利伐沙班可行性報(bào)告

沈陽(yáng)沃森藥品研究所項(xiàng)目可行性報(bào)告王東凱項(xiàng)目組目錄TOC\o"1-2"\h\z\u摘要 1一、項(xiàng)目介紹 2二、立項(xiàng)根據(jù) 31、醫(yī)學(xué)、臨床和市場(chǎng)需求 32、新型口服抗凝藥凝血Xa因子克制劑 33.利伐沙班的特點(diǎn) 44.利伐沙班的國(guó)內(nèi)外研究申報(bào)與上市狀況 65.利伐沙班的國(guó)內(nèi)申報(bào)狀況 6三、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況 61.國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況 62.行政保護(hù)和監(jiān)測(cè)期狀況 7四、技術(shù)可行性分析 71.新藥類別 72.需要進(jìn)行的研究 73.技術(shù)難點(diǎn)預(yù)計(jì)與評(píng)價(jià) 74、可參考的質(zhì)量原則或文獻(xiàn) 85、對(duì)照品和對(duì)照制劑的來(lái)源 8五、市場(chǎng)銷售狀況與效益分析 8六、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定 81.政策風(fēng)險(xiǎn) 82.技術(shù)風(fēng)險(xiǎn) 8七、總結(jié) 9利伐沙班原料及片劑可行性報(bào)告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首個(gè)口服的直接X(jué)a因子克制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制開(kāi)發(fā)。10月，在加拿大和歐盟獲得同意上市，商品名為Xarelto。FDA上市。6月中國(guó)上市，現(xiàn)在，利伐沙班已經(jīng)在全球50多個(gè)國(guó)家上市。利伐沙班為全球首個(gè)口服的直接X(jué)a因子克制劑，其含有生物運(yùn)用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無(wú)需常規(guī)凝血功效監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)成為急迫的臨床需求。項(xiàng)目?jī)?yōu)點(diǎn)：1.首個(gè)口服的直接X(jué)a因子克制劑。2.出血風(fēng)險(xiǎn)低、生物運(yùn)用度高、譜廣、無(wú)需檢測(cè)。3.市場(chǎng)需求大。項(xiàng)目缺點(diǎn)：1.需要規(guī)避專利設(shè)計(jì)路線，制備不同晶型的產(chǎn)品。2.三種規(guī)格制劑，工作量增大，藥品為多晶型，制劑工藝難度大。3.無(wú)質(zhì)量原則參考。一、項(xiàng)目介紹[項(xiàng)目名稱]：利伐沙班原料及片劑[中文名稱]：利伐沙班片[英文名稱]：Rivaroxabantablets[商品名]：Xarelto(拜瑞妥)[化學(xué)名]：(S)-5-chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺[CASNo.]：366789-02-8[分子式]：C19H18ClN3O5S[分子量]：435.88[構(gòu)造式]：[原研單位]：BayerPharmaAG[劑型規(guī)格]：10mg/15mg/25mg片(紅色薄膜衣片)[適應(yīng)癥]：1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以防止靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),減少急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞(PE)的風(fēng)險(xiǎn)。3.用于含有一種或多個(gè)危險(xiǎn)因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年紀(jì)≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以減少卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。二、立項(xiàng)根據(jù)1、醫(yī)學(xué)、臨床和市場(chǎng)需求血栓是因血流在心血管系統(tǒng)中的管內(nèi)面停滯而形成的小塊，是肺梗塞，心肌梗死，深度靜脈血栓，中風(fēng)等心血管疾病的一種重要致病因素，在可變的流體依賴型(variableflowdependentpatterns)中，血栓由不溶性纖維蛋白,沉積的血小板,積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞構(gòu)成。