抗腫瘤藥物研究進展

抗腫瘤藥物研究進展

腫瘤藥物研究是腫瘤防治最活躍的領(lǐng)域之一。自上個世紀(jì)40年代以來,臨床使用過的抗腫瘤藥已近六百種,其中西藥三百多種,中藥二百多種。目前臨床常用的抗腫瘤藥有七十種左右,已進入臨床試驗的抗腫瘤新藥有四百多種?？鼓[瘤藥物的數(shù)量雖多,但理想的藥物數(shù)量卻很少。為了尋找療效好、毒副作用小的抗腫瘤藥,研究人員一直在不懈地努力。1能識別腫瘤細胞的藥物長期以來,為了克服細胞毒類抗腫瘤藥選擇性差,毒性大的弊端,研究人員一直在努力尋找能特異識別并殺傷腫瘤細胞的藥物。隨著腫瘤細胞分子生物學(xué)的迅速發(fā)展,針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制的分子靶點治療藥和將細胞毒性物質(zhì)或非毒性前體藥靶向?qū)肽[瘤組織的分子靶向治療藥成為研究的熱點,近十多年來,先后有一大批此類抗腫瘤新藥上市。1.1微管蛋白聚集長春瑞濱(Navelbine,NVB,諾維本),1989年首先在法國上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前單藥治療非小細胞肺癌(NSCLC)最有效的藥物之一。紫杉醇(Taxol),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等。1.2拓撲替康tpt拓撲異構(gòu)酶抑制劑:依立替康(Irinotecan,CPT-11),1994年上市;拓撲替康(Topotecan,TPT),1996年上市。DNA聚合酶抑制劑:吉西他濱(雙氟去氧胞苷,健擇),1995年上市,對多種實體瘤有良好治療作用。1.3利用細胞蛋白質(zhì)分解通道作為目標(biāo)蛋白酶體抑制劑Bortezomib(Velcade,PS-341),2003年上市,用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。1.4以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為目標(biāo)的腫瘤藥物1.4.1分子靶點腫瘤藥Gleevec(甲磺酸伊馬替尼,STI-571,中文商品名:格列衛(wèi)),2001年上市,苯胺嘧啶衍生物,這是一個具有“里程碑”意義的分子靶點抗腫瘤藥,能特異性地與費城染色體(Phchromosome)bcr-abl融合基因產(chǎn)物的三磷酸腺苷(ATP)位點結(jié)合,對慢性粒細胞性白血病(CML,Ph+)近期療效很好,可使98%的CML患者獲得血液學(xué)緩解,但因其不能清除CML腫瘤干細胞,因此停止治療后腫瘤常常復(fù)發(fā);另外,本藥對急性淋巴細胞性白血病(ALL,Ph+)和胃腸道惡性基質(zhì)細胞瘤(GIST)也有較好的療效。1.4.2egfr-tk抑制劑Iressa(吉非替尼,Gefitinib,ZD1839),2003年上市,苯胺唑啉化合物,作為二、三線藥物治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,對延長患者生存期作用不顯著,且Correspondingauthor’se-mail,fjiachun@副作用大;此藥還對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等有效。Tarceva(埃羅替尼,Erlotinib),2004年上市,小分子EGFR-TK抑制劑,單藥治療NSCLC可使患者平均生存期延長2個月左右;此外,可用于治療胰腺癌、原發(fā)性膠質(zhì)瘤和腦部腫瘤。Cetuximab(Erbitux,西妥昔單抗),2004年上市,EGFR單克隆抗體(單抗),單藥治療結(jié)腸癌有效率10%,對延長患者生存期無效;與依立替康聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌可提高療效;另可聯(lián)合多西紫杉醇治療NSCLC。1.4.3rastu-mab《關(guān)于本/治療her-2/neu高表達的人源化單克隆抗體》(HER2)抑制劑赫賽汀(Herceptin,trastuzumab),1998年上市,針對HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人源化單克隆抗體,治療HER-2/neu高表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。