多靶點抑制腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進展

多靶點抑制腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進展

1聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌的藥物腫瘤是一種危害人類健康的嚴(yán)重疾病。腫瘤的治療一直被全世界所密切關(guān)注。傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而引起細(xì)胞死亡,在殺死腫瘤細(xì)胞的同時,也破壞了人體正常細(xì)胞。許多細(xì)胞毒性藥物治療范圍有限,且易引起治療相關(guān)的不良反應(yīng)。而靶向于特異性通路可阻止腫瘤生長并減少對正常細(xì)胞的毒性?？鼓[瘤藥物的開發(fā)已經(jīng)從經(jīng)驗的隨機篩選過渡到合理的根據(jù)作用機制而靶向于特異細(xì)胞功能異常的藥物開發(fā)。許多由靶向策略所開發(fā)的藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床并取得了良好的療效,如用于治療乳腺癌的作用于HER2跨膜受體的單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab,Herceptin)和可直接用于非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體的小分子藥物吉非替尼(gefitinib)等。腫瘤是一種復(fù)雜的疾病,其特征是多種遺傳和分子的改變影響了細(xì)胞的增殖、存活和分化。腫瘤的生長和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號通路,這使得僅作用于一個靶點不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞。因此在臨床中常需要作用于多個影響腫瘤生長重要環(huán)節(jié)的不同藥物的聯(lián)合應(yīng)用。在大多數(shù)情況下,兩個單靶點藥物聯(lián)用所產(chǎn)生的不良反應(yīng)將可能是二者單獨應(yīng)用時的總和。而且兩個單靶點藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能引起藥物的相互作用,如對藥物的吸收和代謝產(chǎn)生影響,即使不產(chǎn)生相互作用,這些藥物通常也不能以它們單獨應(yīng)用時的劑量聯(lián)用。作用于多靶點的單一藥物能同時作用于某一疾病相關(guān)病原體的多個分子靶點,產(chǎn)生多種藥理活性。相對于單靶點藥物和多種單靶點藥物聯(lián)用來說,多靶點藥物具有更多優(yōu)越性,可避免產(chǎn)生藥物相互作用,作用全面,不良反應(yīng)減少,且患者的依從性更佳。多靶點抑制腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是腫瘤治療和藥物開發(fā)的新方向,多項研究結(jié)果表明,多靶點藥物的治療效果優(yōu)于單靶點藥物。在各種分子靶點中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究較多且效果明顯的抗腫瘤藥物靶點。目前已有多種結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物上市或進入臨床研究。2受體酪氨酸激酶酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化的酶,能催化ATP上的磷酸基團轉(zhuǎn)移到許多重要的酪氨酸殘基上,使其殘基磷酸化。激酶調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)磷酸化是通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)酶活性的重要機制。酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著十分重要的作用,它參與正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)、信號傳遞和發(fā)育,也與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關(guān)。酪氨酸激酶功能的失調(diào),會導(dǎo)致其下游信號途徑激活,引起細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)紊亂,最終導(dǎo)致腫瘤形成。在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了大約2000個激酶,其中超過90個為蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪氨酸激酶(NRPTK)。受體酪氨酸激酶通常具有一個可以與特定配體相結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個跨膜區(qū)及一個可以選擇性地與底物結(jié)合并將其磷酸化的細(xì)胞內(nèi)激酶域。