腎病

龍膽瀉肝丸的應(yīng)用在國內(nèi)外醫(yī)療界引起了人們的廣泛關(guān)注和影響，并引起了人們對自然植物安全性的懷疑。由于龍膽瀉肝丸造成的“馬兜鈴酸腎病”(aristolochicacidnephropathy,AAN)的不斷報道和討論,給我們敲響了中草藥也有不良反應(yīng)的警鐘。如何對待中草藥的不良反應(yīng)和如何防止中草藥不良反應(yīng)這一值得思考的問題。1有可能導(dǎo)致誤用防己或誤用免疫組化的腎損害在1990-05～1995-05,比利時的一家減肥診所誤將含有馬兜鈴酸(aristolochicacid)的中藥廣防己AristolohiachangchiY、C、WuexChowetHwang替代了原藥方中無毒的粉防己StephaniatetrandrsS.Moore使用,結(jié)果先后造成100多例CHN,直接導(dǎo)致了CHN的提出。有意義的是,該國的所有病例都發(fā)生在誤用防己的同一家診所。由于比利時婦女服用了替代品廣防己成分減肥藥后在人體內(nèi)發(fā)生了一種新的快速進(jìn)展的間質(zhì)性腎纖維化,其顯著特點:①在1～2年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病;②組織學(xué)顯示具有明顯廣泛的間質(zhì)性纖維化;③尿道上皮異型、惡變及低分子量蛋白尿;④與其它介質(zhì)性腎病相比,蛋白尿更低,貧血更重,腎衰發(fā)展速度更快,一旦發(fā)展為終末期腎衰,即使停用廣防己,也很難恢復(fù)。最近國內(nèi)媒體報道的龍膽瀉肝丸事件,同樣是誤將龍膽瀉肝丸湯方中含有馬兜鈴酸(aristolochicacid)的關(guān)木通AristolochiamandshuriensisKoar替代了原方中無毒副作用的木通Akebiaguinata(Thunb.)Decne.。其不良反應(yīng)結(jié)果,長期服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致AAN。王群紅等認(rèn)為,不管是西方國家提出的CHN,還是我們國家近年來報道的龍膽瀉肝丸所致腎損害,其直接原因是誤用含馬兜酸(aristolochicacid)植物藥所致,絕不能稱之為中草藥所致腎病(Chineseherbsnephropath,CHN),而應(yīng)稱之為馬兜鈴酸腎病(aristolochicacidnephropathyAAN)為宜。絕不能因誤用或出現(xiàn)某些植物藥不良反應(yīng)就籠統(tǒng)地歸罪于中草藥。2中藥質(zhì)量制劑1993年,以比利時確診的AAN已有125例,其中43例發(fā)生腎功能衰竭(31例做了腎移植,12例進(jìn)行血液透析等待腎移植);有18例尿道上皮癌。1996年8月,英國報道2例因患濕疹服用中草藥引起的特異性腎病,其中1例已做了腎移植,一例正進(jìn)行血液透析等待腎移植,經(jīng)對所服藥物研究證實,同樣是服用龍膽瀉肝湯中的關(guān)木通替代木通所致。1996年波蘭報道347例老年婦女服用中草藥后發(fā)生腎衰。近年來日本也報道多例AAN,其主要原因均是服用含有馬兜鈴酸的中草藥保健食品所致。日本將此類病診斷為范可尼(Fanconi)綜合征;各類血細(xì)胞減少,骨髓受損,皮膚斑狀棕色變色等。早在1964年,我國學(xué)者報道了超量服木通造成急性腎功能衰竭的病例,其中有一例死亡。1997年李氏對17年來中藥致腎臟損害的臨床分析,結(jié)果有27種中草藥,5種中成藥引起252例腎損害,死亡80例(31.74%),主要為急性腎衰(77.38%)和各種腎炎(15.08%)。經(jīng)研究證實,所用湯方中均為木通素(即馬兜鈴酸)所致。1995～1998年,臺灣不同地區(qū)也先后發(fā)生了12例快速進(jìn)展的纖維間質(zhì)性腎病,7例做了血液透析,其余均出現(xiàn)了進(jìn)展性腎病,一例膀胱癌。2000年王氏報道3例15～30d新生兒,因皮膚黃染不退,服中藥湯劑(每劑藥中均有木通)引起急性腎炎。1985～2000年以來我國北方地區(qū)很多中老年患者,因長期服用北京同仁堂制藥集團出品的中成藥龍膽瀉肝丸,服用后覺得十分有效。但斷斷續(xù)續(xù)約6個月以后,均出現(xiàn)尿毒癥,很快發(fā)展到了必須接受腎透析的程度。據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告,我國近年來每年約有19.2萬人死于藥物不良反應(yīng)。我國從事腎病內(nèi)科專家一致認(rèn)為,包括龍膽瀉肝丸之類含有馬兜鈴酸的中成藥和中草藥,可以導(dǎo)致腎衰竭。并呼吁健全中草藥的檢驗手段和正確使用中藥和中成藥,以圖更科學(xué)地認(rèn)識祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥。3木通、關(guān)木通馬兜鈴酸主要存在于馬兜鈴科植物中,目前我國馬兜鈴科植物256種。