重新認(rèn)識(shí)阿奇霉素

CMT?.: 2009年10月8日35卷37期（總第1174期）重新認(rèn)識(shí)阿奇霉素一一體外藥敏結(jié)果與靶組織藥代動(dòng)力學(xué)特性復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 何禮賢阿奇霉素（希舒美）是唯一的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過(guò)核糖體抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮殺菌藥物。作為第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌譜與紅霉素相仿，但對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革蘭陰性菌同樣具有強(qiáng)大的抗菌效果。此外，因其具有對(duì)酸穩(wěn)定、組織滲透性良好、血漿半衰期長(zhǎng)（近70小時(shí)）、臨床適應(yīng)證廣、療效顯著、患者依從性好等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，目前有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，肺炎鏈球菌對(duì)阿奇霉素在內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率逐年遞增，我國(guó)的耐藥率高達(dá)70%~80%。但同時(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也有力證實(shí)，上世紀(jì)90年代初與90年代末相比，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床療效并無(wú)明顯變化：急性上頜竇炎、慢性支氣管炎急性加重及社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的臨床治愈率均穩(wěn)固保持在90%以上。臨床上應(yīng)如何理解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素逐年升高的耐藥率與臨床療效依然良好之間的矛盾呢？大環(huán)內(nèi)酯類抗生素體外藥敏試驗(yàn)影響因素眾多眾所周知，抗菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果是以血藥濃度與對(duì)病原菌的最小抑菌濃度（MIC）的關(guān)系導(dǎo)出的，允許范圍內(nèi)大劑量用藥時(shí)的平均血藥濃度小于藥物對(duì)細(xì)菌的MIC被定為''耐藥''。阿奇霉素體內(nèi)分布容積大，中性粒細(xì)胞的胞內(nèi)濃度是胞外濃度的500多倍（表），而血清藥物濃度相對(duì)較低，250mg阿奇霉素的血清峰值濃度（Cmax）僅為0.24pg/mL因此，臨床僅采用血藥濃度與MIC的比值進(jìn)行藥敏結(jié)果判定對(duì)阿奇霉素顯然是不公平的。事實(shí)上，歐美及歐洲不同國(guó)家之間判斷阿奇霉素敏感性的折點(diǎn)差異頗大。正確認(rèn)識(shí)阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物，必須拋棄''青霉素情結(jié)”，即拋棄藥物血液有效濃度等于組織有效濃度的錯(cuò)誤概念。多形核細(xì)胞對(duì)抗菌藥的攝取=AAC.濃度(pg/mL)藥物細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)I/E比值*阿奇毒素0.151.7：±4.3517.0環(huán)丙沙星4.024.8±4.86.2左氧沙星6.028.8±4.84.8莫西沙星4.554±10.512.0青毒素G10.01.6±0.20.16泰利毒素0.119.7±27197.0*略育1hCMT 2009年10月8日35卷37期（總第1174期）與此同時(shí)，包括阿奇霉素在內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果還受到諸多因素影響。①酸堿度（pH值）。大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于堿性藥物，酸性培養(yǎng)基會(huì)降低其殺菌活性，從而影響體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果的判讀。②培養(yǎng)條件和藥敏測(cè)試方法。采用與不采用CO2孵育以及E-test法、瓊脂稀釋法、肉湯稀釋法三種藥敏方法進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，其MIC符合率差異很大，從0到100%。約翰遜（Jonhson）等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用E-test方法進(jìn)行CO2孵育測(cè)定時(shí)，阿奇霉素肺炎鏈球菌的MIC值假性升高達(dá)12倍。因此其主張，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥敏需要兩種測(cè)試方法測(cè)定，并在CO2及非CO2孵育條件下進(jìn)行比較并校正。毋庸置疑，和其他抗生素一樣，阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素同樣存在耐藥現(xiàn)象，并且，肺炎鏈球菌耐藥率在一些國(guó)家或地區(qū)呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。但藥敏測(cè)試技術(shù)的局限性與藥敏折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一干擾了測(cè)定結(jié)果的判定，現(xiàn)行技術(shù)手段與標(biāo)準(zhǔn)過(guò)高地估計(jì)了阿奇霉素的耐藥率，僅以血藥濃度作為耐藥的判讀標(biāo)準(zhǔn)顯然有失偏頗。