藥品質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)闡述-

第三節(jié)

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證一、目的證明所采用的分析方法適合于相應(yīng)的檢測(cè)要求。二、用途（一）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證。（二）藥物生產(chǎn)方法變更、制劑的組分變更、原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證。三、需驗(yàn)證的分析項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)；雜質(zhì)定量或限度檢查；原料或制劑中有效成分含量測(cè)定；制劑中其它成分（降解產(chǎn)物、防腐劑等）的測(cè)定；溶出度、釋放度等功能檢查中的溶出量等的測(cè)試方法。四、驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性（一）準(zhǔn)確度（）準(zhǔn)確度是指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，用百分回收率表示。測(cè)定回收率R（）的具體方法可采用

“回收試驗(yàn)法”和“加樣回收試驗(yàn)法”回收試驗(yàn)空白+已知量A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M加樣回收試驗(yàn)已準(zhǔn)確測(cè)定藥物含量P的真實(shí)樣品+已知量A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M數(shù)據(jù)要求規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備高、中、低三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次。1.

含量測(cè)定方法的準(zhǔn)確度原料藥可用已知純度的對(duì)照品或樣品進(jìn)行測(cè)定，或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較。制劑可用含己知量被測(cè)物的各組分混合物進(jìn)行測(cè)定，即采用在空白輔料中加入原料藥對(duì)照品的方法。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定，或與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度的方法比較結(jié)果。中藥分析的準(zhǔn)確度一般用加樣回收試驗(yàn)衡量。中藥回收率一般要求在95～105%范圍內(nèi)，有些方法操作步驟繁多時(shí)，可要求在90～110%范圍內(nèi)。一般在2%以內(nèi)。2．雜質(zhì)定量測(cè)定的準(zhǔn)確度可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測(cè)定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較。（二）精密度（）精密度是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差（d）、標(biāo)準(zhǔn)偏差()、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差()（變異系數(shù)，）表示。偏差（d）：測(cè)量值與平均值之差相對(duì)偏差＝允許差：容量分析（中和法、非水滴定法、銀量法、絡(luò)合滴定法、重氮化法、氧化還原法）≤0.3%；重量法≤0.5%；氧瓶燃燒法≤0.5%；儀器分析≤3%、凱氏定氮法≤1%標(biāo)準(zhǔn)（偏）差（或S）相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)（偏）差（），也稱變異系數(shù)（）1.重復(fù)性():在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)

果評(píng)價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各

測(cè)三次或把被測(cè)物濃度當(dāng)作100%，至少測(cè)6次進(jìn)行評(píng)價(jià)。中間精密度同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果的精密度。重現(xiàn)性()不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度。數(shù)據(jù)要求：需報(bào)告，和可信限。（三）檢測(cè)限（，）檢測(cè)限系指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低濃度或含量。是限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無(wú)需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可。1．非儀器分析目視法用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。2．信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。一般以信噪比（）3∶1或2∶1時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。（1）空白值＝0時(shí)；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb。②將σb乘以三倍；③在工作曲線上求出3σb相對(duì)應(yīng)的濃度；即為方法的檢出值；（2）空白值不等于0；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb；②將σb乘以三倍；③在工作曲線上求出3

σb相對(duì)應(yīng)的濃度；④將求得的對(duì)應(yīng)濃度值加上空白值即得該方法的檢出限。（四）定量限（1，）指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度要求。常用信噪比法確定定量限，一般

以信噪比（）為10∶1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定，也可按1984年國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)()規(guī)定：用儀器所測(cè)空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（）的10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法

的實(shí)際測(cè)定下限。儀器分析：通過(guò)測(cè)定一組空的樣品的背景信號(hào)后計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差S。以

1來(lái)估算定量限度。（以定量限度制備的樣品來(lái)驗(yàn)證）非儀器分析：通過(guò)分析己知被測(cè)物濃度的樣品并確定一個(gè)樣品中被測(cè)物可被準(zhǔn)確和精密測(cè)定出的最低濃度（量）。（五）專屬性（

）

（選擇性）：指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對(duì)供試物準(zhǔn)確而專屬的測(cè)定能力，是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)是否受到相互干擾程度的度量。通常通過(guò)分析含有加了雜質(zhì)、

降解產(chǎn)物、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)或安慰劑

成分的樣品，將所獲分析結(jié)果與未

加前述成分之樣品的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行

比較，兩組測(cè)試結(jié)果之差即專屬性。1．鑒別反應(yīng)

應(yīng)能與可能共存的

物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)別，不含被分析的樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。2．含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定

色譜法

和其他方法，應(yīng)附代表性圖譜，亦說(shuō)明專屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份的位置，色譜法中的分離度應(yīng)符合要求。（六）線性（）在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣

中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。線形通常用最小二乘法處理數(shù)據(jù)求

得回歸曲線的斜率（）來(lái)表示。數(shù)據(jù)

