傳染病學(xué)第二十八章肝炎病毒

第二十八章肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

以肝臟為主要靶器官，對肝臟有親嗜性，引起病毒性肝炎的一組不同種屬的病毒。肝炎病毒種類

甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒：消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者乙型與丙型肝炎病毒：由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒，與HBV共生庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）23第一節(jié)甲型肝炎病毒

（hepatitisAvirus，HAV）

甲肝的世界分布4一、生物學(xué)性狀小RNA病毒科，+ssRNA，7500bp，無包膜球形，D=27-32nm，20面立體對稱病毒的衣殼蛋白具有抗原性，可誘生中和抗體HAV只有一個血清型，7個基因型5HAV的電鏡照片弗瑞斯特Feinstone（1973）6HAV的結(jié)構(gòu)7二、HAV抵抗力耐酸堿﹑耐熱﹑耐有機(jī)溶劑耐熱，60℃4h不被滅活，

100℃5分鐘可滅活理化因素：

對乙醚、氯仿、酸處理均有抵抗力氯消毒、紫外線照射、福爾馬林處理均可破壞其傳染性8三、HAV感染模型與細(xì)胞培養(yǎng)

病毒口/靜脈動物：黑猩猩/絨猴排病毒糞便接種細(xì)胞原代肝細(xì)胞猴腎細(xì)胞人胚肺細(xì)胞病毒增殖，無CPE9

傳染源：患者（急性期）和隱性感染者傳播途徑：糞-口途徑

發(fā)病過程：潛伏期15-50天，平均30d。四、致病性與免疫性10致病性與免疫性糞－口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外11免疫損傷：

免疫性：IgM（急性期）、IgG-持久NKC受感染的肝細(xì)胞溶解致

γ

-IFN

CTL殺傷肝細(xì)胞HLA肝細(xì)胞HLA表達(dá)促加強(qiáng)殺傷致病性與免疫性1213五、HAV感染常見臨床癥狀流感樣癥狀（發(fā)熱﹑惡心﹑厭食﹑乏力）肝腫大黃疸（眼部及皮膚呈黃色）尿黃腹痛14六、微生物學(xué)檢查法感染早期檢測血清中抗－HAVIgM流行病學(xué)調(diào)查可檢測抗－HAVIgG對接種甲肝疫苗者檢測中和型抗－HAV抗體直接檢測抗原或用分子生物學(xué)方法檢測病毒RNA15七、防治管理傳染源：患者早發(fā)現(xiàn)、早隔離密切接觸者，醫(yī)學(xué)觀察切斷傳播途徑：衛(wèi)生宣傳與檢測保護(hù)易感人群：被動免疫-注射丙球主動免疫-接種疫苗治療：保肝藥、中草藥16第二節(jié)乙型肝炎病毒

（hepatitisBvirus，HBV）乙肝的世界分布17

一、生物學(xué)性狀：

1.形態(tài)結(jié)構(gòu)：三種

Dane顆粒:HBV的病毒體小球形顆粒:HBV的包膜(外衣殼)

管形顆粒:小球形顆粒串聯(lián)而成18電鏡下的HBV生物學(xué)性狀Dane顆粒小球形顆粒管形顆粒19Dane顆粒（大球形顆粒）具有感染性的完整成熟的HBV乙肝病毒表面抗原（HBsAg）DNA

DNA多聚酶乙肝病毒核心抗原（HBcAg）20HBV的小球形顆粒無感染性，不含DNA和DNA多聚酶乙肝病毒表面抗原（HBsAg）21HBV的管形顆粒無感染性，不含DNA和DNA多聚酶由小球形顆粒“串聯(lián)”而成22HBV的基因組結(jié)構(gòu)3.2Kb，不完全雙鏈環(huán)狀DNA含4個ORF，分別稱為S、C、

