干貨新藥I期II期III期之臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑

干貨新藥I期、II期、III期之臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)途徑新藥臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)途徑：I期臨床實(shí)驗(yàn)1背景知識(shí)臨床實(shí)驗(yàn)，英文為clinicaltrial，而不是clinicalexperiment。學(xué)藥童鞋必定或多或少做過(guò)多個(gè)實(shí)驗(yàn)，不管是化學(xué)實(shí)驗(yàn)、生物實(shí)驗(yàn)還是制劑實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)，用的都是“實(shí)驗(yàn)”二字。所謂“實(shí)驗(yàn)”，《當(dāng)代漢語(yǔ)詞典》的定義是為了檢查某種科學(xué)理論或假設(shè)而進(jìn)行某種操作或從事某種活動(dòng)；而“實(shí)驗(yàn)”是為了察看某事的成果或某物的性能而從事某種活動(dòng)。而臨床實(shí)驗(yàn)正是為了考察新藥對(duì)目的患者的效用而展開(kāi)的一系列的實(shí)驗(yàn)，本系列文章就和大家講講新藥的臨床實(shí)驗(yàn)。新藥研發(fā)過(guò)程重要涉及苗頭分子的發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞活性評(píng)價(jià)、非臨床藥理毒理研究、臨床實(shí)驗(yàn)和上市后的安全性監(jiān)督。其中臨床實(shí)驗(yàn)耗資/耗時(shí)基本占整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)的60%~80%，可謂是新藥開(kāi)發(fā)最耗錢耗時(shí)的階段。FDA將臨床研究分為三期，這三期臨床研究普通按期依次實(shí)施，但也能夠有重疊；另外針對(duì)新藥同意上市后的臨床研究，F(xiàn)DA定義其為IV期臨床實(shí)驗(yàn)。ICHE8根據(jù)臨床研究的目的將臨床實(shí)驗(yàn)同樣分為4期。，F(xiàn)DA公布了《Guidanceforindustry，investigatorsandreviewersexploratoryINDstudies》，提出0期臨床實(shí)驗(yàn)概念，其受試者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，為I期臨床提供指導(dǎo)。不管是0期臨床實(shí)驗(yàn)概念，還是傳統(tǒng)三分法臨床實(shí)驗(yàn)，其分期的目的是基于風(fēng)險(xiǎn)控制的哲學(xué)觀。I期臨床普通采用少量(數(shù)十人)健康志愿者作為受試者，相較于采用較多患者作為受試者的II期以及更大樣本量的III期臨床實(shí)驗(yàn)而言，含有成本低(人少)，時(shí)間短(可供的健康受試者眾多)和低風(fēng)險(xiǎn)(健康受試者身體抵抗力較強(qiáng))等特點(diǎn)。2I期臨床實(shí)驗(yàn)全景2.1是什么(Who)I期臨床實(shí)驗(yàn)是在動(dòng)物藥理毒理實(shí)驗(yàn)基本成功的基礎(chǔ)上，初次應(yīng)用在人體上，用來(lái)初步評(píng)價(jià)新藥的人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。2.2為什么(Why)I期臨床實(shí)驗(yàn)重要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的狀況，新藥在人體藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)。通過(guò)I期臨床實(shí)驗(yàn)，觀察人體對(duì)新藥的耐受程度、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，探索藥品最大耐受劑量(MaximalTolerableDose，MTD)、劑量限制性毒性(Dose-LimitingToxicity，DLT)，為制訂接下來(lái)II、III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥方案提供根據(jù)。2.3做什么(What)I期臨床重要回答下列兩個(gè)問(wèn)題：①藥品的不良反映是什么；③藥品是如何被吸取代謝的。為回答以上問(wèn)題，I期臨床最少需要完畢下列核心研究：另外，I期臨床也能夠同時(shí)考察新藥的人體藥效學(xué)、食物影響、藥品間互相作用等。2.4怎么做(How)實(shí)驗(yàn)次序：普通依次進(jìn)行耐受性單劑量實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)單劑量實(shí)驗(yàn)、多劑量耐受性和藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)。對(duì)于采用患者進(jìn)行的I期臨床實(shí)驗(yàn)，人體耐受性實(shí)驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)可同時(shí)進(jìn)行。設(shè)計(jì)原理：I期臨床實(shí)驗(yàn)常采用開(kāi)放、本身對(duì)照實(shí)驗(yàn)。但當(dāng)重要不良反映缺少客觀指標(biāo)或不適宜鑒定不良反映與藥品關(guān)系時(shí)，常采用隨機(jī)盲法、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。受試者：多選用健康年輕的男性作為志愿者。但類似細(xì)胞毒藥品等(如抗腫瘤藥品)應(yīng)采用患者作為受試者。樣本量：普通為20-80名受試者。接下來(lái)重要介紹I期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)途徑。