隨著人口老齡化的加劇，以心梗、腦梗為代表的血栓病的發(fā)病率在全球范疇內(nèi)呈快速上升趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，每年全球有1500萬(wàn)人死于血栓栓塞性疾病，我國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)為1000萬(wàn)，病死人數(shù)100萬(wàn)，血栓栓塞性疾病已占據(jù)全球總死亡率的第一位。在我國(guó)，心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們的飲食構(gòu)造發(fā)生變化，活動(dòng)量減少，體重指數(shù)和膽固醇的攝入量都在增加。這些都是引發(fā)心腦血管疾病的重要因素?，F(xiàn)在，我國(guó)正處在心血管疾病暴發(fā)的“窗口期”，必須采用行之有效的方法，因此研究和開(kāi)發(fā)抗血栓藥品含有深刻的社會(huì)意義。血栓病的治療藥品重要涉及：溶血栓藥，抗凝血藥，抗血小板聚集藥三類。其中抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，制止血液凝固的藥品，重要用于血栓栓塞性疾病的防止與治療。根據(jù)凝血的不同階段而研制出兩類藥，即：依賴維生素K抗凝藥品(華法林)和非依賴維生素K抗凝藥品，非依賴維生素K抗凝藥品又分為Xa因子克制劑(沙班類)和直接凝血酶克制劑(達(dá)比加群酯)。2、新型口服抗凝藥凝血Xa因子克制劑凝血因子X(jué)a位于血液凝集級(jí)聯(lián)的上游，它屬于絲氨酸蛋白酶類，位于連接內(nèi)源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置，它不僅能夠能阻斷外源性凝血，并且也能克制內(nèi)源性凝血。Xa因子能夠限制凝血酶的生成速度，據(jù)預(yù)計(jì)平均一種Xa因子克制劑分子能克制138個(gè)凝血酶分子，因此預(yù)計(jì)Xa因子克制劑有可能會(huì)比凝血酶克制劑更加有效。因此凝血Xa因子克制劑含有：起效和撤藥時(shí)間短，不需常規(guī)的INR監(jiān)測(cè)，作用強(qiáng)等特點(diǎn)，遠(yuǎn)優(yōu)于華法林和達(dá)比加群酯。3.利伐沙班的特點(diǎn)利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首個(gè)口服的直接X(jué)a因子克制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制開(kāi)發(fā)。10月，在加拿大和歐盟獲得同意上市，商品名為Xarelto。FDA上市。6月中國(guó)上市，現(xiàn)在，利伐沙班已經(jīng)在全球50多個(gè)國(guó)家上市。利伐沙班作為新的口服抗凝藥品，少于20μmol/L時(shí)可選擇性的克制活化的Xa因子，而不影響其它有關(guān)的絲氨酸蛋白酶，故利伐沙班含有高選擇性的特點(diǎn)。利伐沙班對(duì)Xa因子的結(jié)合能力是利伐沙班與其它絲氨酸蛋白酶結(jié)合能力的10000倍。是一種含有高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性直接克制呈游離狀態(tài)的Xa因子的藥品，并且還可克制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，對(duì)血小板聚集沒(méi)有直接作用。其含有生物運(yùn)用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無(wú)需常規(guī)凝血功效監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)成為急迫的臨床需求，針對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，也意味著能夠簡(jiǎn)化術(shù)后的抗凝治療。1).藥理作用a.利伐沙班是一種高選擇性，直接克制因子X(jué)a的口服藥品。通過(guò)克制因子X(jué)a能夠中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，克制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不克制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未證明其對(duì)于血小板有影響b.在人體中觀察到了利伐沙班對(duì)因子X(jué)a活性呈劑量依賴性克制的作用。利伐沙班對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)的影響含有量效關(guān)系，若用NeopLastin®進(jìn)行含量測(cè)定，則與血漿濃度親密有關(guān)(有關(guān)系數(shù)為0.98)。使用其它試劑會(huì)出現(xiàn)不同的成果。讀取PT應(yīng)在數(shù)秒內(nèi)完畢，由于國(guó)際原則化比率(INR)僅對(duì)香豆素類進(jìn)行了校準(zhǔn)和驗(yàn)證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術(shù)的患者中，服用片劑后2-4小時(shí)(作用最強(qiáng)時(shí))，5/95(百分位數(shù))的PT為(NeopLastin®)13～25秒(手術(shù)前的基線值為12～15秒)。