第19章 免疫缺陷病課件

Chapter19免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease，IDD）IDD：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病發(fā)病原因：原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimaryimmunodeficiencydisease,PIDD）獲得性免疫缺陷病（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）所累及的免疫成分：體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷。Category：第19章免疫缺陷病Clinicalcharacter

1、感染

2、腫瘤

3、易伴發(fā)自身免疫病：SLE、RA多見(jiàn)

4、遺傳傾向第19章免疫缺陷病Section1PrimaryImmunodeficiencyDisease(PIDD)PIDD是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。分類(lèi)：特異性免疫缺陷（B、T和聯(lián)合免疫缺陷）非特異性免疫缺陷（補(bǔ)體和吞噬細(xì)胞缺陷）第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病一、PrimaryBcellimmunodeficiencydisease定義：B細(xì)胞先天性發(fā)育不全或B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞傳遞的信號(hào)反應(yīng)缺陷而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類(lèi)疾病。特征表現(xiàn)：體內(nèi)Ig水平降低或缺失；外周血B細(xì)胞減少或缺失，T細(xì)胞正常；臨床表現(xiàn)：反復(fù)化膿性細(xì)菌感染，對(duì)某些病毒易感性增加。第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病常見(jiàn)疾病：

（一）X性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（XLA/Bruton?。┌l(fā)生機(jī)制：患兒B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，導(dǎo)致成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失。臨床癥狀：患兒6-9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。第19章免疫缺陷病性聯(lián)無(wú)免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton病a1a2b

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白蛋白球蛋白（a）（b）（c）第19章免疫缺陷?。ǘ┻x擇性IgA缺陷第19章免疫缺陷病（三）X-性連鎖高IgM綜合征發(fā)生機(jī)制：CD40L基因突變，致B細(xì)胞不能增殖和類(lèi)別轉(zhuǎn)變。IgM增高。臨床癥狀：患兒易反復(fù)感染。第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病二、PrimaryTcellimmunodeficiencydisease定義：涉及T細(xì)胞發(fā)育、分化和功能障礙的遺傳性缺陷病。特征：間接導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞，B細(xì)胞功能障礙。第19章免疫缺陷病常見(jiàn)疾病：（一）DiGeorge綜合征發(fā)病機(jī)制：先天胸腺發(fā)育不全，T細(xì)胞數(shù)目下降，B細(xì)胞正常。臨床表現(xiàn)：反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲(chóng)及細(xì)胞內(nèi)寄生菌。（二）T細(xì)胞活化和功能缺陷T細(xì)胞膜分子表達(dá)異?；蛉笔?。導(dǎo)致T細(xì)胞不能增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞。第19章免疫缺陷病①CD3γ-鏈缺陷；②CD3ε-鏈缺陷;③ZAP-70。T細(xì)胞活化過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第19章免疫缺陷病三、Primarycombinedimmunodeficiencydisease定義：T、B均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用的疾病。（一）Severeimmunodeficiencydisease1.X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病（X-SCID）發(fā)病機(jī)制：IL-2Rγ鏈基因突變，導(dǎo)致TB細(xì)胞發(fā)育分化成熟障礙。2.常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病(1)腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起(2)MHCⅠⅡ類(lèi)分子缺陷引起第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病Achildwithseverecombinedimmunodeficiencyshowingskinlesionsduetoinfectionwithvacciniagangrenosumresultingfromsmallpoximmunization.Lesionswerewidespreadoverthewholebody.第19章免疫缺陷?、賆-linkedSCID,XSCID第19章免疫缺陷病②AutosomalrecessivehereditySCID第19章免疫缺陷病MutationofTAPgeneEndogenousAgcan’tbetransportedonendoplasmicreticulumMHC-IIderangements(Barelymphocytesyndrome,BLS)GenederangementinCIITA,RFX5,orRFXAPChronicviralinfectioninrespiratorytractDTH,littleAbtoTD-Ag,susceptibilitytovirusMHC-Iderangementsothercombinedimmunodeficiencydiseases第19章免疫缺陷病GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥(niǎo)苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥(niǎo)嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥(niǎo)苷脫氧鳥(niǎo)苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細(xì)胞增殖障礙ADA與PNP基因突變?cè)斐擅庖呷毕莸耐緩紸DA或PNP缺失導(dǎo)致dATP或dGTP在細(xì)胞內(nèi)積蓄，對(duì)早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段，引起SCID.第19章免疫缺陷病四、Complementsystemdeficiency發(fā)病機(jī)制：補(bǔ)體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補(bǔ)體受體缺陷導(dǎo)致疾病（遺傳性血管神經(jīng)性水腫、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿）第19章免疫缺陷病HereditaryangioedemaC1-INHdeficiency第19章免疫缺陷病ParoxysmalnocturnalhemoglobinuriaPig-αGPICD55CD59MACImmunehemolysisComplement第19章免疫缺陷病五、Phagocytesdeficiency發(fā)病機(jī)制：吞噬細(xì)胞減少或功能異常中性粒細(xì)胞減少吞噬細(xì)胞功能缺陷:慢性肉芽腫病:缺乏殺滅吞入微生物NADPH氧化酶→微生物持續(xù)存在于吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被清除,刺激CD4+T細(xì)胞，形成肉芽腫。第19章免疫缺陷病細(xì)胞色素b558細(xì)菌黃素蛋白吞噬體細(xì)菌吞噬體中性粒細(xì)胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬細(xì)胞消化無(wú)能吞噬細(xì)胞慢性肉芽腫病（CGD）第19章免疫缺陷病Th1細(xì)胞多核巨細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮樣細(xì)胞細(xì)菌纖維母細(xì)胞慢性肉芽腫第19章免疫缺陷病Section2AcquiredImmunodeficiencyDisease（AIDD）后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。第19章免疫缺陷病一、誘發(fā)因素：營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；感染等二、Acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDSHIV的流行情況