3I期臨床人體耐受性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)人體耐受性實(shí)驗(yàn)是考察人體對(duì)藥品不同劑量的耐受程度，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不良反映性質(zhì)和劑量。I期臨床的人體耐受性實(shí)驗(yàn)普通先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上擬定與否進(jìn)行多劑量實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚴情_(kāi)放、基線對(duì)照，也能夠采用隨機(jī)化和盲法提高觀察成果的精確性。I期臨床人體耐受性實(shí)驗(yàn)總體設(shè)計(jì)理念：從起始劑量到最大劑量之間設(shè)若干組，各個(gè)實(shí)驗(yàn)組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到最大耐受劑量(MTD)或達(dá)成設(shè)計(jì)的最大劑量。3.1起始劑量起始劑量是指從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)渡到人體實(shí)驗(yàn)時(shí)，初次應(yīng)用于人體的藥品劑量。為擬定Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)的安全起始劑量，需要充足理解臨床前動(dòng)物的藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。擬定起始劑量的辦法重要有下列5種。起始劑量的選擇應(yīng)遵照兩大原則：①避免毒性反映；②能夠快速達(dá)成I期臨床人體耐受性實(shí)驗(yàn)的評(píng)定目的。3.2最大劑量最大設(shè)計(jì)劑量普通有下列三種辦法①同一藥品、同類藥品或構(gòu)造相似藥品單次最大劑量；②動(dòng)物長(zhǎng)久毒性實(shí)驗(yàn)中引發(fā)中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；③動(dòng)物長(zhǎng)久毒性實(shí)驗(yàn)中最大耐受量的1/5～1/2。最大劑量范疇內(nèi)應(yīng)涉及預(yù)期的有效劑量。如實(shí)驗(yàn)達(dá)成最大劑量受試者仍無(wú)不良反映時(shí)，實(shí)驗(yàn)即可結(jié)束。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其它較嚴(yán)重的不良反映時(shí)，雖未達(dá)成最大劑量，也應(yīng)終止實(shí)驗(yàn)。3.3劑量遞增設(shè)計(jì)(爬坡實(shí)驗(yàn))在擬定了起始劑量和最大劑量后，需要設(shè)計(jì)劑量遞增方案，方便開(kāi)展劑量遞增的爬坡實(shí)驗(yàn)。劑量遞增方案的擬定要考慮起始劑量與藥效學(xué)有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特性等因素。普通采用費(fèi)氏遞增法(改良的Fibonacci法)設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即當(dāng)時(shí)試劑量為n(g/m2)時(shí)，其后按次序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點(diǎn)是開(kāi)始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的狀況下，以合理的速度和梯度快速達(dá)成耐受性臨床實(shí)驗(yàn)的終止目的。另外劑量遞增設(shè)計(jì)尚有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實(shí)際應(yīng)用較少。對(duì)于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥品的本身特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：早期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應(yīng)較小。遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過(guò)大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大或毒性小的藥品劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥品劑量遞增幅度應(yīng)小。3.4最大耐受劑量(MTD)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床人體耐受性實(shí)驗(yàn)的目的是擬定人體的最大耐受劑量。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案來(lái)擬定人體的最大耐受劑量。擬定最大耐受劑量的辦法普通有兩大類：基于規(guī)則的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Rule-BasedDesigns)和基于模型的設(shè)計(jì)(Model-BasedDesign)。A：基于規(guī)則的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Rule-BasedDesigns)核心點(diǎn)：未預(yù)先預(yù)計(jì)劑量-毒性曲線；劑量遞增基于現(xiàn)在劑量水平的毒性成果；涉及傳統(tǒng)的33、加速滴定、PGDE實(shí)驗(yàn)等。