P及X區(qū)P與S、C、X區(qū)相互重疊

23S基因：外衣殼蛋白HBsAg（主蛋白）S區(qū)前S1基因：外衣殼蛋白PreS1Ag前S2基因：外衣殼蛋白PreS2Ag（中蛋白）（大蛋白）C基因：核心抗原HBcAgC區(qū)前C基因：e抗原HBeAgP區(qū)：最長，編碼DNA多聚酶編碼HBxAg，可反式激活細(xì)胞內(nèi)的某些癌基因及病毒基因，與肝癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)X區(qū):24HBV的復(fù)制25HBV的抗原組成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAge抗原HBeAg26表面抗原HBsAg二聚體蛋白：gP27和gP24HBV感染的重要標(biāo)志：HBsAg的檢出抗HBs是中和抗體，具有免疫保護(hù)作用有adr、adw、ayr及ayw四種亞型，有明顯的地區(qū)性

我國漢族：adr，少數(shù)民族：ayw

27PreS1和PreS2PreS1和PreS2具有吸附于肝細(xì)胞受體的表位HBV新近感染的標(biāo)志抗原性比HBsAg更強(qiáng)，抗PreS1和PreS2能通過阻斷HBV與肝細(xì)胞結(jié)合而起抗病毒作用28核心抗原HBcAg僅存在于Dane顆粒中HBcAg不易在血液中檢出可在感染的肝細(xì)胞表面存在刺激機(jī)體產(chǎn)生抗HBc（IgM、IgG）IgM存在：表明病毒在復(fù)制29e抗原HBeAg僅存在于Dane顆粒中游離存在于血液中抗原為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)抗HBe的出現(xiàn)是預(yù)后良好的象征30動物感染模型與細(xì)胞培養(yǎng)黑猩猩動物模型、鴨動物模型采用分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)胞培養(yǎng)抵抗力抵抗力強(qiáng)于HAV對低溫、干燥、紫外線耐受不被70％乙醇滅活高壓蒸汽、100℃10分鐘可滅活31

1.傳染源：患者/無癥狀病毒攜帶者

2.傳播途徑：

致病性：潛伏期30-160天

輸血、血制品(極微量即可傳染)

母-嬰：宮內(nèi)感染

圍產(chǎn)期感染哺乳感染性傳播及生活密切接觸傳播二、致病性與免疫性32臨床表現(xiàn)無癥狀病毒攜帶者急性肝炎慢性肝炎重癥肝炎33

致病機(jī)理：機(jī)體的免疫病理反應(yīng)

細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫病理損傷：主要機(jī)制

體液免疫介導(dǎo)的免疫損傷：肝外損傷

自身免疫引起的損傷：肝特異性脂蛋白抗原LSP

免疫耐受與慢性肝炎:免疫功能低下

病毒變異與慢性肝炎:逃逸機(jī)體免疫反應(yīng)34

HBV與原發(fā)性肝癌

原發(fā)肝癌者90%以上感染過HBV。

HBsAg攜帶者發(fā)生原發(fā)性肝癌危險性大于正常人

217倍。肝癌細(xì)胞染色體中整合HBV-DNA。35乙型肝炎的特點(diǎn)我國約有40%-60%人群曾受到過HBV的感染表現(xiàn)類型急性乙肝0.1%-1%亞臨床30%-75%慢性乙肝1%-5%乙肝病毒攜帶7%-20%急性乙肝如治療不徹底，10%患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝36臨床乙肝檢測“兩對半”HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBcHBVDNA三、微生物學(xué)檢查法HBVDNA的檢測37HBsAg

HBeAg

抗

HBc

抗

HBe

抗

HBs

結(jié)果分析IgM

IgG+-----無癥狀攜帶者++----急性乙肝潛伏期+++---急性乙肝早期(大三陽)++/-++--急性乙肝后期+++/-+--慢性乙肝急性發(fā)作+--++-慢性乙肝，無或低HBV復(fù)制(小三陽)---+++乙肝恢復(fù)期-----+接種過乙肝疫苗，有免疫力大三陽：HBsAg，HBeAg，抗HBc小三陽：HBsAg，抗HBe，抗HBcHBV感染血清標(biāo)志及臨床意義38四、防治原則

預(yù)防：控制傳染源，切斷傳播途徑人工自動免疫－基因工程疫苗人工被動免疫－人乙肝免疫球蛋白(HBIg)（緊急預(yù)防）治療：廣譜抗病毒藥：拉米夫啶、干擾素、泛昔洛韋調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能：中草藥39第三節(jié)丙型肝炎病毒