c.活化的部分凝血激酶時(shí)間(aPTT)和HepTest延長(zhǎng)也含有劑量依賴性；但不推薦將其用于評(píng)定利伐沙班的藥效。利伐沙班對(duì)抗因子X(jué)a活性也有影響，然而，現(xiàn)在尚無(wú)校準(zhǔn)的原則。在臨床常規(guī)使用利伐沙班時(shí)不需要監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)。2).毒理研究a.基于傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對(duì)人體無(wú)特殊危害。在重復(fù)劑量毒性研究中所觀察到的效應(yīng)重要是由于利伐沙班的擴(kuò)大藥效學(xué)活性造成的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。b.動(dòng)物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學(xué)作用機(jī)制有關(guān)(例如出血并發(fā)癥)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入后丟失、骨化延遲/進(jìn)展、肝臟多發(fā)性淺色斑點(diǎn))和常見(jiàn)畸形發(fā)生率升高以及胎盤變化。在對(duì)大鼠進(jìn)行的出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量下，觀察到后裔生存力減少3).藥代動(dòng)力學(xué)a.吸?。?0mg的利伐沙班的絕對(duì)生物運(yùn)用度較高(80%-100%)。利伐沙班吸取快速，服用后2-4小時(shí)達(dá)成最大濃度(Cmax)。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無(wú)明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)基本呈線性，直至達(dá)成約每日一次15mg劑量。更高劑量時(shí)，利伐沙班顯示出溶出限制性吸取，生物運(yùn)用度和吸取隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹?fàn)顟B(tài)下比在飽食狀態(tài)下更為明顯。利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中檔，個(gè)體間變異性(CV%)范疇是30%～40%，但在手術(shù)當(dāng)天和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70%)。b.分布：利伐沙班與血漿蛋白(重要是血清白蛋白)的結(jié)合率較高，在人體中約為92%～95%。分布容積中檔，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50升。c.代謝和消除：(1)在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過(guò)代謝降解，然后其中二分之一通過(guò)腎臟排出，另外二分之一通過(guò)糞便途徑排出。其它1/3用藥劑量以活性藥品原型的形式直接通過(guò)腎臟在尿液中排泄，重要是通過(guò)腎臟主動(dòng)分泌的方式。(2)利伐沙班通過(guò)CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是重要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。(3)利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)重要的或含有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身去除率約為10L/h，為低去除率藥品。以1mg劑量靜脈給藥后的去除半衰期約為4.5小時(shí)。以10mg劑量口服給藥后的去除率受到吸取率的限制，平均消除半衰期為7~11小時(shí)。d.老年用藥(＞65歲)/性別：:老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，重要是由于老年患者總?cè)コ屎湍I臟去除率(明顯)減少。無(wú)需調(diào)節(jié)劑量。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)無(wú)性別差別。e.體重差別：極端體重(＜50kg或＜120kg)對(duì)于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(不大于25%)，無(wú)需調(diào)節(jié)劑量。f.種族差別：在白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)含有臨床意義的種族間差別?？