磷酸二酯酶抑制劑的研究進展

磷酸二酯酶抑制劑的研究進展

據(jù)報道，有11個基因家族，其中一些家族包括幾個亞家族。PDEs分布于多個組織中,其抑制劑具有廣泛的生理作用。其中,PDE3的抑制劑可以發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用,臨床應用已證明能增加心輸出量,減輕心負荷,降低心肌耗氧量緩解充血性心力衰竭癥狀;PDE4抑制劑被認為是作用細胞內靶點的新型免疫調節(jié)、抗炎藥物;新型PDE5抑制劑西地那非(Sildenafil)通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷(NO/cGMP)通路舒張海綿體血管及平滑肌,應用于陽痿治療取得了較好的臨床效果。現(xiàn)綜述如下。1細胞內濃度的調節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)是細胞內兩種重要的第二信使,通過特殊的受體參與機體的多種新陳代謝活動,其細胞內濃度的調節(jié)主要由腺(鳥)苷酸環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之間的平衡決定。PDEs能特異性地以3,5-環(huán)核苷酸為底物,催化細胞內的cGMP和cAMP水解生成相應的無活性的5-核苷酸,從而影響生物體的各種代謝功能。2選擇性雙聚磷酸二酯酶的分布、其特點以及藥物的藥理作用和臨床應用2.1米力農在左室收縮期壓力、左室擴張、心采血等特殊基PDE3主要分布于心、血管和氣管平滑肌大部分的免疫炎癥細胞等。米力農作為PDE3抑制劑的主要代表藥物,作用較氨力農強10~30倍,且耐受性較好,能夠選擇性抑制降解cAMP的PDE3,使cAMP降解為5′-AMP的過程受阻,增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能夠促進Ca2+內流和攝取,增強心肌收縮和舒張能力,并提高心臟作功效率,cAMP還能引起心血管平滑肌舒張,減輕心臟負荷,但對左室舒縮功能、機械效率以及左室與動脈系統(tǒng)耦聯(lián)的確切作用,尚有待于進一步驗證。所以,米力農作為PDE3選擇性抑制劑,能夠明顯加快心率,增加心臟射血。無論是否阻滯自主神經,都能引起左室收縮末期壓力(PES)-收縮末期容積(VES)、左室壓最大上升速率(dp/dtmax)-舒張末期容積(VED)和心搏功(SW)-VED三種關系的位置左移,斜率增加,令人信服地證實米力農具有明顯的正性肌力作用。米力農使左室舒張速率值明顯降低,表明能夠加強左室主動舒張的能力。使左室收縮末期彈性/動脈彈性阻抗(EES/Ea)值增加,說明左室與動脈系統(tǒng)的耦聯(lián)得到明顯改善。還能夠加大每搏功占整體左室作功的比例,增強左室機械作功效率,提高心臟泵血功能。因此,米力農適用于肺心病右心功能衰竭急性加重期的病人,尤其是難治性心衰病人,短期應用療效肯定且較安全。另報道,米力農通過抑制PDE3,使細胞內cAMP濃度升高而促進了胰島β細胞分泌。亦或是抑制了胰島素的肝糖分解和抗酯解作用,因而可能誘導了一個急性的胰島素抵抗?？傊?米力農能夠明顯增強心肌收縮力,加快心肌舒張,增加心臟作功效率,使麻醉犬的血流動力學狀態(tài)得到改善,是臨床治療心力衰竭的有效藥物之一。另外,糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機制較為復雜,目前尚缺乏特效治療方法。