手性藥物不對(duì)稱合成

手性藥品及其不對(duì)稱合成[摘要]近年來(lái)不對(duì)稱合成法應(yīng)用在手性藥品及藥品中間體的制備中，使手性藥品得到了快速的發(fā)展，不少手性藥品及其中間體已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。本文介紹了手性藥品及獲取手性藥品的辦法，對(duì)不對(duì)稱合成法特別是不對(duì)稱催化法在手性藥品工業(yè)制備中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。[核心詞]手性藥品；制備；不對(duì)稱合成；不對(duì)稱催化ChiralDrugsandAsymmetricSynthesisAbstract:Inrecentyears,sincetheasymmetricsynthesishasbeenusedinpreparationofthechiraldrugsandpharmaceuticalintermediates,therehasbeenfastdevelopmentinpreparationofchiraldrugs,someofwhichhasbeenalreadysynthesedinindustryscale.Whatischiraldrugsandthewaystoabtainthechiraldrugsareintroduced.Themethodsofasymmetricsynthesis,especiallyasymmetriccatalyticreactionusedinsynthesischiraldrugsarereviewed.Keywords:chiraldrugs,preparation,asymmetricsynthesis;asymmetriccatalyticsynthesis1引言年10月10日,瑞典皇家科學(xué)院決定將諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予在催化不對(duì)稱反映領(lǐng)域做出突出奉獻(xiàn)的3位科學(xué)家:威廉·諾爾斯，野依良治與巴里·夏普賴斯。他們運(yùn)用手性催化劑大大提高了單一對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)率，為手性藥品的制備以及其它行業(yè)的發(fā)展都做出了突出的奉獻(xiàn)。【1】:2手性藥品手性藥品(chiraldrug)是指其分子立體構(gòu)造和它的鏡像彼此不能夠重疊的藥品分子，將互為鏡像關(guān)系而又不能重疊的一對(duì)藥品構(gòu)造稱為對(duì)映體(enantiomer)。過(guò)去多數(shù)化學(xué)藥品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)兩種對(duì)映體構(gòu)成的外消旋體，只含有單一對(duì)映體即光學(xué)純度較高的藥品，與外消旋藥品相比，含有療效好、副作用小等特點(diǎn)3獲取手性藥品的途徑普通可通過(guò)從天然物中提取，生物酶合成法和外消旋體拆分法獲取手性藥品，近年來(lái)，隨著合成辦法的發(fā)展和先進(jìn)分析技術(shù)的出現(xiàn)，越來(lái)越多的手性化合物可通過(guò)化學(xué)合成辦法得到，不對(duì)稱合成已成為獲取手性物質(zhì)的重要手段，也成為最有但愿、最具活力的研究領(lǐng)域。4不對(duì)稱合成Morrison和Mosherl將不對(duì)稱合成定義為：“一種反映，其中底物分子整體中的非手性單元由反映劑以不等量生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說(shuō)，不對(duì)稱合成是這樣一種過(guò)程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”。不對(duì)稱合成是獲取手性藥品最直接的辦法。不對(duì)稱合成涉及從手性分子出發(fā)來(lái)合成目的手性產(chǎn)物或在手性底物的作用下將潛手性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楹环N或多個(gè)手性中心的化合物，手性底物能夠作為試劑、催化劑及助劑在不對(duì)稱合成中使用，因而，手性合成可分為：手性源合成、手性助劑法、手性試劑法及不對(duì)稱催化法。4.1手性源合成在手性源合成中，全部的合成轉(zhuǎn)變都必須是高度立體選擇性的，通過(guò)這些反映最后將手性源分子轉(zhuǎn)變成目的手性分子。碳水化合物、有機(jī)酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復(fù)雜分子的全合成中。如：美國(guó)Scripps研究所的Wong等[3]報(bào)道了運(yùn)用阿拉伯糖來(lái)合成L-N-乙酰神經(jīng)氨酸和運(yùn)用半乳糖來(lái)合成唾液酸的極其巧妙的辦法,堪稱有機(jī)合成當(dāng)中一種巧妙的藝術(shù)(圖式1).4.2手性助劑法手性助劑法運(yùn)用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對(duì)稱反映后得到新的反映中間體，回收手性劑后得到目的手性分子。以酮類化合物為原料，運(yùn)用手性助劑——酒石酸酯制備藥品（S）—荼普生是工業(yè)生產(chǎn)的一種實(shí)例【4】?？s酮的取代反映重要生成非對(duì)映異構(gòu)體RRS，經(jīng)重排和水解生成（S）—萘普生。4.3手性試劑法此辦法是用手性試劑和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化試劑的應(yīng)用。