anca相關小血管炎治療的進展-文檔資料

ANCA相關小血管炎治療的進展北大醫(yī)院腎內(nèi)科趙明輝誘導緩解治療〔初始治療〕維持緩解治療復發(fā)治療誘導緩解治療

〔初始治療〕激素聯(lián)合CTX1983年Fauci首次報道以來，目前成為首選的治療方法；緩解率85~90%，其中75%為完全緩解；誘導緩解的平均時間為12個月，少數(shù)需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮腫瘤等其它方案：激素聯(lián)合MTX “ThetoxicityassociatedwithCTXadministrationhaspromptedstudiesofalternativeimmuno-suppression,suchasMTXastherapyforpatientswithearlyornorenaldisease.”NDT2023,19(Aug):1964-1968deGroot的前瞻、開放式非比照爭論17名非致命性的WG病人，其中11人為初發(fā)，6人為復發(fā)。激素聯(lián)合小劑量MTX〔0.3mg/kg/w〕，平均治療時間24.5個月10人有效，其中6人完全緩解，4人局部緩解7人無效，其中2人在治療開頭時有效，但在激素減量過程中復發(fā)。JRheumatol1998，25：492~495Langford的前瞻、開放式非比照爭論42名WG病人，Scr<2.5mg/dl，無活動性肺出血其中21人有活動性腎臟損害，Scr平均1.4mg/dl(0.8~2.5)Pred+MTX〔20~25mg/w〕，平均隨訪76個月21人中，1人死于感染，20人腎臟病變得以緩解。其中2人Scr上升大于0.2mg/dl，12人Scr穩(wěn)定，6人Scr下降大于0.2mg/dl11人復發(fā)，其中7人再次應用MTX均得以緩解Arthritis&Rheumatism2023,8:1836-1840EUVAS的NORAM爭論RCT爭論，MTX誘導緩解中的作用入選病人：早期血管炎病人，沒有腎臟及其他重要臟器受累試驗組：激素+MTX〔15~25mg/w〕比照組：激素+CTX〔2mg/kg/d〕爭論終點：病情誘導緩解初步結果：觀看6個月，兩組病人的緩解率相像〔MTX：83%，CTX：84%〕，但MTX的復發(fā)率高Lancet2023(tobepublished)目前關于激素聯(lián)合MTX誘導緩解的評價可以應用于非致命性的疾病且腎功能正常或接近正常者〔Scr<177μmol/L〕；尤其適合于應用CTX有禁忌者。治療過程中留意補充葉酸。UpToDate2023每月靜點CTXvs每日口服 “InfurtherefforttolowertheburdenofCTXexposureandassociatedtoxicity,theuseofpulsedratherthancontinuousadministrationhasbeenproposed”NDT2023,19(Aug):1964-1968 GuillevinL(France),RCT爭論50名WG病人，MP沖擊3次，iv.CTX0.7g/m2，之后隨機分為2組：A組：27人，iv.CTX0.7g/m2q3w至緩解q4w,4mq5w,4mq6w至2年;B組:23人，每日口服CTX，2mg/kg，緩解后每4月減25%直至減完。Arthritis&Rheum1997,40(12):2187-2198A組B組6m時緩解率24/27（88.9)18/23(78.3)結束時緩解率（60m）18/27(66.7)13/23(56.5)副反應發(fā)生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏肺囊蟲感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)復發(fā)59.2%13%*Arthritis&Rheum1997,40(12):2187-2198 Haubitz，RCT爭論 47名ANCA相關小血管炎病人〔WG或MPA〕，隨機分為激素+每日口服CTX〔2mg/kg〕和激素+每月靜點CTX〔0.75g/m2〕兩組。 CTX用至病情緩解至少6個月后停藥，隨訪3年。 兩組病人存活率、緩解率、緩解時間、復發(fā)率、腎臟預后均無顯著性差異；