將配體與受體酪氨酸激酶的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域結(jié)合,引起其結(jié)構(gòu)改變從而產(chǎn)生酶催化活性。許多受體酪氨酸激酶都與腫瘤的形成相關(guān),其原因包括基因突變、染色體易位或簡單的激酶過表達(dá)。目前已知的約60個受體酪氨酸激酶根據(jù)其細(xì)胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)的不同可被分為20多個亞家族,如圖1所示。它們在不同的細(xì)胞活動中起著關(guān)鍵的作用。2.1產(chǎn)物的抑制劑受體EGFR家族包括EGFR(HER1/ERBB1)、HER2(neu/ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4),此類受體高表達(dá)于上皮細(xì)胞腫瘤,在特異性配體的誘導(dǎo)下能夠發(fā)生家族成員的二聚化,從而激活細(xì)胞內(nèi)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移等生物效應(yīng)。2.2胰島素受體imr家族INSR家族包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體和胰島素相關(guān)受體等。此類受體常在血液系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)。2.3激因子1受體、干細(xì)胞生長因子受體和flp2/flt3的變化PDGFR家族的成員除了PDGFR-α和PDGFR-β外,還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細(xì)胞生長因子受體(KIT/SCFR)和FLK2/FLT3。此類受體高表達(dá)于上皮細(xì)胞腫瘤,PDGF在肺癌中起類似生長因子的作用,可通過多種效應(yīng)作用于內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞,促進血管形成。2.4kr和vegf在乳腺癌患者中的表達(dá)家族成員包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。VEGF在許多癌癥組織中過量表達(dá),包括肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌等。VEGF及其受體在腫瘤新生血管生成中起關(guān)鍵作用。2.5fgfr-3和fgfr-4家族成員包括FGFR-1,FGFR-2,FGFR-3和FGFR-4。FGFR是一種能調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移及分化的多效生長因子,此類受體在血管生成方面起重要作用。2.6原肌球蛋白受體激酶tlk家族TRK家族包括TRKA,TRKB和TRKC。TRK信號通路與腫瘤密切相關(guān),在許多腫瘤中均可高表達(dá),包括神經(jīng)上皮細(xì)胞和成神經(jīng)細(xì)胞瘤等。2.7hgf抑制劑HGFR家族的受體包括MET和RON,HGF通過結(jié)合并作用于特異性-酪氨酸跨膜受體C-MET而在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮著重要作用。2.8eph誘導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)EPHR家族是已知最大的酪氨酸激酶受體家族,EPHR介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在組織和器官的形成、神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞、血管生成、細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附及腫瘤的生成等方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。2.9tee2試驗TIE家族包括2個成員,TIE1和TIE2(TEK)。TIE受體是最有效的血管新生調(diào)節(jié)因子,在肝細(xì)胞癌血管發(fā)生過程中亦有至關(guān)重要的作用。2.10非受體酪氨酸激酶LTK家族包括LTK和ALK。LTK類似一種缺乏細(xì)胞外區(qū)域的跨膜受體,能夠向細(xì)胞內(nèi)傳遞增殖信號,可能是前B細(xì)胞生長和分化因子的受體。非受體酪氨酸激酶不是跨膜受體,一般沒有細(xì)胞外結(jié)構(gòu),它們通常持續(xù)或暫時位于胞漿,或在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與跨膜受體結(jié)合,所以又稱為胞漿型酪氨酸激酶。非受體酪氨酸激酶主要是通過細(xì)胞因子受體、T細(xì)胞受體及其他信號通路執(zhí)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。非受體酪氨酸激酶主要包括SRC,ABL,JAK,ACK,CSK,FAK,FES,FRK,TEC和SYK等家族,如圖2所示。第1個被鑒定出的非受體酪氨酸激酶為C-SRC致癌蛋白。