研究顯示,微循環(huán)障礙參與糖尿病周圍神經病變的發(fā)生發(fā)展,因此擴張微血管的藥物在糖尿病周圍神經病變的防治中具有一定的意義。西洛他唑是特異性PDE3A抑制劑,能顯著抑制血管平滑肌細胞PDE3A的活性,導致細胞內cAMP水平升高,引起血管擴張,末梢動脈的血流量增加,從而改善了糖尿病的周圍神經病變而起治療作用,同時西洛他唑還能抑制血小板聚集,防止微血管內血栓形成,改善血液的高黏高凝狀態(tài),這也有助于改善末梢循環(huán)。西洛他唑還有抗有絲分裂的作用,抑制內皮細胞和平滑肌細胞的增生,使管腔增大,進一步改善末梢循環(huán)。西洛他唑的這些作用使其在糖尿病病變(如間歇性跛行)的治療中發(fā)揮著重要的作用。2.2pde4抑制劑PDE4主要分布于各種炎性細胞內,包括肥大細胞、巨噬細胞(MΦ)、嗜酸粒細胞(EOS)、淋巴細胞和上皮細胞等。PDE4的組織分布說明它與中樞神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)息息相關,其抑制劑被認為是作用于細胞內作用靶點的新的抗炎藥和中樞神經系統(tǒng)藥物。研究表明,選擇性PDE4抑制劑可作用于中性粒細胞、巨噬細胞、嗜堿粒細胞、單核細胞和嗜酸粒細胞。PDE4共分為4種亞型,即PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D,各種亞型又有新的分支,如4D、4B各有3種次亞型。各亞型的開發(fā)將有可能更有針對性地增加療效,減少不良反應。較早研究的選擇性PDE4抑制劑主要有Zaprinast,咯利普蘭(Rolipram),Ro20-1724等。Rolipram是PDE4第一代抑制劑,其中,Rolipram和Ro20-1724具有抑制呼吸道肥大細胞及嗜堿粒細胞釋放組胺和白三烯及嗜酸粒細胞產生的超氧化物岐化酶以及抑制中性粒細胞釋放的溶菌酶、血小板活化因子、白三烯B4的作用。在第一代PDE4抑制劑中,Rolipram的抑制作用最大,它主要作用在淋巴細胞,對單核細胞抑制作用最小。吡拉米特(Piclamilast)是目前公認的第二代PDE4選擇性抑制劑,由瑞士諾華公司開發(fā),也進入哮喘的Ⅱ期臨床試驗。與Rolipram比較,Piclamilast增加了作用強度,減少了不良反應。據(jù)報道,目前PDE4抑制劑已發(fā)展到第三代,但仍面臨許多問題,如:生物利用度低,體內半衰期短,臨床療效不理想等。PDE4抑制劑的抗炎作用機制主要涉及:①抑制多種炎癥介質/細胞因子的釋放,抑制Th2細胞白細胞介素-4、白細胞介素-5基因的表達。②抑制白細胞的激活(呼吸爆發(fā)),抑制白細胞游走。③抑制細胞粘附因子的表達或上調。④誘導產生具有抑制活性的細胞因子,如白細胞介素-6。⑤誘導細胞凋亡。⑥刺激內源性激素和兒茶酚胺類物質的釋放。另外,長期使用嗎啡、可待因等鴉片類藥物止痛會使患者產生藥物依賴性,療效也大打折扣。瑞士日內瓦大學基礎神經科學系的克里斯蒂·呂塞教授領導的研究小組發(fā)現(xiàn),一種調控G蛋白偶聯(lián)受體脫敏感化的蛋白質β-arrestin-2蛋白分子和PDE4的相互作用會減弱鴉片類鎮(zhèn)痛藥的藥效,并使得患者產生藥物依賴性。因此,阻斷這兩者間的相互作用可以改善鴉片類鎮(zhèn)痛藥的藥效并減少患者對藥物的依賴性。今后制藥企業(yè)可以研制PDE4的抑制劑,用來阻斷上述兩者間的相互作用,從而提高鎮(zhèn)痛藥的療效?？傊?