兒童肺炎支原體肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)

小朋友肺炎支原體肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)()肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae，MP)是小朋友社區(qū)獲得性肺炎(Community－acquiredpneumonia，CAP)的重要病原之一，肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)占住院小朋友CAP的10%～40%[1,2]，是兒科醫(yī)師廣泛關(guān)注的臨床問(wèn)題。近年來(lái)，小朋友MPP呈現(xiàn)不少新的特點(diǎn)，有關(guān)MPP的診療、抗菌藥品的選擇和療程、激素使用等諸多問(wèn)題亟須規(guī)范。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和《中華實(shí)用兒科臨床雜志》組織專(zhuān)家通過(guò)充足討論，對(duì)小朋友MPP的診治形成了以下共識(shí)，供臨床醫(yī)師參考。1病原及發(fā)病機(jī)制MP屬于柔膜體綱，支原體屬，革蘭染色陰性，難以用光學(xué)顯微鏡觀(guān)察，電鏡下觀(guān)察由3層膜構(gòu)造構(gòu)成，內(nèi)外層為蛋白質(zhì)及多糖，中層為含膽固醇的脂質(zhì)成分，形態(tài)構(gòu)造不對(duì)稱(chēng)，一端細(xì)胞膜向外延伸形成黏附細(xì)胞器，黏附于呼吸道上皮。MP直徑為2～5μm，是最小的原核致病微生物，缺少細(xì)胞壁，故對(duì)作用于細(xì)胞壁的抗菌藥品固有耐藥。MP感染致病機(jī)制復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)：MP侵入呼吸道后，借滑行運(yùn)動(dòng)定位于纖毛之間，通過(guò)黏附細(xì)胞器上的P1黏附素等黏附于上皮細(xì)胞表面，抵抗黏膜纖毛的去除和吞噬細(xì)胞的吞噬；MP黏附于宿主細(xì)胞后其合成的過(guò)氧化氫可引發(fā)呼吸道上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反映，并分泌社區(qū)獲得性肺炎呼吸窘迫綜合征(CARDS)毒素等對(duì)呼吸道上皮造成損傷；MP感染除引發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀外，同時(shí)也能引發(fā)其它系統(tǒng)的體現(xiàn)，提示免疫因素涉及固有免疫及適應(yīng)性免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)在MP感染的致病中起重要的作用[3]。2流行病學(xué)MP是小朋友急性呼吸道感染的重要病原體，廣泛存在于全球范疇，從親密接觸的親屬及社區(qū)開(kāi)始流行，容易在幼兒園、學(xué)校等人員密集的環(huán)境中發(fā)生。經(jīng)飛沫和直接接觸傳輸，潛伏期1～3周，潛伏期內(nèi)至癥狀緩和數(shù)周都有傳染性。每3～7年出現(xiàn)地區(qū)周期性流行，流行時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)1年，流行年份的發(fā)病率可達(dá)成非流行年份的數(shù)倍[4,5]。MP感染可發(fā)生在任何季節(jié)，不同地區(qū)的流行季節(jié)有差別，我國(guó)北方地區(qū)秋冬季多見(jiàn)[6]，南方地區(qū)則是夏秋季節(jié)高發(fā)[7]。蘇州和杭州地區(qū)的研究均發(fā)現(xiàn)，MP檢出率與月平均溫度呈正有關(guān)，與其它氣象因素關(guān)系不大[8,9]。MPP好發(fā)于學(xué)齡期小朋友，近年來(lái)5歲下列小朋友MPP的報(bào)道有增多[10]。值得注意的是，MP進(jìn)入體內(nèi)不一定均會(huì)出現(xiàn)感染癥狀，有報(bào)道采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反映(RT-PCR)檢測(cè)無(wú)呼吸道感染癥狀的小朋友，發(fā)現(xiàn)MP攜帶率為%[11]。3臨床體現(xiàn)呼吸系統(tǒng)體現(xiàn)起病可急可緩，以發(fā)熱和咳嗽為重要體現(xiàn)。中高度發(fā)熱多見(jiàn)，也可低熱或無(wú)熱。部分患兒發(fā)熱時(shí)伴畏寒、頭痛、胸痛、胸悶等癥狀。病初大多呈陣發(fā)性干咳，少數(shù)有黏痰，偶有痰中帶血絲，咳嗽會(huì)逐步加劇，個(gè)別患兒可出現(xiàn)百日咳樣痙咳，病程可持續(xù)2周甚至更長(zhǎng)。多數(shù)患兒精神狀況良好，多無(wú)氣促和呼吸困難，而嬰幼兒癥狀相對(duì)較重，可出現(xiàn)喘息或呼吸困難。年長(zhǎng)兒肺部濕啰音出現(xiàn)相對(duì)較晚，可有肺部實(shí)變體征。MPP重癥病例可合并胸腔積液和肺不張，也可發(fā)生縱隔積氣和氣胸[12]、壞死性肺炎等[13]。少數(shù)患兒體現(xiàn)危重，發(fā)展快速，可出現(xiàn)呼吸窘迫，甚至需要呼吸支持或體外膜肺支持，可造成死亡[14,15]。