許多動物的細(xì)胞中都包含有SRC家族的酪氨酸激酶,SRC家族的成員被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程。SRC蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有重要作用,高表達(dá)的SRC蛋白可與其他激酶共作用,通過改變正常細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),誘發(fā)細(xì)胞的癌變。3多酚氧化酶抑制劑3.1egfr-her2抑制劑文獻已經(jīng)報道了多類酪氨酸激酶抑制劑,其中苯胺喹唑啉類化合物是目前為止發(fā)現(xiàn)的活性最高、選擇性最好的一類酪氨酸激酶抑制劑,文獻報道的該類化合物主要作用靶點為EGFR。目前已有數(shù)個苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑上市,還有大量的化合物正在進行開發(fā)或已進入臨床。國外對該類抑制劑的結(jié)構(gòu)改造、構(gòu)效關(guān)系和藥理活性等進行了大量的研究:在苯胺3位取代基上含有親脂性取代基對活性有利,在苯胺上連接大的基團對活性不利,而將苯胺上的H替換為F、Cl、Br或I原子則可以明顯提高化合物的活性;在喹唑啉的6位和7位上連接給電子基團對活性有利,且6位及7位取代位置附近可以允許存在較大的基團;在喹唑啉環(huán)上的7位取代位置附近引入N原子和O原子有利于活性的提高。目前上市的各種含喹唑啉基團的酪氨酸激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)均符合以上構(gòu)效關(guān)系。3.1.1拉帕替尼(lapatinib,GW572016,Tykerb)拉帕替尼是由葛蘭素-史克公司開發(fā)的苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑,是EGFR和HER2的可逆性雙重抑制劑。拉帕替尼可同時抑制EGFR和HER2這兩種酪氨酸激酶,IC50值分別為10.8和9.3nmol·L-1。拉帕替尼在EGFR和HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系中可對MAPK和PI3K的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用。對拉帕替尼產(chǎn)生的響應(yīng)與HER2過表達(dá)顯著相關(guān),它可抑制HER2,RAF,AKT和ERK的磷酸化。在具有EGFR表達(dá)或HER2過表達(dá)的晚期實體瘤患者中進行的臨床研究表明,拉帕替尼在每日650~1600mg的劑量范圍內(nèi)具有臨床活性,在最高劑量下具有良好的耐受性。拉帕替尼已經(jīng)于2007年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市,用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌和胃癌等。3.1.2伐地他尼(vandetanib,Zactima,ZD474)伐地他尼是阿斯特拉-澤尼卡公司開發(fā)的苯胺喹唑啉類多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它是EGFR,VEGFR和RET的拮抗劑,目前正在進行Ⅲ期臨床研究。由于可同時靶向于VEGFR和EGFR信號通路,伐地他尼可產(chǎn)生比單獨靶向于任意一個通路更好的臨床效果。在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中進行的隨機雙盲Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,與吉非替尼相比,伐地他尼可延長患者的疾病無進展生存時間。在另一個Ⅱ期臨床研究中,多西他賽(docetaxel)和伐地他尼聯(lián)合應(yīng)用可延長患者的生存時間。其他研究表明,伐地他尼對乳腺癌、甲狀腺癌和晚期多發(fā)性骨髓瘤均有抗腫瘤活性,常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹和皮膚瘙癢等。3.1.3BIBW-2992(Tovok)BIBW-2992是由BoehringerIngelheim公司開發(fā)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的候選藥物,2008年進入Ⅲ期臨床研究。在Ⅱ期臨床研究中主要用于治療胸、前列腺和頭頸部的癌癥和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。BIBW-2992是EGFR和HER2的不可逆的雙重抑制劑,對EGFR和HER2的IC50值分別為0.5和14nmol·L-1。BIBW-2992在臨床研究中具有較好的耐受性,不良反應(yīng)主要包括皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高。3.1.4西地拉尼(cediranib,AZD-2171)西地拉尼是阿斯特拉-澤尼卡公司開發(fā)的苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑。西地拉尼可靶向作用于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,C-KIT和PDGFR。