B：基于模型的設(shè)計(jì)(Model-BasedDesign)核心點(diǎn)：先于受試者入組前建立劑量-毒性曲線模型；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，運(yùn)用受試者毒理數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)修正劑量-毒性曲線；規(guī)定良好的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)支持建立和修正劑量-毒性曲線；基于模型設(shè)計(jì)涉及：CRM、ModifiedCRM、EWOC、TITE-CRM、mTPI、Mixed-effectPOM、Fractionaldose-finding實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等4I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)重要目的是評(píng)價(jià)藥品去除率、預(yù)測(cè)藥品或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥品間互相作用等。I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)普通在人體耐受性實(shí)驗(yàn)之后進(jìn)行。4.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)普通為隨機(jī)交叉本身對(duì)照，以減少不同實(shí)驗(yàn)周期和個(gè)體差別對(duì)實(shí)驗(yàn)成果的影響?，F(xiàn)在重要有兩種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：2劑量雙周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、3劑量3周期3×3拉丁方交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。下列以3×3拉丁方交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為例。實(shí)驗(yàn)基本規(guī)定：受試者：9名健康男性。分組：隨機(jī)分為三組，每組3人。劑量：低、中、高三劑量；高劑量必須靠近或等于MTD，中劑量應(yīng)與臨床擬單次劑量靠近或相似，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，方便觀察不同劑量-血藥濃度與否呈線性關(guān)系。兩次實(shí)驗(yàn)間隔周期：≥7個(gè)半衰期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案：另外，藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)可考慮增加以下實(shí)驗(yàn)：預(yù)實(shí)驗(yàn)：在正式進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)前，可考慮進(jìn)行2-4人的預(yù)實(shí)驗(yàn)，方便發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題，并為后期的實(shí)驗(yàn)條件、劑量大小、觀察時(shí)間、取樣頻率等提供參考，以期精確反映藥品在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。食物的影響：口服固體制劑的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)需考察餐前、餐后藥動(dòng)學(xué)的差別，特別是食物對(duì)藥品吸取程度的影響。5多劑量人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)在單劑量人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)后，需進(jìn)行多次給藥的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，方便考察新藥多次給藥的人體耐受性以及與否存在藥品蓄積作用等。實(shí)驗(yàn)基本規(guī)定：受試者：普通選擇8-12名健康受試者。劑量：基于II期臨床實(shí)驗(yàn)擬定劑量范疇選擇1-3個(gè)劑量。給藥周期：基于單劑量藥代動(dòng)力學(xué)中半衰期。6思考I期臨床實(shí)驗(yàn)是新藥初次應(yīng)用于人體，I期臨床的重要目的是考察健康受試者對(duì)新藥的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，為接下來(lái)應(yīng)用于患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)提供治療劑量和可能出現(xiàn)的副反映提供參考。即使I期臨床實(shí)驗(yàn)在新藥整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)周期中占比較小，但所謂“欲事之無(wú)繁，則必勞于始而逸于終”，一種良好的I期臨床，能夠盡量發(fā)現(xiàn)新藥的特性，為接下來(lái)的II、III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供扎實(shí)的事實(shí)根據(jù)。參考文獻(xiàn)：1、0期臨床實(shí)驗(yàn)：新藥臨床研究的新模式2、AcceleratedTitrationDesignsforPhaseIClinical3、Phase1TrialDesignIs33theBest？4、ICHE8.臨床研究的普通考慮5、有關(guān)Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)的研究綜述6、FDA:人體首劑最大安全起始劑量的估算7、抗腫瘤藥品貝葉斯Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)辦法比較研究8、藥品臨床實(shí)驗(yàn)研究1期9、創(chuàng)新藥品I期臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)探討10、藥品臨床實(shí)驗(yàn)辦法學(xué)11、臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析12、新藥I期臨床實(shí)驗(yàn)劑量的探索與擬定13、抗腫瘤藥品Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中劑量探索的設(shè)計(jì)辦法概述新藥臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)途徑：II期臨床實(shí)驗(yàn)1前言在I期臨床實(shí)驗(yàn)明確了藥品人體耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和推薦的PR2D(RecommendedPhaseIIDose)，即能夠開(kāi)始啟動(dòng)II期臨床實(shí)驗(yàn)。