地諾帕明(Denopamine,13)、異丙基腎上腺素(Isoproterenol,14)、沙美特羅(Salmeterol,15)、福莫特羅(Formoterol,16)等β腎上腺素受體激動(dòng)劑R型異構(gòu)體的合成辦法,其核心環(huán)節(jié)是采用R型的手性噁唑硼烷19,20或21催化2-鹵代-取代苯乙酮(17)與BH3·THF的立體選擇性還原反映,得到(R)-2-鹵代-1-取代苯基乙醇(18).18再經(jīng)后續(xù)反映可分別制得(R)-地諾帕明(13),97%ee值,(R)-異丙基腎上腺素(14),96%ee值,(R)-沙美特羅(15),94%ee值和(R,R)-福莫特羅(16),94%ee值.（豬，這里，你按次序重新排下數(shù)字，譬如，13就是1，14就是2）4.4不對(duì)稱催化反映在不對(duì)稱合成的諸多辦法中，最引入注目的是不對(duì)稱催化法【】，它含有手性增殖、高對(duì)映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，是最有但愿、最有前途的合成手性藥品的辦法。不對(duì)稱催化最強(qiáng)有力而獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)是手性增殖，通過(guò)催化反映量級(jí)的手性原始物質(zhì)來(lái)立體選擇性地生產(chǎn)大量目的手性產(chǎn)物，不需要像化學(xué)計(jì)量不對(duì)稱合成那樣消耗大量的手性試劑，日本高砂（Takasago）公司運(yùn)用BINAP-Rh催化的亞胺不對(duì)稱異構(gòu)化反映技術(shù)，在1983~1996年間已生產(chǎn)了近三萬(wàn)噸薄荷醇及其中間體，而消耗掉的手性配體僅250Kg[15]。另外，不對(duì)稱催化反映的普遍特點(diǎn)是潛手性底物來(lái)源廣泛，價(jià)廉易得，立體選擇性好，即可生成R-異構(gòu)體也可生成S-異構(gòu)體，可合用于生產(chǎn)不同需要的目的產(chǎn)物。現(xiàn)在，已進(jìn)行研究不對(duì)稱催化氫化、不對(duì)稱氧化、金屬催化的不對(duì)稱合成、不對(duì)稱傅克烷基化反映等多個(gè)不對(duì)稱催化反映。4.4.1不對(duì)稱催化氫化第一種通過(guò)不對(duì)稱催化反映（見圖）合成的商品藥品是諾爾斯采用[Rh(R,R)-DiPAMP)COD]+BF-4為催化劑,從非手性的烯胺出發(fā),通過(guò)一步催化不對(duì)稱氫化反映和一步簡(jiǎn)樸的酸性水解反映而得到L-Dopa(治療帕金森綜合癥的有效藥品)[6]。而野依良治與合作者發(fā)現(xiàn)的手性雙膦配體——BINAP,其中任何一種對(duì)映體與銠(Ⅰ)的配合物都比其它多個(gè)催化不對(duì)稱氫化反映的催化劑含有明顯更強(qiáng)的活性。4.4.2不對(duì)稱催化氧化1980年,夏普萊斯及其合作者發(fā)現(xiàn):在少量四異丙氧基鈦和光學(xué)純的酒石酸二烷基酯存在狀況下,叔丁基過(guò)氧化氫能夠高度立體選擇性地將烯丙醇中的碳碳雙鍵環(huán)氧化得到環(huán)氧醇(一類活潑的手性中間體），可用于生產(chǎn)治療心臟病的心得安等藥品。4.4.3不對(duì)稱傅克烷基化反映吲哚骨架廣泛存在于3000多個(gè)天然產(chǎn)物和40多個(gè)含有不同藥效的藥品中。MacMillan小組【8】報(bào)道了用咪唑酮類催化劑實(shí)現(xiàn)了吲哚與α,β-不飽和醛的高對(duì)映選擇性的傅克烷基化反映.(這個(gè)我自己畫好了)4.4.4過(guò)渡金屬手性催化劑催化的不對(duì)稱合成用金屬鐿催化的含有高度對(duì)應(yīng)選擇性的比吉內(nèi)利（Biginelli）[9]反映.Monastrol(4-(3-羥苯基)-6-甲基-2-硫基-1,2,3,4-四氫化-4H-嘧啶-5-羧酸乙基酯）是迄今始終的唯一一種含有細(xì)胞滲入性的分子，能夠有效地克制病變細(xì)胞的分列運(yùn)動(dòng)，引領(lǐng)了抗癌藥品的發(fā)展。在乙酰乙酸酯，苯甲醛以及硫代尿素混合的比吉內(nèi)利冷凝液中加入Yb(OTf)3催化劑反映制得。5展望據(jù)報(bào)道，當(dāng)今世界慣用的化學(xué)藥品約1850種。其中523種是天然及半合成藥品，除6種非手性藥品外，其它（517種）為手性藥品；另外1327種為全合成藥品，其中799種（60%）為非手性藥品，有528種（40%）為手性藥品，但以單一對(duì)映體藥品同意上市的為數(shù)較少，約為61種，而大多數(shù)（467種）是以外消旋體形式投放市場(chǎng)，因此尚有諸多機(jī)會(huì)將外消旋體發(fā)展為手性藥品。其開發(fā)前景十分廣闊，現(xiàn)在吸引了不少的廠商正在從事手性藥品的開發(fā)和研究，不停有新的手性藥品陸續(xù)上市。手性藥品不僅含有極大的社會(huì)效益還含有可觀的經(jīng)濟(jì)效益，開發(fā)手性藥品的不僅能增進(jìn)人類的健康長(zhǎng)壽、服務(wù)于社會(huì)，也會(huì)為公司的發(fā)展及經(jīng)濟(jì)的繁華作出巨大的奉獻(xiàn)。注釋及參考文獻(xiàn)1、STUBORMANChem.Eng.News,,79(42),pp5–6PublicationDate(Print):October15,(News)DOI:10.1021/cen-v079n042.p0053、HongZ,LiuLH,SuCC,WongCH.Three-stepsynthesisofsialicacidsandderivatives.AngewChemIntEd,,45:7417—7421PeterJ.HarringtonandEricLodewijk.TwentyYearsofNaproxen.Technology.OrganicProcessResearch&Development1997,1,72-76KnowlesWS.AccChemRes.1983,16:106Austin,J.F.;MacMillan,D.W.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