因此，對(duì)于阿奇霉素耐藥問(wèn)題應(yīng)進(jìn)行全面分析，而不能單憑體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果而簡(jiǎn)單地應(yīng)用于臨床選擇藥物的依據(jù)。關(guān)于非典型病原體對(duì)阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥問(wèn)題，由于非典型病原體的培養(yǎng)條件苛刻，目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，結(jié)果缺乏可信度。除藥敏試驗(yàn)本身固有的局限性外，體外試驗(yàn)無(wú)法真實(shí)還原藥物在機(jī)體內(nèi)環(huán)境下藥物與病原體二者相互作用的過(guò)程。有研究證明，與對(duì)照藥物相比，阿奇霉素在體內(nèi)能夠有效減少耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌的溶血素合成，并降低毒素的生物活性。溶血素是肺炎鏈球菌的主要致病毒素之一，在細(xì)菌粘附、侵襲過(guò)程中起重要作用，具有直接溶解細(xì)胞和活化補(bǔ)體的功能。此外，阿奇霉素還可通過(guò)上調(diào)體液免疫狀態(tài)達(dá)到抗菌效果，從而達(dá)到強(qiáng)大的抗菌作用。阿奇霉素具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性抗生素優(yōu)化治療理念是抗生素合理應(yīng)用原則在耐藥時(shí)代的延伸與發(fā)展。優(yōu)化抗生素治療方案不僅強(qiáng)調(diào)優(yōu)選藥物，而且要根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)，優(yōu)化給藥方案。更短療程獲得同等療效弗拉姆克（Framke）等人報(bào)告，治療兒童社區(qū)獲得性下呼吸道感染，口服阿奇霉素每日1次，連服3天，第14天時(shí)的臨床有效率為100%，第28天時(shí)的感染復(fù)發(fā)率為0%；而口服頭抱克洛20mg/kg,每日2次，連服10天，第14天時(shí)的臨床有效率為98%，第28天時(shí)的感染復(fù)發(fā)率為10%。此外，多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，阿奇霉素短程療效與頭抱類、喹諾酮類抗生素的5~10天療效相當(dāng)。究其原因，這可能與阿奇霉素獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性及其抗生素后效應(yīng)（PAE）密切相關(guān)。PAE是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，藥物濃度降至MIC以下或消除后細(xì)菌生長(zhǎng)仍受持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE效應(yīng)被認(rèn)為是抗生素藥效學(xué)的重要特性，可用于指導(dǎo)抗生素臨床給藥方案的合理制定。特有的“特洛伊木馬"現(xiàn)象抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）是抗生素產(chǎn)生PAE效應(yīng)公認(rèn)的學(xué)說(shuō)之一。PALE指細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更容易被吞噬細(xì)胞識(shí)別與殺傷。吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，在感染靶組織釋放藥物，從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞的協(xié)同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應(yīng)也稱''特洛伊木馬現(xiàn)象"。多數(shù)抗生素在常規(guī)用藥時(shí)，因藥物濃度高于抑菌濃度，不存在PALE效應(yīng)。而阿奇霉素?zé)o論是在高于或低于MIC時(shí)，均能促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)金黃色葡萄球菌的調(diào)理吞噬作用。獨(dú)特的阿奇霉素隨著PAE效應(yīng)的深入研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，阿奇霉素等抗生素的抗菌活性呈現(xiàn)明顯的PAE，當(dāng)血藥濃度低于最低殺菌濃度（MBC）或MIC時(shí)，由于高濃度所產(chǎn)生PAE效應(yīng)使細(xì)菌生長(zhǎng)仍受持續(xù)抑制，并易被吞噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬，產(chǎn)生與白細(xì)胞吞噬作用相協(xié)同的殺菌作用（發(fā)揮類溶酶體作用）。

電到翁&/報(bào)CMT高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動(dòng)力學(xué)上有別于其他傳統(tǒng)抗生素（圖），從而在有效保證抗菌療效的同時(shí)，縮短抗生素暴露時(shí)間。2RwRf 昭crikalww心*unty崛mud Pfwrmwtf1991.盟IflMl流感嗜血桿囪嗜葫軍園宦2RwRf 昭crikalww心*unty崛mud Pfwrmwtf1991.盟IflMl流感嗜血桿囪嗜葫軍園宦化膝性鏈球國(guó)［A組）肺炎鏈球匡卡他MKe沙眼衣原體肺炎支原依云匚總旦SES艘前列腺子宮頸■血清結(jié)語(yǔ)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可覆蓋社區(qū)呼吸道感染的常見(jiàn)病原體。阿奇霉素屬于時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)抗生素，具有特有的PK/PD優(yōu)點(diǎn)一一感染組織內(nèi)，藥物呈現(xiàn)高濃度聚集，明顯區(qū)別于B-內(nèi)酰胺類藥物