在臨床前實驗中發(fā)現(xiàn)西地拉尼可抑制多種腫瘤的血管發(fā)生并抑制腫瘤生長。Ⅰ期臨床研究顯示西地拉尼單獨給藥劑量少于45mg·d-1時具有良好的耐受性。3.1.5坎奈替尼(canertinib,CI-1033)坎奈替尼是由輝瑞公司開發(fā)的口服不可逆酪氨酸激酶抑制劑,屬于喹唑啉類化合物?？材翁婺峥芍苯幼饔糜贓GFR家族的ATP結(jié)合位點,包括EGFR,HER2,HER3和HER4。臨床前研究表明,坎奈替尼在體內(nèi)可對一系列腫瘤模型產(chǎn)生抗癌活性?？材翁婺嵩诜伟⑷橄侔┖皖^頸部癌患者中進行了Ⅱ期臨床試驗。在一項臨床研究中,單獨給坎奈替尼沒有觀測到臨床相關(guān)的活性。目前已經(jīng)終止了坎奈替尼臨床研究。3.2致慢性細(xì)胞基因突變活性的藥物含喹啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑是在喹唑啉類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上設(shè)計開發(fā)的。在對喹唑啉類化合物進行分子對接試驗和構(gòu)效關(guān)系分析時發(fā)現(xiàn),喹唑啉3-位上的氮原子并不直接與酶的殘基相結(jié)合。因此將該氮原子替換為碳原子并引入吸電子基團如氰基時,與喹唑啉類化合物相比可保持整體的構(gòu)型和電荷分布,且不影響其活性評價的結(jié)果。3.2.1HKI-272HKI-272是惠氏公司開發(fā)的3-氰基喹啉類酪氨酸激酶抑制劑。HKI-272是EGFR和HER2的高選擇性抑制劑,IC50值分別為92和59nmol·L-1。它也可以輕微抑制其他兩種酪氨酸激酶KDR和SRC,IC50值分別為800和1400nmol·L-1。HKI-272是一個有前景的治療乳腺癌和其他HER2相關(guān)腫瘤的候選藥物,由于它也可以抑制EGFR,因此在HER2和EGFR同時過表達(dá)的腫瘤中有可能取得更好的治療效果。目前HKI-272正在進行治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和晚期實體瘤的Ⅱ期臨床研究。3.2.2伯舒替尼(bosutinib,SKI-606)伯舒替尼也是惠氏公司開發(fā)的3-氰基喹啉類SRC和ABL激酶的雙重抑制劑。伯舒替尼對SRC的IC50值為1.2nmol·L-1,對不依賴支持物生長的SRC轉(zhuǎn)導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的IC50值為100nmol·L-1,也可在同等或相對低的濃度下抑制SRC依賴的蛋白酪氨酸磷酸化。伯舒替尼具有高效的抗增殖活性,可抑制慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的增殖和存活。伯舒替尼在體內(nèi)可抑制慢性粒細(xì)胞白血病移植物的活性,使裸鼠體內(nèi)的K562腫瘤移植細(xì)胞消退。其對ABL激酶的抑制活性被認(rèn)為是伯舒替尼對抗慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞增殖活性的主要原因。伯舒替尼對BCR-ABL酪氨酸磷酸化抑制濃度為100nmol·L-1,在這個濃度下,伯舒替尼可有效抑制BCR-ABL相關(guān)的骨髓細(xì)胞的增殖和存活。伯舒替尼目前正在進行Ⅱ期臨床研究。3.2.3多維替尼(dovitinib,CHIR-258,TKI258)多維替尼是一個口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,由諾華公司開發(fā),目前正進行Ⅱ期臨床研究。多維替尼可有效抑制與腫瘤生長和血管發(fā)生相關(guān)的多種受體酪氨酸激酶,包括FLT3(1nmol·L-1),C-KIT(2nmol·L-1),VEGFR1/2/3(10nmol·L-1),FGFR1/3(8nmol·L-1),PDGFR-β(27nmol·L-1)和CSF-1R(36nmol·L-1)。部分多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)病的原因是受體酪氨酸激酶的易位表達(dá),多維替尼對FGFR3的IC50值為5nmol·L-1,可引起相關(guān)細(xì)胞的生長抑制和細(xì)胞毒性效應(yīng),因此可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。3.2.4OSI-930OSI-930是由OSIPharmaceuticals公司開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑,它對KIT,KDR和PDGFR-β的IC50值分別為80,9和31nmol·L-1。在7種不同的腫瘤組織型中選擇了23種腫瘤移植物,OSI-930在其中13種腫瘤移植物中顯示出有效的抗腫瘤活性。這些研究表明,SI-930可在范圍較廣的人類腫瘤類型中產(chǎn)生臨床抗腫瘤活性。OSI-930正在進行Ⅱ期臨床研究。3.2.5EKB-569EKB-569是惠氏公司開發(fā)的一種選擇性不可逆表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。EKB-569抑制EGFR的IC50值為39nmol·L-1。