其它系統(tǒng)體現(xiàn)大概25%的MPP患兒有其它系統(tǒng)體現(xiàn)[16]，涉及皮膚、黏膜系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。常發(fā)生在起病2d至數(shù)周，也有某些患兒肺外體現(xiàn)明顯而呼吸道癥狀輕微。有報(bào)道，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的MP感染更易有其它系統(tǒng)體現(xiàn)[17]。皮膚、黏膜損傷常見(jiàn)，皮膚受累的程度不一、體現(xiàn)多樣，斑丘疹多見(jiàn)，重者體現(xiàn)為斯-瓊綜合征(Stevens－Johnsonsyndrome)[18]；黏膜損傷普通累及口腔、結(jié)膜和泌尿道，可體現(xiàn)為水泡、糜爛和潰瘍。心血管系統(tǒng)受累亦較常見(jiàn)，多為心肌損害[19]，也可引發(fā)心內(nèi)膜炎及心包炎、血管炎，可出現(xiàn)胸悶、頭暈、心悸、面色蒼白、出冷汗等癥狀。血液系統(tǒng)以本身免疫性溶血性貧血常見(jiàn)，其它尚有血小板減少性紫癜及單核細(xì)胞增多癥、噬血細(xì)胞綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血等。MP感染還可造成肺、腦、脾臟等器官及外周動(dòng)脈的栓塞。神經(jīng)系統(tǒng)可有吉蘭-巴雷綜合征(Guillain－Barrésyndrome)[20]、腦炎、腦膜炎、腦脊髓膜炎和梗阻性腦積水等體現(xiàn)。消化系統(tǒng)受累可引發(fā)肝大和肝功效障礙，少數(shù)患兒體現(xiàn)為胰腺炎。其它尚有腎小球腎炎和IgA腎病、中耳炎、突發(fā)性耳聾、結(jié)膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎及橫紋肌溶解等。難治性肺炎支原體肺炎(RefractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)臨床體現(xiàn)RMPP尚無(wú)明確的定義，現(xiàn)在普遍接受的是指MPP經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品正規(guī)治療7d及以上，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)加重者，可考慮為RMPP[21,22]。RMPP年長(zhǎng)兒多見(jiàn)，病情較重，發(fā)熱時(shí)間及住院時(shí)間長(zhǎng)，常體現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、激烈咳嗽、呼吸困難等，胸部影像學(xué)進(jìn)行性加重，體現(xiàn)為肺部病灶范疇擴(kuò)大、密度增高、胸腔積液，甚至有壞死性肺炎和肺膿腫[23,24]。RMPP容易累及其它系統(tǒng)，甚至引發(fā)多器官功效障礙。4影像學(xué)體現(xiàn)MPP的早期肺部體征往往不明顯，因此，臨床上如懷疑MPP，應(yīng)及時(shí)行胸部X線(xiàn)檢查。單靠胸部X線(xiàn)很難將MPP與其它病原菌肺炎相鑒別，可體現(xiàn)下列4種類(lèi)型[25,26]：(1)與小葉性肺炎相似的點(diǎn)狀或小斑片狀浸潤(rùn)影；(2)與病毒性肺炎類(lèi)似的間質(zhì)性變化；(3)與細(xì)菌性肺炎相似的節(jié)段性或大葉性實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)影；(4)單純的肺門(mén)淋巴結(jié)腫大型。嬰幼兒多體現(xiàn)為間質(zhì)病變或散在斑片狀陰影，年長(zhǎng)兒則以肺實(shí)變及胸腔積液多見(jiàn)。胸部CT檢查較普通胸片可提供更多的診療信息，同時(shí)有助于與肺結(jié)核等其它肺部疾病相鑒別，但需要嚴(yán)格掌握CT檢查的適應(yīng)證[22]。MPP的CT影像可體現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或小斑片狀影、磨玻璃影、支氣管壁增厚、馬賽克征、樹(shù)芽征、支氣管充氣征、支氣管擴(kuò)張、淋巴結(jié)大、胸腔積液等[27,28]。部分MPP可體現(xiàn)為壞死性肺炎[13,29]。肺實(shí)變較間質(zhì)病變吸取慢，合并混合感染時(shí)吸取亦慢。普通在4周時(shí)大部分吸取，8周時(shí)完全吸??；也有癥狀消失1年后胸部X線(xiàn)才完全恢復(fù)的報(bào)道[26]。5實(shí)驗(yàn)室診療病原學(xué)診療分離培養(yǎng)從肺炎患兒咽喉、鼻咽部、胸水或體液中分離出MP是診療MP感染的可靠原則，但常規(guī)培養(yǎng)需10～14d甚至更長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)臨床早期診療的意義不大，慣用于回想性診療和研究?？焖倥囵B(yǎng)敏感性和特異性均不高，價(jià)值有限。血清學(xué)診療現(xiàn)在診療MP感染的血清學(xué)辦法涉及特異性實(shí)驗(yàn)和非特異性實(shí)驗(yàn)，前者慣用的有明膠顆粒凝集實(shí)驗(yàn)(PA)、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)等。PA檢測(cè)的是IgM和IgG的混合抗體，單次MP抗體滴度≥1:160可作為診療MP近期感染或急性感染的參考?