1.4.4cd20陽性b細胞非霍奇金淋巴美羅華(利妥昔單抗,rituximab),1997年上市,針對CD20的人鼠嵌合單抗,治療低度惡性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤;Campath(alemtuzumab),CD52單抗,治療烷化劑和氟達拉賓無效的B淋巴細胞白血病。1.4.5cd20陽性非霍奇金活檢Y-ibritumomabtiuxetan(Zevalin),2002年上市,治療美羅華耐藥的CD20陽性非霍奇金淋巴瘤。131碘-tositumomab(bexar),2003年上市,抗CD20的鼠單抗,治療復(fù)發(fā)或難治的濾泡性(或低度惡性)非霍奇金淋巴瘤。131碘-美妥昔單抗(第四軍醫(yī)大學(xué)研制),2005年上市,治療原發(fā)性肝癌,中晚期肝癌患者兩年生存率為42%。1.5血管內(nèi)皮生長因子vegf抑制劑參一膠囊,2003年上市,吉林亞泰制藥股份有限公司研制的人參皂甙單體Rg3,作用于堿性成纖維細胞生長因子(bFGF),抑制血管形成。Avastin(Bevacizumab,貝伐單抗),2004年上市,人源化血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體,治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌,與伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-Fu)和亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用可延長中位生存期。rh-Endostatin(YH-16,商品名:恩度),2006年7月上市,山東煙臺麥得津公司研制,可抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移。1.6野生型p33基因和缺陷型腺病毒rAd-p53(商品名:今又生),2004年上市,深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制,是將野生型p53基因插入缺陷型腺病毒構(gòu)建而成,此藥與放、化療有協(xié)同作用,用于治療頭頸部腫瘤等。rh-5型腺病毒(商品名:安柯瑞),2005年上市,上海三維生物技術(shù)有限公司研制,利用腫瘤細胞內(nèi)p53基因及其通路的變異,識別腫瘤細胞并將其殺傷;與化療藥聯(lián)合應(yīng)用治療晚期鼻咽癌。2在本研究中，分子靶點與分子腫瘤藥物2.1腫瘤新血管生成thomogenis，ta至今,已報道了三百多個內(nèi)源性的、天然的或合成的血管生成抑制劑,其中有三十余種TA抑制劑正在進入Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗。2.1.1tnp戰(zhàn)略CA4P(Compretastatin),誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細胞凋亡,臨床Ⅲ期;TNP470(AGM-1470),抑制內(nèi)皮細胞增殖,臨床Ⅰ/Ⅱ期;Squalamine(角鯊胺),抑制H/Na交換,臨床Ⅱ期;Angiostatin,抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移,臨床Ⅱ期。2.1.2治療甲狀腺癌Zactima(ZD6474),血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,2006年2月獲美國食品藥品管理局(FDA)“罕用藥”資格,治療甲狀腺癌;SU-5416,阻滯VEGF受體信號,臨床Ⅱ/Ⅲ期;SU-6668,阻滯VEGF,FGF和EGF受體信號,臨床Ⅰ期;PTK787/ZK22584,阻滯VEGF受體信號,臨床Ⅰ/Ⅱ期;干擾素α(IFN-α),抑制bFGF和VEGF產(chǎn)生,臨床Ⅱ/Ⅲ期;Angiozyme,能與高親和力的血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合,抑制血管生長,臨床Ⅱ期。2.1.3viwellin/抗整合素v3人源化單抗Thalidomide,抑制整合素表達,臨床Ⅱ期;Vitaxin/抗整合素αVβ3人源化單抗,臨床Ⅱ期;EMD121974,αVβ3小分子拮抗劑,臨床Ⅲ期。