它可以抑制過表達(dá)EGFR的人類腫瘤細(xì)胞系的生長(對A431細(xì)胞的IC50值為80nmol·L-1),也可以抑制小鼠腫瘤移植模型中的A431細(xì)胞的生長。EKB-569對細(xì)胞的生長抑制與它對EGFR自磷酸化的抑制作用相關(guān),也與對下游信號通路中的AKT,ERK1/2和STAT3的蛋白磷酸化抑制作用相關(guān)。它在體內(nèi)外研究中可抑制EGFR或HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長,可用于晚期實體瘤的治療。EKB-569目前已經(jīng)終止臨床試驗。3.3其他特殊類型實體瘤治療吲哚環(huán)也是一類重要的酪氨酸激酶抑制劑的母核結(jié)構(gòu),該類化合物的共同特點是都包含一個六元芳香環(huán)駢五元環(huán)的稠環(huán)母核,特別是氧化吲哚環(huán),在稠環(huán)母核3位以雙鍵橋接吡咯及其衍生物或各種其他取代基團時活性較好。3.3.1蘇尼替尼(sunitinib,Sutent,SU11248)蘇尼替尼是由輝瑞公司開發(fā)的一種新型吲哚酮類口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可對VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-α,PDGFR-β和其他酪氨酸激酶產(chǎn)生特異性抑制作用。蘇尼替尼的抗腫瘤活性已經(jīng)在各種晚期惡性腫瘤患者中得到證實,包括腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等。FDA于2006年批準(zhǔn)本品用于治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤患者,也批準(zhǔn)其用于晚期腎細(xì)胞癌患者。本品在其他實體瘤治療中的應(yīng)用也已進入Ⅱ期臨床研究。3.3.2SU6668SU6668是Sugen公司開發(fā)的一個吲哚酮類多靶點小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,它可有效抑制FLK-1/KDR,PDGFR和FGFR等酪氨酸激酶的活性。SU6668可阻斷血管生長因子的合成和釋放,通過抗血管生成和抑制細(xì)胞生長發(fā)揮抗腫瘤作用。SU6668在體內(nèi)可抑制裸鼠皮下移植瘤的生長,并能使成型的移植瘤消退。SU6668毒性較低,沒有明顯的耐藥性,與放療聯(lián)合應(yīng)用比單一應(yīng)用更為有效。目前SU6668正在進行Ⅱ期臨床研究。3.3.3BIBF-1000BIBF-1000是由BoehringerIngelheim公司開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,它可以選擇性地作用于VEGFR、FGFR和PDGFR等酪氨酸激酶亞家族。在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)BIBF-1000可使纖維變性減弱,在體外BIBF-1000也可抑制成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維母細(xì)胞。BIBF-1000可減少膠原沉積并抑制前纖維變性基因的表達(dá)。BIBF-1000及其相關(guān)的小分子代表著一種間質(zhì)性肺纖維化的新治療方法。BIBF-1000目前正在進行Ⅱ期臨床研究。3.3.4二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate,AMG-706)AMG-706是Amgen公司開發(fā)的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可以選擇性地作用于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR和KIT受體,抑制腫瘤血管生成并誘導(dǎo)腫瘤消退。AMG-706可抑制由VEGF誘導(dǎo)的人體上皮細(xì)胞增生。AMG-706在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的耐受性,對動物模型沒有顯著的體重和健康方面的影響。組織學(xué)分析顯示AMG-706治療的動物內(nèi)皮細(xì)胞程序性死亡的增加和血管面積的減少。臨床研究顯示AMG-706在晚期實體瘤患者中具有良好活性。3.3.5米哚妥林(midostaurin,PKC412)米哚妥林是諾華公司研發(fā)的N-苯甲?；宙邏A類多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可以抑制PKC,FLT3,KIT,KDR,PDGFR-α和PDGFR-β的活性。Ⅰ期臨床試驗顯示,米哚妥林長期口服給藥是安全的,主要不良反應(yīng)包括惡心和嘔吐等。Ⅱ期臨床試驗表明,米哚妥林通過抑制FLT3靶點對急性粒細(xì)胞白血病產(chǎn)生治療效果。目前該藥正進行Ⅱ期臨床研究。3.4耐藥活性成分阿西替尼、BMS-599626和帕佐帕尼的分子結(jié)構(gòu)中均包含有吲唑母核,其中在吲唑的5或6位引入N或S等給電子基團,且對引入的吸電子基團進行芳香化取代時活性較好。