（hepatitisCvirus）40生物學(xué)性狀40～60nm球形，+ssRNA，有包膜對乙醚、氯仿等脂溶劑敏感煮沸、紫外線、甲醛可使之滅活41致病性與免疫性傳播途徑類似于HBV是引起輸血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因潛伏期：4-8周無癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見誘發(fā)肝外損傷：腎小球腎炎免疫力不牢固42丙型肝炎的特點(diǎn)我國丙肝病毒攜帶者的比例在2%-5%隨著年齡的增長，丙肝病毒攜帶率亦增高易感人群感染HCV后，慢性化的比例高達(dá)50%以上乙肝患者容易重疊HCV感染43診斷及防治檢查病毒RNA檢測抗-HCV因HCV免疫原性不強(qiáng)及易變異，目前尚無可用疫苗IFN-α

治療44第四節(jié)丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus，HDV）HDV是一種缺陷病毒由HBsAg構(gòu)成其外殼HDV定位于肝細(xì)胞核內(nèi)，在血液中由HBsAg包被，形成35-37nm顆粒45HDV的結(jié)構(gòu)Rizzetto于1977年首先發(fā)現(xiàn)，又稱

抗原35-37nm球形顆粒1.7Kb單負(fù)鏈環(huán)狀RNA（-）ssRNA46丁型肝炎的特點(diǎn)感染途徑與HBV相同，經(jīng)血傳播我國丁肝感染率1.6%-5%，西南地區(qū)感染率高缺陷病毒，HBsAg(+)者中HDV感染率為0～10%容易發(fā)展成為重度慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化感染方式：聯(lián)合感染、重迭感染47微生物學(xué)檢查檢測HDAg：是否感染的直接證據(jù)檢測抗-HDV:ELISA或RIA，常規(guī)診斷，持續(xù)高滴度IgG型抗HDV是慢性HDV感染的標(biāo)志HDV-RNA：RT-PCR48預(yù)防丁型肝炎傳播途徑與乙型肝炎相似預(yù)防及治療原則似HBV患者可不定期隔離，或隔離至肝功能正常，或HBsAg轉(zhuǎn)陰49第五節(jié)戊型肝炎病毒

（hepatitisEvirus，HEV）球形，無包膜直徑32～34nm+ssRNA，3個ORF細(xì)胞培養(yǎng)未獲成功對高鹽、氯化銫、氯仿等敏感50致病性及免疫性腸道傳播非甲、非乙型肝炎病毒主要為糞－口途徑傳播我國已有11次流行，其中5次水型，6次食物型傳播。病毒由膽汁經(jīng)糞便排出體外對肝細(xì)胞的直接損傷及免疫病理作用臨床多表現(xiàn)為急性戊型肝炎、重癥肝炎、膽汁淤滯性肝炎孕婦感染常致流產(chǎn)或死胎51微生物學(xué)檢查及預(yù)防檢測HEV檢測抗-HEVIgM或IgGHEVRNA預(yù)防與甲肝類似52HFV：經(jīng)消化道傳播的病原體至今尚未分離及基因克隆成功。HGV：經(jīng)血等非腸道傳播，+ssRNA，有包膜，常與HBV/HCV合并感染TTV：經(jīng)血/血制品傳播，-ssDNA，無包膜，球形，可以和HCV重疊感染，并存在于感染者的糞便中。第六節(jié)肝炎相關(guān)病毒

53病例討論病例1

一病人納差、乏力5天。眼鞏膜黃染。肝區(qū)有叩痛，肝功能異常?？笻AVIgM(+)、HBsAg(-)、HBeAg(-)、抗HBc-IgM(-)、抗HBc-IgG弱(+)、抗HBe(-)、抗HBs(+)、抗HCV(-).討論：：最可能的診斷是什么？HBV?HAV√×54病例2

一病人9個月以來肝功能反復(fù)異常?？笻AV-IgM(-)，抗HCV(-)，HBsAg(+)，HBeAg(+)，抗HBc-IgM(+)，抗Hbe(-)，抗HBs(-)。討論：1