其中中草藥就有81種,在全國各地廣泛用于臨床如馬兜鈴、朱砂蓮、青木香、青藤香、廣防己、關(guān)木通、尋骨風(fēng)、懷木通、細(xì)辛、天仙藤、杜衡等。這些植物中草藥均可能造成AAN。木通一名,首載于隋唐《藥性論》,原名通草,始載于《本經(jīng)》,列為中品。唐代《新修本草》載:此物大者徑三寸,每節(jié)有二三枝,枝頭有五葉,其子長三四寸,核黑瓤白,食之甘美。按其描述,應(yīng)為木通科植物之木通Akebiaguintat(Thunb.)Decne.無疑。其性寒味苦、無毒,清熱利尿,活血通脈。主治小便短赤,淋濁,水腫,胸中煩熱,咽喉疼痛,口舌生瘡,風(fēng)濕痹痛,乳汁不通,經(jīng)閉,痛經(jīng)等。幾千年來傳統(tǒng)藥用木通應(yīng)以此木通科植物木通為正品。龍膽瀉肝丸,方出自《醫(yī)宗金鑒》,來源于《蘭室秘藏》的龍膽瀉肝湯。為金·李杲所撰。屬傳統(tǒng)“經(jīng)方”,為歷代醫(yī)藥學(xué)家所推崇,在歷史上從未有過不良反應(yīng)記載。按謝宗萬研究考證,諸方中木通只能是木通科植物木通Akebiaguinata(Thunb.)Decne.。早在20世紀(jì)50年代就明確提出:“在商業(yè)上應(yīng)改變當(dāng)前這種不以本品為木通的習(xí)慣,對本品的資源加以開發(fā)利用,作正品木通銷售”。不知何時何因?qū)⒎街心就ㄓ貌⒎悄就ㄖP(guān)木通替代之,造成今日之惡果,有損祖國醫(yī)藥之不良影響。在歷史上由于木通與通草常為混淆,但都不是馬兜鈴科植物。關(guān)木通,歷代本草文獻(xiàn)均未有記載。1954年經(jīng)藥物調(diào)查才發(fā)現(xiàn),北方商品中關(guān)木通源于馬兜鈴科植物東北馬兜鈴AristolochiamandshuriensisKomar,該藥既無本草文獻(xiàn)記載,又無確鑿的臨床作用依據(jù),遺憾的是到目前為止,《中藥鑒定學(xué)》《中藥學(xué)》,歷版《中國藥典》均無木通一名。而國內(nèi)所有期刊圖書的方中和目前醫(yī)生處方用名均在使用木通一名,各地實付品種是何物就不得而知了。按中藥調(diào)配規(guī)范,處方用名應(yīng)付品種和實付品種與其臨床報道是否科學(xué)就可想而知了,亦是造成后學(xué)者誤用原因之一。而《中國藥典》2002年版,收載了關(guān)木通和川木通,并未收載傳統(tǒng)藥物正品木通。4在經(jīng)方中借鑒人參近年來研究和應(yīng)用經(jīng)方并將其生產(chǎn)成各種劑型的中成藥者多之。其處方藥物隨歷史變異,或如同龍膽瀉肝丸中的木通一樣,隨便更替一字之差的藥物,如人參、黨參、桂枝、肉桂、柴胡、柴胡全草、連翹、谷皮、麩皮等涉及品種,入藥部位等。如不吸取龍膽瀉肝丸之木通教訓(xùn),將降低傳統(tǒng)中醫(yī)藥在人們心目中的信認(rèn)度。如麻黃桂枝湯中的桂枝,經(jīng)考證“經(jīng)方”中所用桂枝并非今日所用桂枝條,而是現(xiàn)今之肉桂。桂枝與肉桂在臨床性效上之區(qū)別是眾所周知的。然而從古至今研究桂枝湯方和桂枝者均未考慮經(jīng)方原意。人參一藥在經(jīng)方中應(yīng)是黨參。經(jīng)方中枳實只能是現(xiàn)今的枳殼。經(jīng)方中的連翹是玄參科植物全草,而現(xiàn)今所用連翹為木樨科植物果實。柴胡一藥,從古至今所有本草文獻(xiàn)和歷版《中國藥典》其入藥部位均是其根,其地上部分另作它藥而目前相當(dāng)部分省的醫(yī)院使用的是地上部分,而將其地下入藥部分棄之。5經(jīng)方對藥物品種的質(zhì)量要求CHN的提出給我們敲響了傳統(tǒng)中草藥亦有不良反應(yīng)的警鐘,而服用含有馬兜鈴酸(aristolochicacid)的中草藥或中成藥可引起AAN已有40多年的歷史,但并未引起人們的重視。藥學(xué)界早已認(rèn)識其危害性,醫(yī)學(xué)界沒有引起重視或不甚了解藥物研究成果動態(tài)。由于龍膽瀉肝丸事件的廣泛報道和討論再次提醒人們對中草藥毒副反應(yīng)的警惕。隨著世界范圍內(nèi)回歸自然的潮流,人們對天然植物藥的需求量大幅度增長,人們用藥的廣泛,此類藥物的毒副反應(yīng)也越來越多地顯露出來,對傳統(tǒng)經(jīng)方的開發(fā)與應(yīng)用一定要從源頭開始,注重藥物品種質(zhì)量需求。經(jīng)方,一是指古典著作名方,二是指《傷寒雜病論》方劑。歷代醫(yī)藥學(xué)家臨床經(jīng)驗,經(jīng)方具有確切的臨床療效,其研究和開發(fā)出來的中成藥同樣具有確切臨床治療效果。但近年來不少臨床醫(yī)生和學(xué)者對經(jīng)方存在疑竇,究其原因,就是對經(jīng)方中藥物的正宗品種歷史變異,應(yīng)付品種和實付品種有誤有關(guān)。經(jīng)方臨床效果之靈魂體現(xiàn)在選藥準(zhǔn)確,組方深奧,配伍嚴(yán)謹(jǐn),功效才能顯著。但要注意對其藥物品種、功用的認(rèn)識,不要僅僅局限于目前《中藥學(xué)》和一些現(xiàn)代中藥著作的認(rèn)識上;要考慮到現(xiàn)代