經研究證實,PDE4抑制劑具有明顯的抗炎、抗過敏、及支氣管擴張⑸作用。可用于治療過敏性鼻炎,哮喘,慢性阻塞性肺疾病等。甚至有人認為PDE4抑制劑的抗炎作用僅次于腎上腺皮質激素。今后必將更好地用于包括哮喘等的治療。2.3海濃度的影響PDE5主要分布于海綿體組織及血小板中,以cGMP為特異性底物,目前已用于臨床的PDE5抑制劑有3種,即西地那非、伐地那非和他達拉非。它們的作用機制均相同,自從1998年3月,美國FDA批準PDE5抑制劑西地那非(Sildenafil)口服制劑應用于陽痿治療以來,取得了較好的臨床效果,成為近年來研究的熱點,迄今為止,臨床上缺乏明確證據(jù)以顯示新藥的療效和安全性優(yōu)于西地那非,所以西地那非仍然是應用最廣泛的PDE5抑制劑類藥物。關于陰莖勃起的機制很復雜,目前尚無統(tǒng)一認識?，F(xiàn)在多數(shù)研究者已將注意力從血流動力學轉向神經介質。已證實有三種神經機制共同參與海綿體平滑肌和螺旋動脈張力調控。即腎上腺素能、膽堿能、非腎上腺素能非膽堿能(NANC)?，F(xiàn)在認為NANC機制是海綿體血管、平滑肌舒張的主要機制,而NO為NANC的神經介質。在整個勃起生理過程中,陰莖血管及海綿體平滑肌舒張是關鍵因素。在盆腔神經NANC神經系統(tǒng)刺激下,NO合酶作用于L-精氨酸的胍基氮末端產生NO,由于其親脂性,可通過細胞膜在鄰近細胞間迅速擴散,并作用于細胞中的鳥苷酸環(huán)化酶(GC),與其亞鐵血紅素分子中的鐵離子結合,形成NO-GC復合物。這種復合物與該酶的卟啉部位相結合,導致構型的改變而激活GC,使細胞中產生大量cGMP,cGMP作為細胞內第二信使,可產生一系列生理反應,使海綿體平滑肌及血管舒張。cGMP傳遞信息的同時被PDE5水解轉化為5-GMP而失活。Sildenafil選擇性抑制PDE5對cGMP水解,從而使cGMP積聚性濃度提高,大大增強了其血管舒張效果。在動物離體器官試驗中,用新西蘭大白兔取其海綿體組織,用不同濃度的sildenafil在NO供體硝普鈉存在下,孵育不同時間,檢測cGMP濃度,結果cGMP濃度呈時間依賴性增加,且對sildenafil呈劑量依賴性。當硝普鈉達最大濃度時,可使cGMP濃度增加28倍。陰莖組織中的NO有血竇內皮細胞系和NANC神經纖維兩種來源。在離體器官水浴試驗中,將兔海綿體條用苯丙腎上腺素(PE)收縮以后,用類似神經沖動的電刺激方法,在1~16Hz進行舒張試驗,結果單純用Sildenafil對PE的收縮基本無作用,而用Sildenafil合并電刺激,可大大提高其舒張百分率。說明Sildenafil通過類似神經沖動的電刺激而使海綿體組織NO釋放,進而通過NO/cGMP通路發(fā)揮其舒張作用。同樣用乙酰甲基膽堿(MCH)對PE收縮后的海綿體進行舒張,結果Sildenafil可大大提高MCH的舒張幅度。說明Sildenafil通過內皮依賴性海綿體組織NO釋放,繼之利用NO/cGMP通路達到舒張效果。原發(fā)性肺動脈高壓治療困難,過去所用藥物因療效不確切、給藥途徑復雜、價格昂貴等因素,無法推廣。近來Sildenafil被發(fā)現(xiàn)尚可用于治療原發(fā)性肺動脈高壓。3選擇性pdes抑制劑PDEs同工酶分布在不同組織中,具有不同的生理功能。同時,不只每個PDE家族有特異性底物和調節(jié)特點,而且每個家族各成員間也有組織、細胞、亞細胞特異性表達的不同,參與不同的信號傳導通路。選擇性PDEs抑制劑可特異性作用于不同的同工酶而發(fā)揮不同的作用。所以PDEs成為藥物開發(fā)很有吸引力的作用靶