2.1.4內(nèi)皮細胞增殖羧基氨咪唑(CAI),抑制鈣內(nèi)流,臨床Ⅲ期;血小板因子4(PF4),抑制內(nèi)皮細胞增殖,臨床Ⅱ期;IM862,臨床Ⅱ/Ⅲ期;白細胞介素12(IL-12),上調(diào)IFN-γ,IP10,臨床Ⅰ/Ⅱ期;DS-4152,臨床II期;ZD-0101,CM-101,臨床Ⅱ期;AE-941,臨床Ⅱ期。2.2臨床期col-3,6Neovastat(AE-941,鯊癌靈),臨床Ⅲ期;Marimastat,臨床Ⅱ/Ⅲ期;AG3340,臨床Ⅲ期;CGS27023A,臨床Ⅰ/Ⅱ期;COL-3,臨床Ⅰ期;BMS-275291,臨床Ⅰ期。2.3大多數(shù)抗癲癇藥物是在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶之前研究階段提出的2.3.1蛋白酪氨酸激酶protetyrosinekinase,PTK)抑制劑吡咯并嘧啶類、吡啶并嘧啶類、苯胺類、苯乙烯類、黃酮類、肉桂酰胺類等。2.3.2化學(xué)成分抑制劑(1)EGFR酪氨酸激酶抑制劑:吡咯并嘧啶類化合物PKI-66(CGP59326,臨床Ⅰ期)、吡啶并嘧啶類化合物(PD158780和PD165557)、EGFR不可逆性抑制劑(CI-1033即PD2183805和EKB-569,臨床Ⅰ期);Lapatinib(已提交上市申請);(2)VEGFR酪氨酸激酶抑制劑:SU-5416和SU-6668(臨床Ⅱ/Ⅲ期);(3)PDGFR酪氨酸激酶抑制劑:SU-101(臨床Ⅲ期)。2.3.3cax-l-4-ctis算法抑制Ras蛋白移位,包括:法尼基二磷酸競爭性FTIs和CAAX四肽FTIs共十多個化合物,其中R115777(Zarnestra)進入臨床Ⅱ期,Sch-66336進入臨床Ⅰ期,其余仍在臨床前研究階段。2.4dk抑制劑的篩選現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十幾種小分子細胞周期依賴性激酶(CDK)抑制劑,進入臨床研究的有Flavopiridol(臨床Ⅱ期)和UCN-01星型孢菌素的7-羥基類似物(臨床Ⅰ期)。2.5端粒酶系統(tǒng)故障的治療端粒酶抑制劑的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究工作較多,對其抗腫瘤應(yīng)用前景也普遍看好,但至今還沒有成功的藥物。端粒酶抑制劑的應(yīng)用存在以下問題:(1)人造血干細胞、生殖細胞和一些淋巴細胞中有端粒酶活性,以端粒酶為靶點的治療可能會對這些正常細胞造成損害,甚至有引起繼發(fā)腫瘤的可能性;(2)有部分癌細胞中不表達端粒酶活性,其端粒長度的維持通過非端粒酶依賴機制來實現(xiàn);(3)端粒酶抑制劑的應(yīng)用可能激活非端粒酶依賴的端粒延長途徑,從而使端粒酶抑制劑不起作用。2.6腫瘤抗抑郁藥rra2.6.1營養(yǎng)方面的抗劑glycoprotein,P-gp)的逆轉(zhuǎn)劑(1)鈣通道阻滯劑:主要有Verapamil及其衍生物;(2)鈣調(diào)蛋白拮抗劑:Chlorpromazine等吩噻嗪類衍生物;(3)環(huán)孢菌素類:環(huán)孢菌素A及其衍生物valsodar(PSC833)和SDZ280-466等;(4)喹啉類:Quinidine等;(5)抗雌激素類化合物:Tamoxifen等。2.6.2耐藥抑制劑及藥物交聯(lián)劑反義核酸與核酶、細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、谷胱甘肽抑制劑(丁硫氨酸亞砜胺,BSO)、蛋白藥物交聯(lián)劑等。目前還沒有有效的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。試用于臨床的耐藥逆轉(zhuǎn)劑主要有:潘生丁、三苯氧氨或法樂通。2.7化合物類化合物作用的靶點AS-ODN可特異性抑制基因表達,其作用的靶點有:癌基因、蛋白激酶、細胞因子及其受體、細胞凋亡相關(guān)基因等。迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。2.8毒的耐藥酶系統(tǒng)靶向酶–前藥治療系統(tǒng)能將無毒性的前體藥靶向?qū)肽[瘤組織,在腫瘤細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成細胞毒藥物。