3.4.1阿西替尼(axitinib,AG-013736)阿西替尼是由輝瑞公司開發(fā)的一種高選擇性的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的抑制劑,有研究顯示阿西替尼也可抑制PDGFR-β和KIT。臨床前數(shù)據(jù)表明,阿西替尼的抗血管生成活性是其具有抗腫瘤活性的主要原因。Ⅱ期臨床研究顯示,阿西替尼對耐細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌有效。3.4.2BMS-599626BMS-599626是由施貴寶公司開發(fā)的口服EGFR,HER2和HER4受體抑制劑,IC50值分別為22,32和190nmol·L-1。BMS-599626可消除EGFR和HER2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制依賴于這些受體的腫瘤細(xì)胞的增殖,而對不表達(dá)這些受體的細(xì)胞無影響。在晚期實體瘤患者中進行的Ⅰ期臨床研究顯示,BMS-599626具有較好的耐受性和良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。3.4.3帕佐帕尼(pazopanib,GW-786034)帕佐帕尼是由葛蘭素史克公司開發(fā)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可以抑制EGFR-1、EGFR-2、EGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT。臨床前研究發(fā)現(xiàn)帕佐帕尼具有良好的抗血管生成和抗腫瘤活性,與化學(xué)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。在動物模型中,帕佐帕尼對多種腫瘤都均可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性,并表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特性和口服生物利用度。在Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn),帕佐帕尼對包括腎癌在內(nèi)的幾種腫瘤有活性,毒性較小且藥代動力學(xué)性質(zhì)良好。帕佐帕尼目前正在進行Ⅲ期臨床研究。3.5伊馬替尼伊馬替尼伊馬替尼是一個特異性的BCR-ABL激酶抑制劑,在進入臨床的幾年內(nèi),伊馬替尼顯著地改變了慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療方法。伊馬替尼的一個顯著的缺點是容易產(chǎn)生耐藥性,為了克服伊馬替尼的這個缺點,幾個包含嘧啶結(jié)構(gòu)的伊馬替尼類似物,如INNO-406和達(dá)沙替尼相繼進入臨床研究。這兩個化合物均可阻斷BCR-ABL激酶的自磷酸化,且活性是伊馬替尼的100~330倍。3.5.1伊馬替尼(imatinib,Gleevec,STI-571)伊馬替尼是由諾華公司開發(fā)的的2-苯基氨基嘧啶類化合物,它可選擇性抑制BCR-ABL,C-KIT和PDGFR等酪氨酸激酶。FDA已于2001年5月批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。伊馬替尼也可用于胃腸道間質(zhì)瘤小細(xì)胞肺癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種惡性腫瘤的治療。伊馬替尼具有耐受性良好和不良反應(yīng)輕微等優(yōu)點。3.5.2INNO-406(NS-187)INNO-406是由CytRx公司開發(fā)的一種新型的BCR-ABL和Lyn的雙重抑制劑。INNO-406在體外的活性是伊馬替尼的25~55倍,在體內(nèi)的活性大于10倍。Ⅰ期臨床試驗表明INNO-406具有良好的耐受性,在對伊馬替尼產(chǎn)生耐藥的患者中顯示出良好的臨床活性,不產(chǎn)生劑量相關(guān)的毒性。3.5.3達(dá)沙替尼(dasatinib,BMS-354825)達(dá)沙替尼是施貴寶公司開發(fā)的新型雙重SRC和BCR-ABL激酶抑制劑。體外研究表明,在由非突變的BCR-ABL轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞中,達(dá)沙替尼活性是伊馬替尼的325倍,對全部驗證的BCR-ABL突變有活性。這些活性可能與達(dá)沙替尼與BCR-ABL的活性或非活性結(jié)構(gòu)結(jié)合相關(guān)。達(dá)沙替尼也可抑制與SRC激酶家族相關(guān)的對伊馬替尼的耐藥性。一項Ⅱ期臨床試驗顯示,達(dá)沙替尼可對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病患者有較好的活性。3.5.4AEE788AEE788是諾華公司開發(fā)的具有吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)的EGFR和VEGFR酪氨酸激酶的雙重抑制劑,它具有抗腫瘤和抗血管生成的活性。AEE788可在納摩爾水平上抑制EGFR和VEGFR酪氨酸激酶,IC50值分別為EGFR2nmol·L-1、HER26nmol·L-1、KDR77nmol·L-1和FLT-159nmol·L-1。