偨Y(jié)：我國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)為1000萬(wàn)，病死人數(shù)100萬(wàn)，隨著生活水平的提高，人們的飲食構(gòu)造發(fā)生變化，活動(dòng)量減少，體重指數(shù)和膽固醇的攝入量都在增加，使血栓發(fā)病率逐年增加。現(xiàn)在，我國(guó)正處在心血管疾病暴發(fā)的“窗口期”，必須采用行之有效的方法，因此研究和開(kāi)發(fā)抗血栓藥品含有深刻的社會(huì)意義。利伐沙班為全球首個(gè)口服的直接X(jué)a因子克制劑，其含有生物運(yùn)用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無(wú)需常規(guī)凝血功效監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)成為急迫的臨床需求。4.利伐沙班的國(guó)內(nèi)外研究申報(bào)與上市狀況1).國(guó)外研究，申報(bào)和上市狀況10月，在加拿大和歐盟獲得同意上市，商品名為Xarelto。3月，美國(guó)FDA顧問(wèn)委員會(huì)同意了利伐沙班臨床數(shù)據(jù)含有良好效益-風(fēng)險(xiǎn)比。現(xiàn)在，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、中國(guó)、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得注冊(cè)同意。2).國(guó)內(nèi)上市狀況中國(guó)上市。為拜耳進(jìn)口片劑(10mg/15mg/20mg)，無(wú)原料進(jìn)口。5.利伐沙班片的國(guó)內(nèi)申報(bào)狀況國(guó)內(nèi)有公司申報(bào)該產(chǎn)品。重要有：齊魯制藥、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、南京優(yōu)科制藥、南京柯菲平制藥、乳源東陽(yáng)光藥業(yè)、杭州和澤醫(yī)藥、北京萬(wàn)生藥業(yè)、山東羅欣藥業(yè)、科倫藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)、哈藥集團(tuán)制藥總廠、天津漢瑞藥業(yè)、成都百?？萍贾扑幍葦?shù)十家申報(bào)或同意臨床。三、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況1.國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況拜耳公司的專利狀況以下：化合物專利：CN1900074，-12-23到期；制劑專利：CN1886120，-11-27到期；晶型專利：CN，2025-10-4到期。2.行政保護(hù)和監(jiān)測(cè)期狀況無(wú)。四、技術(shù)可行性分析1.新藥類別化藥3+4類。2.需要進(jìn)行的研究1).原料部分合成工藝的開(kāi)發(fā)及擬定，重點(diǎn)涉及：擬定合成工藝，核心工藝參數(shù)的擬定，工藝驗(yàn)證，核心中間體，產(chǎn)品的晶型問(wèn)題等等；原料及用做對(duì)照品的有關(guān)物質(zhì)的構(gòu)造確證；質(zhì)量原則的建立，重點(diǎn)涉及：殘留溶劑檢測(cè)及辦法學(xué)研究，雜質(zhì)譜的建立及有關(guān)物質(zhì)檢查和辦法學(xué)研究，晶型檢查，含量測(cè)定及辦法學(xué)研究，其它檢查項(xiàng)目等；穩(wěn)定性考察。2).制劑部分制劑工藝的開(kāi)發(fā)及擬定處方，重點(diǎn)涉及：工藝流程的擬定，原輔料相容性研究，核心工藝參數(shù)的擬定，工藝驗(yàn)證等等；質(zhì)量原則的建立，重點(diǎn)涉及：有關(guān)物質(zhì)檢查及辦法學(xué)研究，晶型檢查，微生物檢查及辦法學(xué)驗(yàn)證，含量測(cè)定及辦法學(xué)研究等；穩(wěn)定性考察。3).質(zhì)量控制辦法尚無(wú)質(zhì)量原則，需要自己探索并建立質(zhì)量原則。3.技術(shù)難點(diǎn)預(yù)計(jì)與評(píng)價(jià)1).化合物合成工藝路線需要設(shè)計(jì)路線，制備I,II,III晶型供制劑研究，最后擬定所采用的晶型，考察晶型的穩(wěn)定性等。2).制劑工藝及輔料使用本品為10mg/15mg/20mg片(紅色薄膜衣)，重要輔料有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉，另外，用于XARELTO10毫克片劑的專有薄膜包衣混合物是歐巴代（Opadry）粉紅色和為XARELTO15毫克片是歐巴代紅，均含有氧化鐵紅，羥丙甲纖維素，聚乙二醇3350和二氧化鈦，XARELTO20毫克片劑是歐巴代（Opadry）II深紅色，含氧化鐵紅，聚乙二醇3350，聚乙烯醇（部分水解），滑石粉和二氧化鈦。。難點(diǎn)為三種規(guī)格，工作量增大。4、可參考的質(zhì)量原則或文獻(xiàn)無(wú)藥典原則，無(wú)可參考質(zhì)量原則。5、對(duì)照品和對(duì)照制劑的來(lái)源1).對(duì)照品需要自己合成