CTX每月靜點組： WBC削減發(fā)生率低〔P<0.01〕 嚴峻感染發(fā)生率低〔P<0.05〕 性腺抑制發(fā)生率低〔P<0.05〕 累積劑量小〔16.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05〕Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844EUVAS的CYCLOPS爭論RCT爭論驗證的假說：對于非致命性的小血管炎患者的誘導緩解治療，連續(xù)靜點CTX與每日口服CTX相比是否效果相像且毒副作用較少？入選病人：一般血管炎患者〔Scr150~500〕試驗組〔N=80〕：激素+連續(xù)靜點CTX比照組〔N=80〕：激素+每日口服CTX爭論進展：隨訪已完成，資料正在收集和整理中。局部爭論結果 捷克中心：18/28人完成試驗，7人靜點，11人口服；口服組死亡率高〔4/11vs1/7〕，緩解率相像，靜脈組1人復發(fā)。 與NDT2023年的meta-analysis相像：靜脈組累積量低〔17gvs34g〕，感染率低，但復發(fā)率高甲基強的松龍沖擊治療用于ANCA相關小血管炎的急重癥者，例如：新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血 血漿置換的指征合并抗GBM抗體肺出血急性腎衰竭依靠透析合并抗GBM抗體證據(jù)緣于單純抗GBM抗體陽性者肺出血理論根底：血漿置換可以祛除具有致病作用的ANCA；血漿置換對于抗GBM抗體疾病的肺出血治療有效。沒有比照性的爭論。只有零星的資料證據(jù)Gallagher〔Cambridge，UK〕等2023年的回憶性爭論 1996~2023年間的14名肺腎綜合征病人〔其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GBM抗體〕。 治療前：Scr554±70.4，12人需要透析；PaO26.0±0.5kPa，8人依靠呼吸機；BVAS積分28.7±1.4； 12/14人應用血漿置換，平均6.1±0.7次；8/14人MP，13/14人每日口服CTX，隨訪22±9月。隨訪完畢時，7人存活。5人在第一個月內(nèi)死亡。AJKD2023〔Jan〕，39〔1〕：42-47Klemmer〔NorthCarolina，USA〕2023年的回憶性爭論 1995~2023年間20名伴有肺出血的小血管炎病人〔1CSS，2WG，17MPA，均沒有抗GBM抗體〕，9/20依靠呼吸機；予以血漿置換+免疫抑制治療，平均6.15±1.42〔4~9〕次。 全部病人肺部病癥均緩解。AJKD2023〔Dec〕，42〔6〕：1149~1153急性腎衰竭依靠透析是近年來ANCA相關小血管炎治療問題中爭論的熱點之一Pusey〔Hammersmith，UK〕1991年的RCT爭論 48名ANCA相關小血管炎伴ARF的病人，按腎功能分為三組：Scr<500；Scr>500但不用透析；需要透析〔包括少尿無尿、急性水潴留、高血鉀、Scr>1000等〕。 隨機分為兩組：藥物+PE；藥物 PE：每次4L，至少4次 藥物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/dPusey：Kidney-Int1991〔40〕：757-763藥物+PE（25）藥物（23）Scr<5009/97/8Scr>500但不用透析5/57/7需要透析10/113/8Pusey：Kidney-Int1991〔40〕：757-763觀看1個月后腎功能改善的狀況Cole〔Canada〕的多中心RCT爭論將III型新月體性腎炎病人隨機分為PE+藥物治療與單純藥物治療組血漿置換：10次，每次量相當于人體全部血漿容量藥物治療：MP沖擊3次，每次10mg/kg；繼以Pred+免疫抑制劑Cole：AmJKidDis1992;20:261?269結果 對于起病時不依靠透析的病人，兩組無顯著性差異。 對于起病時依靠透析的ARF病人，PE+藥物者3/4擺脫透析，而單純藥物治療者僅2/7擺脫透析。Cole：AmJKidDis1992;20:261?269Frasca〔Italy〕2023年的回憶性爭論26名ANCA相關小血管炎所致新月體腎炎病人；承受藥物+PE或單純藥物治療。