II期臨床實(shí)驗(yàn)又稱為探索性臨床實(shí)驗(yàn)，是新藥初次在患者身上進(jìn)行、以探索有效性為目的臨床實(shí)驗(yàn)。由于新藥臨床研究費(fèi)用高昂、周期較長(zhǎng)，作為承上啟下的II期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要。申辦者但愿通過(guò)II期臨床實(shí)驗(yàn)，能盡快發(fā)現(xiàn)很有前景的新藥而不至于過(guò)早終止研究，同時(shí)又但愿能盡早終止無(wú)效新藥的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。2II期臨床實(shí)驗(yàn)全景圖I期實(shí)驗(yàn)側(cè)重于新藥安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，而II期實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)則轉(zhuǎn)移到藥效學(xué)上。II期臨床實(shí)驗(yàn)重要目的是初步考察新藥能否在目的患者人群中建立藥效學(xué)相對(duì)比較一致、藥品的毒性能夠接受的水平。2.1是什么(Who)II期臨床實(shí)驗(yàn)重要用于評(píng)價(jià)新藥在目的患者上的初步有效性和安全性。2.2為什么(Why)II期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康呐c研究藥品有效性有關(guān)，其謀求回答的問(wèn)題涉及：①藥品在I期臨床確證的安全劑量范疇內(nèi)對(duì)某一特定適應(yīng)癥的有效性如何？②患者短期的新藥不良反映和風(fēng)險(xiǎn)是什么？2.3做什么(What)II期臨床實(shí)驗(yàn)涉及：①擬定新藥作用于目的患者的最大和最小有效劑量范疇，為III期臨床實(shí)驗(yàn)劑量提供參考；②新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數(shù)的關(guān)系，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。根據(jù)目的不同，II期臨床有時(shí)又分為IIa期和IIb期。2.4怎么做(How)實(shí)驗(yàn)次序：普通按照IIa期、IIb期序貫實(shí)施；設(shè)計(jì)原理：II期作為探索性實(shí)驗(yàn)，能夠采用多個(gè)設(shè)計(jì)辦法，猶如期對(duì)照、本身對(duì)照、開(kāi)放實(shí)驗(yàn)、三臂實(shí)驗(yàn)(陽(yáng)性藥、安慰劑、實(shí)驗(yàn)藥)、劑量-效應(yīng)關(guān)系等的研究；受試者：目的適應(yīng)癥患者樣本量：幾十到數(shù)百人判斷終點(diǎn)：客觀緩和率等接下來(lái)以腫瘤新藥的II期臨床為例，介紹常見(jiàn)II期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。3腫瘤新藥的II期臨床設(shè)計(jì)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)辦法根據(jù)有無(wú)對(duì)照組設(shè)立，分為單臂實(shí)驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。另外，還涉及隨機(jī)撤藥實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等。3.1單臂臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)單臂研究(SingleArmStudy)：即單組臨床實(shí)驗(yàn)，顧名思義，就是僅有一種組的研究，沒(méi)有為實(shí)驗(yàn)組設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組；慣用于新藥研發(fā)的Ⅱa期。腫瘤新藥II期臨床實(shí)驗(yàn)中，往往要對(duì)多個(gè)瘤種、多個(gè)劑量或使用方法進(jìn)行探討，目的是裁減無(wú)效劑量、篩選敏感瘤種，方便進(jìn)一步進(jìn)一步研究。單臂實(shí)驗(yàn)又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡(jiǎn)樸的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)即為單臂單階段實(shí)驗(yàn)，其在計(jì)劃的樣本數(shù)量的病人都接受治療后，根據(jù)治療效果最后得出實(shí)驗(yàn)結(jié)論。單臂單階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)是：如果在達(dá)成最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無(wú)效，也不能終止實(shí)驗(yàn)，造成資源浪費(fèi)和倫理學(xué)困境。單臂多階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠避免單階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)，其能在某實(shí)驗(yàn)組療效未達(dá)成預(yù)期效果時(shí)，終止該實(shí)驗(yàn)組的研究，避免更多的受試者接受無(wú)效治療。上述單臂多階段實(shí)驗(yàn)計(jì)算具體樣本量時(shí)，又分為最佳設(shè)計(jì)(optimaldesign)和極大極小設(shè)計(jì)(min-maxdesign)。