在細(xì)胞內(nèi),生長因子誘導(dǎo)的EGFR和HER2磷酸化作用也可被有效地抑制,IC50值分別為11和220nmol·L-1。AEE788對一系列EGFR和HER2過表達(dá)的細(xì)胞系顯示出抗增殖活性,并抑制EGF和VEGF誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。AEE788具有良好的藥代動力學(xué)特性,在數(shù)個癌癥的動物模型中顯示出有效的抗腫瘤活性,包括過表達(dá)EGFR和HER2的腫瘤細(xì)胞。在小鼠植入模型中,AEE788也可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成。目前AEE788正在復(fù)發(fā)的多形性惡性膠質(zhì)瘤患者中進行Ⅱ期臨床試驗。3.6拉替尼的結(jié)構(gòu)伐他拉尼(vatalanib,PTK-787,ZK-222584)和特拉替尼(telatinib,BAY-57-9352)的分子結(jié)構(gòu)很相似,其結(jié)構(gòu)中均包含噠嗪結(jié)構(gòu),且在噠嗪的1位引入了對氯苯胺取代基團。伐他拉尼和特拉替尼均可同時抑制包括VEGR和PDGFR在內(nèi)的多個酪氨酸激酶受體。3.6.1egf受體抑制劑伐他拉尼是由諾華和ScheringAG公司開發(fā)的口服噠嗪類酪氨酸激酶抑制劑。伐他拉尼是一個有效的酪氨酸激酶抑制劑,它可直接作用于VEGF受體的ATP結(jié)合位點。伐他拉尼還可以抑制FLT-1,FLK-1/KDR,PDGFR-h,FLT-4,C-KIT和C-FMS等多種酪氨酸激酶。伐他拉尼可抑制上皮細(xì)胞的遷移和增殖,但對不表達(dá)VEGF受體的細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性或抗增殖效應(yīng)。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)伐他拉尼可對數(shù)種腫瘤細(xì)胞移植物的生長產(chǎn)生抑制作用,包括表皮、結(jié)腸、前列腺、腎臟和甲狀腺的癌腫等。伐他拉尼用于治療結(jié)腸癌的研究已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗。3.6.2vegfr-2特拉替尼是由BayerAG公司開發(fā)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑,可抑制VEGFR-2,VEGFR-3和PDGFR-β等。臨床前數(shù)據(jù)表明,特拉替尼可靶向于VEGFR信號通路,有助于抗腫瘤活性的提高。在71名實體瘤患者中進行的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn),在1500mg劑量下特拉替尼是安全的并具有良好的耐受性。3.7抗血管生成藥物1995年拜爾和OnyxPharmaceuticals公司通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一個含有3-噻吩基脲結(jié)構(gòu)的化合物是RAF1激酶的高效抑制劑,IC50值為17μmol·L-1。通過構(gòu)效關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn),脲基團對RAF1激酶的抑制活性是很關(guān)鍵的。以其為先導(dǎo)物,設(shè)計得到了一系列含有脲基團的RAF1激酶抑制劑,最終得到了索拉非尼。除靶向于RAF信號通路,索拉非尼還是VEGFR和PDGFR的抑制劑,其他幾個包含有脲基團的化合物也對VEGFR和PDGFR具有較強的抑制作用。3.7.1索拉非尼(sorafenib,Nexevar,BAY43-9006)索拉非尼是由拜爾和OnyxPharmaceuticals公司開發(fā)的雙芳基脲類化合物,2005年被FDA批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療。索拉非尼是第1個可靶向于RAF(IC50值為6nmol·L-1)的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可通過靶向于RAF信號通路阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖,靶向于VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3產(chǎn)生抗血管生成作用。在體外研究中發(fā)現(xiàn)索拉非尼還可以作用于PDGFR-β、FGFR、C-KIT、FLT-3和RET等多種酪氨酸激酶。索拉非尼常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、手足綜合征、疲乏、高血壓和脫發(fā)等。在晚期腎癌患者中進行的Ⅲ期臨床試驗中,與安慰劑組相比,索拉非尼顯著地延長了患者的疾病無進展生存時間,且生活質(zhì)量顯著改善。其他臨床研究表明索拉非尼對晚期肝細(xì)胞癌、黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌等實體瘤均具有潛在的抗腫瘤效應(yīng)。3.7.2KRN951KRN951是由KirinBrewery公司開發(fā)的喹啉-脲類口服VEGFR酪氨酸激酶抑制劑,具有對抗腫瘤血