藥物治療：MP初始劑量3~4mg/kg/d，CTX2mg/kg/d血漿置換：4~11次，Qd或Qod治療前兩組病人狀況根本全都FrascaGM:TherapeuticAphresisandDialysis2023,Dec,7(6):540-546近期療效〔3個月〕藥物+PE（13）藥物（13）死亡人數(shù)04不依賴透析128AcuteDialysis的存活9/92/5(P=0.027)4W內(nèi)ANCA滴度下降89106150FrascaGM:TherapeuticAphresisandDialysis2023,Dec,7(6):540-546遠期療效〔96個月〕藥物+PE（13）藥物（13）復發(fā)人次6人，12次4人，6次進入ESRD人數(shù)33存活且腎功能正常者9/135/13AcuteDialysis腎功能維持正常者5/90/5FrascaGM:TherapeuticAphresisandDialysis2023,Dec,7(6):540-546日本一項最新的爭論22名ANCA相關的RPGN病人，分為A、B兩組

A組(n=10)：Pred60mg/d+CTX100mg/d B組(n=12)：Pred+CTX+PE

隨訪6個月NDT2023，19(Jul)：1935-1936NDT2023，19(Jul)：1935-1936全部B組的病人在停頓血漿置換6個月內(nèi)均沒有復發(fā)，而A組的復發(fā)率高達38%血漿置換的次數(shù)與尿中Podocyte數(shù)呈良好的負相關(r=-0.984,P<0.001)、與Scr水平呈良好的負相關(r=-0.975,P<0.001)該爭論的主要問題：沒有比照PEvsMP沖擊NDT2023，19(Jul)：1935-1936其他關于PE對腎功能恢復作用的爭論Glockner:9/13(ClinNephrol1988)Guillevin:4/6(AnnMedInterne1997)Levy:9/11(PE+Pred+CTX)vs5/9(Pred+CTX)(Nephron1994)歐洲10余個國家的多中心〔EUVAS〕聯(lián)合爭論試圖證明在血漿置換在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血漿置換優(yōu)于MP沖擊〔MEPEX爭論〕。MEPEX爭論RCT爭論，血漿置換在誘導緩解中的作用入選病人：急性腎衰竭依靠透析的重癥血管炎患者試驗組：承受7次血漿置換比照組：MP沖擊3次，15mg/kg爭論終點：病情誘導緩解初步結果：隨訪3個月，兩組病人死亡率均為16%，血漿置換組的腎臟存活率高〔依靠透析者36.5%vs14.8%〕進展：資料正在最終的分析中。有作者認為：MEPEX的爭論結果可能能夠應用于ANCA相關小血管炎的其它嚴峻表現(xiàn)，例如CNS。關于難治性血管炎EUVAS的SOLUTION爭論：傳統(tǒng)的激素+CTX方案治療無效或復發(fā)的WG病人〔15人〕，應用抗胸腺細胞球蛋白〔ATG〕進展治療。13/15人有效，其中9人局部緩解，4人完全緩解。隨訪21.8個月〔6~68〕，7人復發(fā)，6人病情保持平穩(wěn)達22.3個月，2人死亡。副作用：多數(shù)病人耐受性良好。結論：ATG對嚴峻的難治性WG病人供給了一個新的治療方案。KI2023，65〔April〕：1440~1448其它尚不成熟的新方法MMF脫氧精胍素〔DSG〕抗TNF-α治療：Infliximab免疫吸附卡氏肺囊蟲〔PCP〕的預防TMP-SMX〔160+800mg，Tiw〕Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613UpToDate2023Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-2673維持緩解治療

免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等應用CTX維持緩解無疑可以削減復發(fā)，但鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長期應用CTX，而應代之以其他免疫抑制劑。