單臂多階段設(shè)計(jì)普通用于探索性研究，其優(yōu)點(diǎn)在于多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)實(shí)驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)，能夠在早期終止研究，避免更多的受試者接受無(wú)效的治療；多階段設(shè)計(jì)也可用來(lái)早期裁減不良反映高的藥品。3.2隨機(jī)對(duì)照II期臨床設(shè)計(jì)由于II期臨床實(shí)驗(yàn)屬于探索性人體實(shí)驗(yàn)，其樣本量少，故大多數(shù)II期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為單臂、非隨機(jī)化，并且不設(shè)對(duì)照組，而是采用歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，這增加了對(duì)新藥有效性判斷的不擬定性。為了減少III期臨床實(shí)驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，作為前瞻哨所的II期臨床激勵(lì)采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，并且確保樣本量含有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)估算基礎(chǔ)。盡管II期隨機(jī)對(duì)照臨床設(shè)計(jì)沒(méi)有足夠的統(tǒng)計(jì)把握度對(duì)新藥和原則治療間做出決定性的評(píng)價(jià)，但這種設(shè)計(jì)可覺(jué)得有前景的新藥優(yōu)先進(jìn)入III期實(shí)驗(yàn)提供量化根據(jù)。II期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可應(yīng)用于評(píng)價(jià)：多個(gè)劑量、多個(gè)給藥方案、實(shí)驗(yàn)治療和原則治療對(duì)比的研究，為III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更加含有借鑒意義的數(shù)據(jù)。II期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)普通流程以下圖所示。II期隨機(jī)化對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)重要目的是通過(guò)對(duì)所實(shí)驗(yàn)藥品的有效率進(jìn)行評(píng)定，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥品進(jìn)入III期臨床實(shí)驗(yàn)。II期隨機(jī)化臨床實(shí)驗(yàn)所需的樣本量局限性以對(duì)實(shí)驗(yàn)藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進(jìn)行推斷。3.3隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)隨機(jī)撤藥研究是指通過(guò)接受一定時(shí)間受試藥品治療的對(duì)象出現(xiàn)疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機(jī)分派繼續(xù)使用受試藥品治療或使用安慰劑(即停用活性藥品)治療；繼續(xù)接受藥品治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差別都能夠證明活性藥品的療效。隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是：病人通過(guò)安慰劑使用階段比較短，倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)被大大減少。隨機(jī)撤藥辦法適合于復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥品(例如抗抑郁藥)，克制癥狀或體征(慢性疼痛、高血壓、心絞痛)的藥品臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)等。4思考II期臨床實(shí)驗(yàn)普通是新藥初次應(yīng)用于目的患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。由于III期臨床實(shí)驗(yàn)普通為大規(guī)模確證性實(shí)驗(yàn)，其經(jīng)常為多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的臨床實(shí)驗(yàn)，是FDA評(píng)價(jià)、同意新藥最核心的證據(jù)，而作為先頭部隊(duì)的II期臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)III期含有重大意義。合理科學(xué)的II期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，不僅能夠在早期辨析新藥進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值，同時(shí)還能夠?yàn)镮II期臨床實(shí)驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、重要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥辦法、療程等，可謂責(zé)任重大。遲發(fā)性毒性是II期臨床實(shí)驗(yàn)中的問(wèn)題之一，建議II期臨床實(shí)驗(yàn)注意同時(shí)檢測(cè)反映和毒性變量。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完畢II期臨床實(shí)驗(yàn)后，申辦者可向FDA申請(qǐng)上市，F(xiàn)DA在評(píng)定患者利益/風(fēng)險(xiǎn)比后，可“有條件同意”該類新藥基于臨床II期數(shù)據(jù)提前上市銷售；在新藥上市銷售期間，申報(bào)者仍需繼續(xù)進(jìn)行臨床III期實(shí)驗(yàn)，方便產(chǎn)品最后獲批。