；謴?fù)期和急性期MP抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時(shí)，可確診為MP感染[22]。ELISA可分別檢測(cè)IgM、IgG，單次測(cè)定MP-IgM陽(yáng)性對(duì)診療MP的近期感染有價(jià)值，恢復(fù)期和急性期MP-IgM或IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時(shí)，同樣可確診為MP感染[30]。冷凝集實(shí)驗(yàn)(CA)屬于非特異性診療，MP感染時(shí)陽(yáng)性率僅為50%左右，腺病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染也可誘導(dǎo)血清冷凝集素的產(chǎn)生，故僅作為MP感染的參考。MP-IgM抗體盡管是感染后來(lái)出現(xiàn)的早期抗體，但普通感染后4～5d才出現(xiàn)，持續(xù)1～3個(gè)月甚至更長(zhǎng)，嬰幼兒由于免疫功效不完善、產(chǎn)生抗體的能力較低，可能出現(xiàn)假陰性或低滴度的抗體，因此評(píng)價(jià)成果時(shí)需要結(jié)合患兒的病程及年紀(jì)綜合考慮。另外還要注意現(xiàn)在市場(chǎng)上多個(gè)抗體檢測(cè)試劑盒生產(chǎn)廠(chǎng)家和檢測(cè)辦法不同，判斷的陽(yáng)性成果值有所差別。核酸診療核酸診療技術(shù)特異性強(qiáng)、敏感、快速，可用于早期診療[31,32]?，F(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室慣用的辦法有RT-PCR技術(shù)，環(huán)介導(dǎo)的等溫?cái)U(kuò)增(LAMP)技術(shù)，RNA恒溫?cái)U(kuò)增實(shí)時(shí)熒光檢測(cè)(SAT)技術(shù)等。RT-PCR能夠定性定量分析，LAMP技術(shù)需要采用的恒溫條件易實(shí)現(xiàn)，并能滿(mǎn)足基層和現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查的需要，SAT能反映MP在人體內(nèi)的生存狀況，為疾病分期提供參考。核酸擴(kuò)增診療技術(shù)不受年紀(jì)、產(chǎn)生抗體的能力、病程早晚及用藥等因素的影響，在MP感染早期的檢出率最高，但要與MP感染后的攜帶狀態(tài)區(qū)別，有研究顯示，MP感染后1個(gè)月時(shí)其DNA的檢出率仍然高達(dá)50%，MP-DNA持續(xù)攜帶的中位數(shù)時(shí)間為7周，個(gè)別長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月之久[33]。研究顯示核酸和血清學(xué)2種辦法的聯(lián)合檢測(cè)能夠提高檢出率[34]，因此，建議有條件的單位開(kāi)展聯(lián)合檢測(cè)。血氧飽和度測(cè)定低氧血癥是肺炎死亡的危險(xiǎn)因素，因此在有條件的單位，對(duì)MPP患兒應(yīng)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度。經(jīng)皮血氧飽和度測(cè)定提供了非侵入性檢測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度的手段，動(dòng)脈血?dú)夥治鰟t有助于判斷呼吸衰竭類(lèi)型、程度及血液酸堿失衡，可根據(jù)病情進(jìn)行選擇。其它有關(guān)檢查外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)多正常，重癥患兒的WBC計(jì)數(shù)可>10×109/L或<4×109/L。部分患兒出現(xiàn)血小板增多。C反映蛋白(CRP)CRP是急性時(shí)相炎癥指標(biāo)，有報(bào)道RMPP或重癥MPP患兒多明顯升高[35]。血清學(xué)檢查RMPP或重癥MPP患兒血清乳酸脫氫酶(LDH)多明顯升高，可作為予以全身糖皮質(zhì)激素治療的參考指標(biāo)[36,37]。少數(shù)患兒的Coombs'實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，D二聚體檢測(cè)則有助于判斷與否存在高凝狀態(tài)。血清降鈣素原(PCT)濃度不能用以分辨MP和非MP病原[38]。6診療和鑒別診療臨床上有肺炎的體現(xiàn)和/或影像學(xué)變化，結(jié)合MP病原學(xué)檢查即可診療為MPP。MPP需要與細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、支氣管異物、肺炎衣原體肺炎、病毒性肺炎等疾病鑒別。值得注意的是，部分MPP能夠混合細(xì)菌和病毒性感染。7治療治療原則MPP普通治療和對(duì)癥治療同小朋友CAP[22,39]。普通MPP采用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品治療，對(duì)于RMPP耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品者，能夠考慮其它抗菌藥品。對(duì)RMPP和重癥MPP，可能需要加用糖皮質(zhì)激素及支氣管鏡治療?？筂P治療大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品為現(xiàn)在治療小朋友MPP的首選抗菌藥品。