其導(dǎo)向治療系統(tǒng)有:(1)病毒導(dǎo)向酶-前藥治療系統(tǒng)(virus-directedenzyme-prodrugtherapy,VDEPT):單純皰疹病毒的胸苷激酶/丙氧鳥苷(HSV-tk/GCV)系統(tǒng)、水痘帶狀皰疹病毒的胸苷激酶/6-甲氧嘌呤阿糖核苷(VZV-TK/araM)系統(tǒng)、胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC)系統(tǒng)等;(2)抗體導(dǎo)向酶–前藥治療系統(tǒng)(antibody-directedenzyme-prodrugtherapy,ADEPT):酰氨酶類系統(tǒng)、糖苷酶類系統(tǒng)、胞嘧啶脫氧酶系統(tǒng)、硝基還原酶系統(tǒng)等;(3)基因激活前藥治療系統(tǒng)(geneticprodrugactivationtherapy,GPAT):其原理是將腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控子(如:Muc-1基因啟動子)置于酶基因上游,啟動藥物代謝酶選擇性表達,將進入腫瘤細胞的前藥活化為細胞毒性藥物,此法目前已用于乳腺癌和直腸癌的治療,迄今約有20個GPAT臨床試驗正在進行中。2.9聯(lián)合基因治療腫瘤基因治療的主要方法:(1)基因置換或補充;(2)反義寡核苷酸下調(diào)癌基因表達;(3)RNA干擾(RNAi,轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默);(4)細胞因子基因?qū)胄?yīng)細胞;(5)樹突狀細胞(DC)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤特異性抗原基因和/或細胞因子基因;(6)基因-病毒治療(腫瘤增殖病毒攜帶抗癌基因);(7)藥物敏感基因療法和多藥耐藥基因療法;(8)腫瘤基因工程疫苗[細胞因子基因,主要組織相容性復(fù)合體(MHC)基因或共刺激分子基因?qū)肽[瘤細胞]。為了克服單基因治療局部濃度不高,作用時間不長的缺點,采用聯(lián)合基因治療腫瘤,方法有:(1)自殺基因的聯(lián)合治療(CD/5-FC+(HSV-tk)/GCV);(2)免疫因子基因治療的聯(lián)合應(yīng)用[IL-2+粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF),IL-2+IFN-γ聯(lián)合轉(zhuǎn)染MΦ,IL-2+IL-12,IL-12+TNF,B7-1+IL-12+GM-CSF等];(3)腫瘤生長抑制基因聯(lián)合(p53+p16等);(4)自殺基因和細胞因子基因聯(lián)合(CD+GM-CSF,CD/5-FU+IL-12,HSV-tk+IL-2,IFN-γ,TNF-β,GM-CSF等);(5)腫瘤抑制基因和免疫因子基因聯(lián)合(p21+MHC-1等)。迄今全球在基因治療領(lǐng)域已有近百家專業(yè)化公司,治療腫瘤的方案有720個。已進入臨床試驗的還有:HSV-tks/病毒包裝細胞(VPC)+手術(shù),治療惡性腦膠質(zhì)瘤;IL-2基因疫苗,治療胃癌;基因修飾的腺病毒ONYX-015治療頭頸部腫瘤等?；蛑委熌壳吧写嬖谝恍﹩栴},如基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶向問題、轉(zhuǎn)入基因的持續(xù)表達問題及載體的抗原性和安全問題均還沒有很好解決。除了以上已進入臨床試驗的抗腫瘤藥,還有大量的分子靶點化合物處在臨床前研究階段,包括各種腫瘤細胞凋亡促進劑、分化誘導(dǎo)劑、細胞周期調(diào)控劑、放化療增敏劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等。3分子靶點抑制劑—抗腫瘤藥物研究存在的問題及對策抗腫瘤藥物研究主要存在以下問題:(1)根據(jù)分子生物學(xué)的理論和抗腫瘤藥臨床前的實驗結(jié)果對療效的預(yù)測與臨床實際療效的差距較大,主要因為我們對惡性腫瘤的認識遠遠不夠,因此與抗腫瘤藥物治療相關(guān)的理論還很不完善,此外,臨床前評價抗腫瘤藥效的方法學(xué)還需要改進;(2)單因素和單靶點的藥物研發(fā)策略難以滿足防治惡性腫瘤的需求;(3)腫瘤的異質(zhì)性以及患者個體藥物代謝酶、受體、轉(zhuǎn)運蛋白及其他藥物作用靶點的基因多態(tài)性引起藥物效應(yīng)與毒性出現(xiàn)個體差異。針對以上問題,目前多靶點抗腫瘤藥的研發(fā)正在成為一個新的熱點。2006年美國FDA批準(zhǔn)了幾個多靶點抗腫瘤新藥:Sora