正所謂“秤砣雖小壓千斤”，II期臨床實(shí)驗(yàn)在整個(gè)新藥臨床實(shí)驗(yàn)中起到承上啟下的作用。參考文獻(xiàn)：1.臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析2.藥品臨床實(shí)驗(yàn)辦法學(xué)3.腫瘤新藥Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中的多階段設(shè)計(jì)4.抗腫瘤藥品Ⅱ期臨床研究設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)5.中藥新藥臨床研究普通原則6.抗腫瘤藥品的ii期臨床實(shí)驗(yàn)--靶向治療時(shí)代的常規(guī)設(shè)計(jì)和新方略介紹新藥臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)途徑：III期臨床實(shí)驗(yàn)1前言III期臨床實(shí)驗(yàn)是新藥臨床研究階段的核心性實(shí)驗(yàn)，是新藥能否最后獲批上市的臨床基礎(chǔ)。III期臨床實(shí)驗(yàn)又稱為確證性臨床實(shí)驗(yàn)，其是為了進(jìn)一步確證II期臨床實(shí)驗(yàn)(探索性臨床實(shí)驗(yàn))所得到有關(guān)新藥有效性和安全性的數(shù)據(jù)，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。III期臨床研究普通是有關(guān)更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。另外，對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)久服用的藥品，III期臨床研究會(huì)進(jìn)行藥品延時(shí)暴露的實(shí)驗(yàn)。2III期臨床實(shí)驗(yàn)全景2.1是什么(Who)III期臨床實(shí)驗(yàn)屬于臨床實(shí)驗(yàn)的治療作用確證階段，通過(guò)III期臨床實(shí)驗(yàn)證明新藥對(duì)目的適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益/風(fēng)險(xiǎn)比是能夠接受的，為藥品申報(bào)注冊(cè)提供充足的根據(jù)，同時(shí)還為藥品闡明書和醫(yī)生處方提供充足的數(shù)據(jù)。2.2為什么(Why)II期臨床實(shí)驗(yàn)受試者的樣本量較少，其獲得新藥有關(guān)有效性和安全性的數(shù)據(jù)局限性以支持新藥獲得上市同意。而III期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛲ㄟ^(guò)足夠多的受試樣本量，進(jìn)一步確證II期臨床有關(guān)新藥的療效、長(zhǎng)久安全性和受益/風(fēng)險(xiǎn)比，為新藥最后獲批上市提供確切的證據(jù)。2.3做什么(What)III期臨床重要用來(lái)回答一種問(wèn)題：新藥的受益/風(fēng)險(xiǎn)例如何？為回答該問(wèn)題，III期臨床實(shí)驗(yàn)普通是含有足夠受試者樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照實(shí)驗(yàn)。III期臨床實(shí)驗(yàn)也能夠進(jìn)行量-效關(guān)系的研究，同時(shí)也能夠根據(jù)藥品特點(diǎn)、目的患者的具體狀況，進(jìn)行藥品互相作用等的研究。III期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)需提供有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，涉及：新藥目的適應(yīng)癥、所納入的疾病人群、重要療效指標(biāo)、給藥途徑、使用方法用量及療程、足夠支持注冊(cè)申請(qǐng)的安全性信息，并針對(duì)有效性安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行全方面的風(fēng)險(xiǎn)/效益的評(píng)定等。另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，申辦者會(huì)將III期臨床進(jìn)一步細(xì)分為IIIa和IIIb期，申報(bào)者完畢IIIa臨床實(shí)驗(yàn)后即可申請(qǐng)上市同意，這樣普通能夠加緊上市進(jìn)度，提高市場(chǎng)收益；而通過(guò)IIIb臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜻M(jìn)一步擴(kuò)展新藥適應(yīng)癥，加大市場(chǎng)收入。2.4怎么做(How)實(shí)驗(yàn)原理：普通通過(guò)新藥與現(xiàn)有原則治療的比較，III期臨床實(shí)驗(yàn)分為優(yōu)效性實(shí)驗(yàn)和非劣效性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程常采用隨機(jī)盲法、陽(yáng)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)；無(wú)市售陽(yáng)性藥品時(shí)，可選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。受試者：目的適應(yīng)癥患者；樣本量：普通為數(shù)百至數(shù)千人；接下來(lái)重要介紹常見(jiàn)的III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。3III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)普通采用隨機(jī)、平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，確證新藥在特定目的人群中的有效性和安全性。在具體臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中，實(shí)驗(yàn)設(shè)