免疫抑制藥物的選擇CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等EUVAS的CYCAZAREM爭論ARCTTrialofmaintenanceTherapyforVasculitisAssociatedwithANCA，以AZA替代CTX來維持緩解入選病人：在應用激素+CTX治療3~6個月后到達誘導緩解的血管炎患者NEnglJMed2023;349:36-44誘導緩解治療〔3-6m〕CTX：2mg/kg/dx3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d維持治療1〔--12m〕---分組CTX：1.5mg/kg/dx6-9mAZA:2.0mg/kg/dx6-9mPred:10mg/d維持治療2〔--18m〕AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d隨訪18個月爭論終點：復發(fā)NEnglJMed2023;349:36-44爭論結果： 144/155〔93%〕緩解，8例死亡〔7例在3個月內(nèi)〕維持期AZACTXNo.7173復發(fā)(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65嚴重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94 MPA患者的復發(fā)率較WG患者低，p<0.05結論：在維持緩解階段，應用AZA的復發(fā)率與連續(xù)應用CTX的復發(fā)率相像NEnglJMed2023;349:36-44但在著名的CYCAZAREM爭論發(fā)表不久，又有荷蘭的權威作者提出了不同觀點，后者的最新爭論顯示，對于PR3-ANCA〔+〕的病人，在用激素+CTX誘導緩解完成后、將CTX改為AZA時，PR3-ANCA持續(xù)陽性者復發(fā)率顯著增高，從而又對這一亞組的病人在誘導緩解完成后能否將CTX改為AZA提出了質(zhì)疑。NEnglJMed2023Nov,349(21):2072-2073Arthritis&Rheum2023April,51(2):269-273免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等deGroot1996年的爭論65名經(jīng)激素+CTX誘導緩解的WG病人，分為4組 A組〔n=22〕：MTX〔0.3mg/kg/w〕 B組〔n=24〕：TMP/SMZ C組〔n=11〕：MTX〔0.3mg/kg/w〕+小劑量Pred D組〔n=8〕：TMP/SMZ+小劑量PredArthritis&Rheum1996,39(12):2052-2061結果A（MTX）B（T/S）C（MTX+Pred）D（T/S+Pred）隨訪時間（月）16（6~30）36.5（6~73）22（5~14））14.5（2~24）維持緩解率86%58%91%0%Arthritis&Rheum1996,39(12):2052-2061Langford1999年的爭論31名經(jīng)激素+CTX誘導緩解的WG病人，其中16人起病時病情嚴峻，包括ARF、肺出血、低氧血癥、CNS病變等。應用MTX維持緩解，20~25mg/w，維持2年如平穩(wěn)則后每月減2.5mg， 平均隨訪16個月〔4~49個月〕只有5人〔16%〕復發(fā)，平均在緩解后的第13個月；只有2人〔6%〕不能消逝嚴峻副作用而停藥〔感染〕Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-2673以上兩項爭論均認為：MTX應用于維持緩解期治療，安全有效相反的觀點：Reinhold-Keller2023年的爭論71名經(jīng)激素+CTX誘導緩解的WG病人，應用MTX0.3mg/kg/w維持〔局部人同時應用少量激素〕，平均隨訪25.2個月；26/71人復發(fā)，平均時間在維持緩解的19.4個月，16/26的復發(fā)累及腎臟。與是否聯(lián)合應用激素無關。該爭論認為MTX用于維持緩解治療，復發(fā)率很高，且多數(shù)累及腎臟。Arthritis&Rheum2023,47(3):326-332關于MTX用于維持期的總體評價可以應用于激素+CTX誘導緩解后的維持治療，限于Scr<177μmol/L者；治療過程中留意補充葉酸。UpToDate2023免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等Nowack1999年的爭論11名經(jīng)激素+CTX誘導緩解的病人，改用MMF〔2g/d〕+激素維持緩解，隨訪15個月。結果：10人病情均保持穩(wěn)定，只有1人在第14個月時復發(fā)。全部病人的腎功能均未進一步