要求：至少需要五個(gè)濃度考察線形，

需提供相關(guān)系數(shù)、y截距（是檢定的

可能偏差）、回歸斜率及方差等參數(shù)，應(yīng)列出回歸方程數(shù)和線性圖。（七）范圍（）：指達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的條件下，測(cè)試方法適用的高、低限濃度或量的區(qū)間。范圍的確定可因測(cè)定項(xiàng)目不同而有不同要求：含量測(cè)定范圍為80120%；含量均勻度范圍為70130%；雜質(zhì)測(cè)定應(yīng)為被測(cè)雜質(zhì)限度的50120%；溶出度應(yīng)為測(cè)定范圍的±20%。（八）

耐用性

指測(cè)定條件稍有變動(dòng)時(shí)，結(jié)果不受影響的承受程度，為常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。是衡量實(shí)驗(yàn)室和工作人員之間在正常情況下實(shí)驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性的尺度。分析方法重現(xiàn)性的測(cè)定是通過(guò)在不同的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)不同的實(shí)驗(yàn)者對(duì)同一樣品的分別測(cè)試而獲得的。（獲得的這種再與正常檢定下的精密度進(jìn)行比較，從而（九）應(yīng)用鑒別試驗(yàn)除專屬性、耐用性外，其它都不要求。雜質(zhì)的限量檢查除專屬性、檢測(cè)限、耐用性外，其它都不要求。雜質(zhì)的含量測(cè)定除檢測(cè)限外，其它都要求。含量測(cè)定及溶出量測(cè)定除檢測(cè)限、定量限外，其它都要求。（十）各種含量測(cè)定方法對(duì)效能指標(biāo)的要求1.

容量分析法：用原料藥精制品(含量>99.5％)或?qū)φ掌房疾旆椒ǖ木芏?，相?duì)標(biāo)準(zhǔn)差一般應(yīng)不大于0.2％；進(jìn)行回收率試驗(yàn)?；厥章室话阍?9.7～100.3％之間。2.

法：用適當(dāng)濃度的精制品進(jìn)行測(cè)定，其一般不大于1％。制劑的測(cè)定，回收率一般應(yīng)在98％～102％之間。線性：吸光度A一般在0.2～0.7，濃度點(diǎn)n＝5。用濃度c對(duì)A作線性回歸處理，得一直線方程，r應(yīng)達(dá)到0.9999(n5)，方程的截距應(yīng)近于零。3.法：要求<2％，回收率98％～102％之間。線性范圍：用精制品配制一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度點(diǎn)n應(yīng)為5～7，用濃度c對(duì)峰高h(yuǎn)或被測(cè)物的響應(yīng)值之比進(jìn)行回歸處理，建立回歸方程，r應(yīng)大于0.999，截距應(yīng)趨于零。99：73.精密度是指（B）測(cè)得的測(cè)量值與真值接近的程度測(cè)得的一組測(cè)量值彼此符合的程度表示該法測(cè)量的正確性在各種正常試驗(yàn)條件下，對(duì)同一樣品分析所得結(jié)果的準(zhǔn)確程度對(duì)供試物準(zhǔn)確而專屬的測(cè)定能力99x：76．精密度是指該法（D）測(cè)得的測(cè)量值與真值接近的程度測(cè)得的測(cè)量值與回收率接近的程度測(cè)量的正確性測(cè)得的一組測(cè)量值彼此符合的程度對(duì)供試物準(zhǔn)確而專屬的測(cè)定能力96：138．在藥物分析中，精密度是表示該法的（）測(cè)量值與真值接近程度一組測(cè)量值彼此符合程度正確性重現(xiàn)性95：[106—110]應(yīng)要求的效能指標(biāo)：A.

檢測(cè)限 B.

定量限C.兩者均要求D.兩者均不要求95：106.含量測(cè)定方法評(píng)估（D）95：107.雜質(zhì)限量檢查（A）95：108.雜質(zhì)定量測(cè)定（B）95：109.溶出度測(cè)定（D）95：110.中間體含量測(cè)定（D）97：126．藥物雜質(zhì)檢查所要求的效能指標(biāo)為（）準(zhǔn)確度精密度

C．選擇性檢測(cè)限耐用性98：138．評(píng)價(jià)藥物分析所用的測(cè)定方法的效能指標(biāo)有（）含量均勻度精密度準(zhǔn)確度粗放度溶出度例[1～5]A．精密度C．兩者皆是B．定量限D(zhuǎn)．兩者皆不是某法測(cè)得一組測(cè)量值間彼此符合程度（A）測(cè)量值和真值接近的程度（D）測(cè)定結(jié)果的重現(xiàn)性（A）可定量測(cè)得被測(cè)藥物的最低水平參數(shù)（B）藥物分析方法的效能指標(biāo)（C）例6. 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差表示（C）準(zhǔn)確度回收率精密度純凈度限度例7. 精密度的一般表示方法有()相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)平均偏差相對(duì)誤差絕對(duì)誤差標(biāo)準(zhǔn)差例8. 檢測(cè)限的表示方法有（）A.

百分?jǐn)?shù)

B.C.D.