該類(lèi)藥品與MP核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質(zhì)結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽酶作用，干擾mRNA位移，從而選擇性克制MP蛋白質(zhì)的合成。涉及第1代紅霉素；第2代阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；第3代酮內(nèi)酯類(lèi)如泰利霉素(telithromycin)、塞紅霉素(cethromycin)等，用于MP治療的重要是第1代和第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品，第3代尚未用于小朋友MP治療。阿奇霉素每日僅需1次用藥，使用天數(shù)較少，生物運(yùn)用度高以及細(xì)胞內(nèi)濃度高，依從性和耐受性均較高，已成為治療首選[10]。阿奇霉素使用方法：10mg/(kg·d)，qd，輕癥3d為1個(gè)療程，重癥可連用5～7d，4d后可重復(fù)第2個(gè)療程，但對(duì)嬰兒，阿奇霉素的使用特別是靜脈制劑的使用要謹(jǐn)慎[22]。紅霉素使用方法：10～15mg/(kg·次)，q12h，療程10～14d，個(gè)別嚴(yán)重者可適宜延長(zhǎng)。停藥根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)體現(xiàn)以及炎性指標(biāo)決定，不適宜以肺部實(shí)變完全吸取和抗體陰性或MP-DNA轉(zhuǎn)陰作為停藥指征。非大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品近年來(lái)，MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥品的耐藥問(wèn)題受到關(guān)注。體內(nèi)外研究顯示，四環(huán)素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、仍然保持著對(duì)MP的強(qiáng)大抑菌活性與臨床療效。四環(huán)素類(lèi)抗菌藥品作用于MP核糖體30S亞基，克制蛋白質(zhì)合成的肽鏈延長(zhǎng)。該類(lèi)藥品涉及多西環(huán)素、米諾環(huán)素(美滿(mǎn)霉素)[40]、替加環(huán)素等，因可能使牙齒發(fā)黃或牙釉質(zhì)發(fā)育不良等不良反映，應(yīng)用于8歲以上患兒。喹諾酮類(lèi)抗生素與MP的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交替作用，干擾和克制蛋白質(zhì)合成，對(duì)MP有克制作用。本藥可能對(duì)骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響，18歲下列小朋友使用受到限制。即使多篇文獻(xiàn)報(bào)道RMPP病例應(yīng)用環(huán)丙沙星或莫西沙星治療獲得較好療效[41]，但大部分病例聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，且例數(shù)少、未進(jìn)行對(duì)照，使用這類(lèi)藥品時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益分析?；旌细腥镜闹委烳P對(duì)呼吸道黏膜上皮完整性的破壞可能為其它病原的繼發(fā)感染發(fā)明條件。若有合并其它病原微生物的證據(jù)，則參考CAP指南選擇聯(lián)用其它抗菌藥品[22]。對(duì)RMMP患兒避免盲目聯(lián)合使用其它抗菌藥品。糖皮質(zhì)激素普通MPP無(wú)需常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素。但對(duì)急性起病、發(fā)展快速且病情嚴(yán)重的MPP，特別是RMPP可考慮使用全身糖皮質(zhì)激素。臨床研究已證明了糖皮質(zhì)激素在RMMP治療中的有效性[24,42]。多數(shù)研究采用常規(guī)劑量與短療程，甲潑尼龍1～2mg/(kg·d)，療程3～5d。也有研究采用沖擊療法獲得良好的效果[21]。有研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)高熱不不大于7d、CRP≥110mg/L，白細(xì)胞分類(lèi)中性粒細(xì)胞≥，血清LDH≥478IU/L，血清鐵蛋白≥328g/L及肺CT提示整葉致密影，可能預(yù)示常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療效果不佳[43]。不同的治療方案孰優(yōu)孰劣，現(xiàn)在尚缺少對(duì)照研究，需要進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究探索最佳的療程與劑量對(duì)MPP急性期患兒，如有明顯咳嗽、喘息，胸部X線(xiàn)顯示肺部有明顯炎性反映及肺不張，可應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素，療程l～3周[44]。丙種球蛋白丙種球蛋白不常規(guī)推薦用于普通MPP的治療，但如果合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等本身免疫性疾病時(shí)，