1981年美國(guó)首例，流行最嚴(yán)重者：非洲撒哈拉南部地區(qū)全世界每天大約有16,000名新的HIV感染者，每年新增人數(shù)達(dá)500萬(wàn)。其中90%以上出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，在成人感染者中,40%是女性，15%是年齡在15-25歲.我國(guó)1985年發(fā)現(xiàn)第一例，截止2007年底，感染人數(shù)約70萬(wàn)。第19章免疫缺陷病AIDS臨床特點(diǎn)：1、機(jī)會(huì)感染2、惡性腫瘤3、神經(jīng)系統(tǒng)疾病傳染源：HIV無(wú)癥狀攜帶者和AIDS患者，通過(guò)接觸HIV污染的體液而感染。傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播第19章免疫缺陷?。ㄒ唬〩IV的分子生物學(xué)特征HIV為有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV-I和HIV-2兩型三個(gè)結(jié)構(gòu)基因開(kāi)放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷?。ǘ〢IDS的發(fā)病機(jī)制HIV的包膜糖蛋白的gp120可與CD4細(xì)胞（主T細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的CD4分子高親和性結(jié)合。主要導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起以細(xì)胞免疫為主的免疫功能?chē)?yán)重障礙。第19章免疫缺陷病1、HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制第19章免疫缺陷病第19章免疫缺陷病2、HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制（1）CD4+T細(xì)胞

HIV感染導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞減少、功能改變：A）HIV直接殺傷靶細(xì)胞1）引起細(xì)胞膜損傷2）抑制細(xì)胞膜磷脂合成3）感染CD4+T細(xì)胞表達(dá)gp120與未感染CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞融合加速死亡。4）病毒增殖時(shí)產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細(xì)胞代謝。5）HIV感染骨髓CD34+前體細(xì)胞。第19章免疫缺陷病B）HIV間接殺傷靶細(xì)胞1）HIV誘生靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用。2）HIV誘生CTL或抗體，殺傷表面表達(dá)病毒抗原的CD4+T細(xì)胞.3)HIV編碼的超抗原引起某些TCR的T細(xì)胞死亡。

第19章免疫缺陷病C）HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡1）gp120與CD4交聯(lián)，引起胞內(nèi)Ca2+升高細(xì)胞凋亡。2）gp120與CD4交聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Fas分子，細(xì)胞凋亡。3）HIV附屬基因編碼的tat增強(qiáng)Fas/FasL敏感性。第19章免疫缺陷病

（2）B細(xì)胞gp41誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活，高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體（3）巨噬細(xì)胞：CD4+，HIV感染巨噬細(xì)胞后在胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細(xì)胞。成為HIV的重要的庇護(hù)所，并將病毒播散到其他組織（4）樹(shù)突狀細(xì)胞：HIV感染的靶細(xì)胞和病毒的庇護(hù)所。第19章免疫缺陷病3、HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制（1）表位序列變異與免疫逃逸（2）DC與免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潛伏感染與免疫逃逸第19章免疫缺陷?。ㄈ〩IV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答1.體液免疫應(yīng)答中和抗體、抗p24抗體、抗gp120、gp41抗體2.細(xì)胞免疫應(yīng)答（主要）（1）CD8+T細(xì)胞（2）CD4+T細(xì)胞第19章免疫缺陷?。ㄋ模┡R床分期及免疫學(xué)特征（1）HIV感染急性期（2）潛伏期（3）癥狀期（4）典型AIDS發(fā)病期第19章免疫缺陷病（五）免疫學(xué)診斷1、